何翌晨，鄒思奕，陳力嘉，史晏綺，丁之德

肥胖癥是一種由脂類代謝紊亂引發(fā)的疾病，與此同時，也是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。近年來，全球肥胖癥發(fā)病率持續(xù)上升[1]，其中育齡期婦女超重和肥胖問題日漸突出。據(jù)統(tǒng)計，美國現(xiàn)有58.5%的育齡女性處于超重或肥胖狀態(tài)[2]；在我國，目前女性的超重、肥胖率分別為29.4%和10.1%[3]。肥胖母體妊娠期的生理性代償變化與正常母體有顯著差異[4]，而在動物實驗中，母體體質(zhì)量的減輕可明顯改善子代的健康狀況及代謝相關(guān)基因表達的重編程，且這種表觀遺傳學(xué)的改變至少持續(xù)二代以上[5]。Baker等曾在20世紀90年代提出“胚胎源性成人疾?。╢etal origins of adult disease，F(xiàn)OAD）”的假說，強調(diào)母體宮內(nèi)環(huán)境的改變參與子代組織發(fā)育的編程，可引起子代組織結(jié)構(gòu)和功能的永久性變化，導(dǎo)致成年后器官功能的失常和疾病的發(fā)生。胎兒期是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最快也是最容易受到影響的時期，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體肥胖會增加其子代神經(jīng)、精神發(fā)育異常的風(fēng)險[6]。根據(jù)近年來的相關(guān)研究結(jié)果，綜述母體肥胖與其子代神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的相關(guān)性及機制。

1 母體肥胖與子代智力障礙（intellectual disability）

智力障礙又稱智力缺陷，是一種以智力功能和適應(yīng)行為都存在顯著限制為特征的障礙，多由大腦器質(zhì)性損害或發(fā)育不完全而造成。近來發(fā)現(xiàn)，母體肥胖與子代智力發(fā)育異常有關(guān)[7]。研究顯示，肥胖孕婦其子代患各種程度智力障礙的比例比正常孕婦增加50%以上，嚴重智力障礙的比例更是增加80%以上[8]。動物實驗也證明，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母體其子代大腦發(fā)育受損主要體現(xiàn)在神經(jīng)元發(fā)生、樹突分化和突觸可塑性等改變。

1.1 對神經(jīng)元的影響 肥胖母體子代大腦中神經(jīng)元發(fā)生受抑、分化延遲和凋亡減少與其大腦發(fā)育延滯有關(guān)。研究表明，高脂飲食雌鼠子代的神經(jīng)干細胞（neural stem cell，NSC）中 Msi1（musashi RNA-binding protein 1）、Notch1、Hes5（hairy and enhancer of split 5）基因高表達，Ascl1（achaete-scute complex homolog 1）基因則低表達[9-10]。在哺乳動物中，Msi1轉(zhuǎn)錄后可抑制NUMB（一種抑癌基因）表達，從而激活Notch信號通路。Notch1作為受體與相應(yīng)配體結(jié)合，在下游形成NICD-Rbpj-MAML復(fù)合體，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制因子Hes1和Hes5的表達。這兩種蛋白可抑制促神經(jīng)元分化的前神經(jīng)基因Ascl1和Dll1（delta-like 1）的表達，進而影響神經(jīng)前體細胞（neural precursor cells，NPC）的增殖和分化[11]。此外，肥胖母鼠子代大腦中神經(jīng)細胞凋亡減少，促周圍神經(jīng)細胞增殖的生長因子也相應(yīng)減少，神經(jīng)細胞增殖進一步受到抑制。

1.2 對突觸結(jié)構(gòu)的影響 海馬（hippocampus）位于大腦顳葉中央?yún)^(qū)，是邊緣系統(tǒng)的一部分。海馬中突觸結(jié)構(gòu)與學(xué)習(xí)記憶等認知功能密切相關(guān)，而空間學(xué)習(xí)能力與記憶由突觸的可塑性和樹突棘的成熟程度決定。研究表明，高血皮質(zhì)酮水平引起的慢性應(yīng)激反應(yīng)會損傷學(xué)習(xí)記憶能力，并伴隨海馬內(nèi)突觸小泡蛋白mRNA的降低和突觸結(jié)合蛋白mRNA的升高[12]。Page等[13]發(fā)現(xiàn)，妊娠期高脂飲食的雌鼠子代成年后血皮質(zhì)酮水平升高，海馬中突觸小泡蛋白、調(diào)節(jié)骨架蛋白Arc和N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）亞單位NR2B表達下降，突觸結(jié)合蛋白表達升高；與此同時，行為學(xué)實驗結(jié)果顯示仔鼠的空間學(xué)習(xí)能力、記憶力受損。突觸小泡蛋白和突觸結(jié)合蛋白位于突觸膜上，與突觸功能有關(guān)，進而與行為認知相聯(lián)系；Arc可穩(wěn)定突觸結(jié)構(gòu)，與長時記憶形成有關(guān)；NR2A和NR2B是構(gòu)成NMDAR的2個必需亞單位，并且只有當兩者結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)功能，而新合成的Arc mRNA在樹突棘處激活突觸依賴于NMDAR。子代海馬中Arc水平下調(diào)，突觸小泡蛋白與突觸結(jié)合蛋白的比例降低及NR2B與NR2A結(jié)合減少，均可影響突觸的結(jié)構(gòu)和功能，進而損傷其認知能力。

1.3 細胞因子的作用 多種細胞因子在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用，如神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等。NGF 通過影響大腦皮質(zhì)的膽堿能神經(jīng)分布來調(diào)控神經(jīng)元的可塑性。Page等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，雌鼠妊娠期高脂飲食會引起子代成年后腦內(nèi)NGF水平下降。BDNF在神經(jīng)元分化、突觸可塑性及海馬依賴性認知方面起關(guān)鍵作用。妊娠期高脂飲食的肥胖母親其子代出生后早期，海馬內(nèi)過氧化脂質(zhì)明顯積聚并導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，從而降低BDNF水平且使神經(jīng)元發(fā)生病理性變化。另一方面，BDNF-TrkB系統(tǒng)與海馬區(qū)內(nèi)新生神經(jīng)元的樹突分化有關(guān)，而肥胖母鼠子代海馬區(qū)神經(jīng)元樹突的分化可見異常。

此外有研究顯示，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母鼠子宮內(nèi)白細胞介素6（IL-6）增多且可通過血-胎屏障作用于子代海馬區(qū)，引起γ-氨基丁酸A型受體α5亞單位（GABAAα5）水平上升，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)化增多以及齒狀回門區(qū)（hilus）神經(jīng)元密度下降[14]。GABAA調(diào)控海馬內(nèi)信息傳遞，對突觸可塑性非常重要，GABAA過度表達會造成大面積神經(jīng)元的退化和學(xué)習(xí)記憶能力的永久性損傷。

2 母體肥胖與子代精神分裂癥（schizophrenia）

精神分裂癥是一組病因未明的嚴重精神異常疾病，臨床表現(xiàn)涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面障礙及精神活動不協(xié)調(diào)。研究顯示，與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）較低或處于平均水平的母親相比，孕前BMI超過29 kg/m2或30 kg/m2的肥胖母親其子代患精神分裂癥的風(fēng)險會提高2～3倍[15]。

2.1 炎性因子的作用 胚胎期子代大腦內(nèi)的細胞因子可通過胎盤運輸獲得或由大腦自身產(chǎn)生。研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母鼠體內(nèi)高水平的促炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6可通過胎盤屏障進入子代體內(nèi)[14]。同時，子代大腦中的小膠質(zhì)細胞對炎性刺激表現(xiàn)出較強的活性，從而使IL-1β、IL-6和TNF-α分泌增加[16]。高水平的TNF-α可能通過活化下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、5-羥色胺轉(zhuǎn)運體、吲哚胺2，3雙加氧酶（消耗色氨酸并激活犬尿氨酸代謝）或釋放有神經(jīng)毒性的谷氨酸鹽等途徑導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)生。另一方面，高水平的IL-6會導(dǎo)致仔鼠成年后大腦前脈沖抑制（pre-pulse inhibition，PPI）缺失。PPI是感覺運動門控（sensorimotor gating）水平的標志之一，PPI缺失常見于精神分裂癥患者，并與認知功能障礙存在相關(guān)性。然而，TNF-α及IL-6與精神分裂癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)仍需進一步探究。

2.2 瘦素的作用 瘦素由脂肪細胞分泌，除了調(diào)節(jié)代謝外，瘦素還可作用于表達瘦素受體的神經(jīng)元，使中腦邊緣多巴胺（dopamine，DA）通路活性降低，并通過提高伏隔核（nucleus accumbens，NAc）多巴胺轉(zhuǎn)運體和酪氨酸羥化酶活性使細胞外多巴胺減少。中腦邊緣多巴胺過度表達會導(dǎo)致PPI缺失，與精神分裂癥發(fā)病相關(guān)。動物實驗也證明，向小鼠腦室內(nèi)注射瘦素會增加PPI[17]。肥胖母體血清中高水平瘦素會通過血胎屏障和血腦屏障作用于子代大腦，造成腦內(nèi)瘦素受體水平的反饋性下調(diào)及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，形成瘦素抵抗（leptin resistance），從而減弱腦內(nèi)瘦素對多巴胺活動的抑制，導(dǎo)致PPI缺失[18]。這可能是胚胎源性精神分裂癥發(fā)病的機制之一。

3 母體肥胖與子代孤獨癥（autism）

孤獨癥又稱自閉癥或孤獨性障礙（autistic disorder），是一種神經(jīng)廣泛性發(fā)育障礙性疾病（pervasive developmental disorder，PDD）。該病會影響患者對外界刺激的感知力，導(dǎo)致其社會行為、語言交流和學(xué)習(xí)活動障礙。研究顯示，肥胖母親其子代患孤獨癥的風(fēng)險較正常體質(zhì)量母親增加了67%[1]。

3.1 腸道菌群的作用 孤獨癥發(fā)病與腸道菌群異常引起的消化系統(tǒng)代謝紊亂密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，母體肥胖和高脂飲食會顯著性改變其腸道菌群組成，并可通過母乳中菌群種類改變和IL-6等炎性因子水平升高，對出生后子代體內(nèi)菌群增殖產(chǎn)生關(guān)鍵性影響[19]。當子代菌群失調(diào)導(dǎo)致消化系統(tǒng)代謝紊亂時，小腸腸腔中谷蛋白和酪蛋白的不完全消化以及對未完全水解多肽的吸收增加均會表現(xiàn)出與內(nèi)源性阿片肽相似作用的生物學(xué)特性，進而損傷神經(jīng)系統(tǒng)功能[20]。孤獨癥患者腦內(nèi)過多的阿片肽可能與其孤獨、情感麻木及難以建立情感聯(lián)系等癥狀有關(guān)。

3.2 其他因素的作用 孤獨癥患者體內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺水平降低及瘦素水平持續(xù)升高可能與該病存在一定關(guān)聯(lián)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母鼠其子代體內(nèi)5-羥色胺含量下降而瘦素水平升高[21]。由此可推測，肥胖母親其子代孤獨癥發(fā)病風(fēng)險的增加，可能是因其妊娠期宮內(nèi)環(huán)境改變引起了子代5-羥色胺和瘦素水平的異常而引發(fā)[22]，但目前仍缺乏更為直接的證據(jù)。

另外，甲基化CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）表達改變會導(dǎo)致孤獨癥的相應(yīng)表現(xiàn)。孤獨癥患者體內(nèi)MeCP2外顯子1（MeCP2-e1）發(fā)生突變可影響MeCP2與甲基化DNA的結(jié)合功能[23]。另一方面，表觀遺傳學(xué)研究顯示，母體妊娠期內(nèi)高脂飲食會改變子代中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多巴胺和阿片類神經(jīng)元DNA的甲基化程度即DNA低甲基化。因此，推測肥胖母體其子代孤獨癥的發(fā)生可能與此改變有關(guān)。

4 母體肥胖與子代焦慮癥（anxiety）

焦慮癥又稱焦慮性神經(jīng)癥，是一種以焦慮情緒體驗為主要特征的常見神經(jīng)癥。大量研究證明，肥胖母體內(nèi)發(fā)生異常變化，如炎癥、高血脂、高血糖和胰島素抵抗等，均會導(dǎo)致子代焦慮、抑郁等情感障礙類神經(jīng)和精神疾病增加。

4.1 HPA軸的作用 HPA軸活動增強與焦慮行為關(guān)系密切。海馬和杏仁核通過下丘腦室旁核調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)下機體的反應(yīng)。Sasaki等[24]研究表明，妊娠期高脂飲食的母鼠其子代杏仁核中鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）水平增加，可導(dǎo)致皮質(zhì)酮基礎(chǔ)水平降低，機體對刺激反應(yīng)性增強；同時，杏仁核中糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）水平升高，調(diào)節(jié)增強HPA軸活動，并增加子代應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致焦慮行為產(chǎn)生。

值得注意的是，與杏仁核中GR作用相反，海馬中GR增多則可抑制HPA軸活動[25]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖母鼠子代青春期時海馬中GR轉(zhuǎn)錄增加，抑制HPA軸活動，并通過調(diào)節(jié)促炎性因子核因子κB（NF-κB）的亞單位，抗炎性因子絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）、核因子 κB 抑制蛋白 α 亞基（IKBα）和人IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra），同時激活Toll樣受體（TLR4）通路上調(diào)NF-κB，影響脂多糖的功能，導(dǎo)致炎性通路改變，從而減少焦慮行為；而子代成年后，海馬中GR、MR無明顯變化，但杏仁核中表達增加，最終導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)增強，焦慮樣行為也隨之增加[24，26]。這說明與HPA軸調(diào)節(jié)焦慮行為有關(guān)的大腦邊緣系統(tǒng)（limbic system）發(fā)育過程中會發(fā)生轉(zhuǎn)變。然而另有研究顯示，肥胖母鼠子代焦慮行為增加僅伴有海馬GR、MR及NF-κB表達水平的降低，而其他并無明顯變化[27]。

4.2 大麻素CB1受體（CB1Rs）的作用 CB1Rs主要分布于腦、脊髓與外周神經(jīng)系統(tǒng)，其激活可降低神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺和GABA等）釋放，并參與記憶、認知、運動控制的調(diào)節(jié)。焦慮行為的產(chǎn)生與調(diào)控紋狀體（striatum）中GABA型突觸功能的CB1Rs敏感性降低有關(guān)。妊娠期內(nèi)高脂飲食會促使子代體內(nèi)IL-1β增多[16]，IL-1β通過上調(diào)細胞內(nèi)低密度脂蛋白受體和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶水平使膽固醇積聚增加，并通過香草素受體亞家族（TRPV1）通道上的膽固醇結(jié)合位點改變細胞膜脂筏中的膽固醇含量，從而抑制CB1Rs活性，導(dǎo)致焦慮行為產(chǎn)生。

4.3 5-羥色胺能系統(tǒng)的作用 5-羥色胺能系統(tǒng)與情緒的神經(jīng)調(diào)節(jié)及焦慮的嚴重程度密切相關(guān)[22]。嚙齒類動物胚胎期海馬內(nèi)5-羥色胺1A受體（5-HT1AR）水平的適當表達對于成年后正常焦慮行為起關(guān)鍵作用，但暴露于炎性因子及早期應(yīng)激環(huán)境則會對5-羥色胺能系統(tǒng)的發(fā)育造成損傷。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母鼠其大部分后代表現(xiàn)出異常行為，如雌性小鼠焦慮增加，雄性則攻擊性行為增多。其中，子代胚胎期延髓中縫背核（rostral dorsal raphe，rDR）的抑制性受體5-HT1AR表達增加，青春期腦脊液中5-羥色胺含量下降，這說明母體肥胖可能通過抑制子代5-羥色胺系統(tǒng)的生物學(xué)功能導(dǎo)致焦慮和攻擊性行為發(fā)生[28]。

4.4 瘦素的作用 肥胖母體內(nèi)高水平瘦素可通過血胎屏障進入子體，而母乳中乳腺產(chǎn)生的瘦素也會使新生子代暴露于瘦素中。即使糾正BMI后，Crown-Crisp焦慮量表測試中得分較高的女性體內(nèi)瘦素水平仍增高，而焦慮癥發(fā)生顯然與體內(nèi)瘦素水平的升高有關(guān)。然而，在動物實驗中，瘦素對焦慮的作用與前述對人類研究的結(jié)果有所不同：如在瘦素缺乏的2型糖尿病小鼠模型中，瘦素可減緩其焦慮癥狀。但這些研究均未使用瘦素抵抗的動物模型，因此不能確定瘦素抵抗是否可作為動物實驗與人群研究結(jié)果不一致的解釋。

5 母體肥胖與子代阿爾茨海默?。ˋizheimer’s disease，AD）

AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性的退行性病變。臨床表現(xiàn)為進行性記憶、認知和言語障礙及精神運動異常等，主要病理改變是老年斑（senile plaques，SP）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）及區(qū)域性神經(jīng)細胞凋亡等。AD病因及分子機制復(fù)雜，至今尚不明確，主要病因?qū)W說包括膽堿能學(xué)說、β-淀粉樣肽（β-amyloid peptides，Aβ）級聯(lián)學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、神經(jīng)細胞凋亡學(xué)說、谷氨酸能學(xué)說、免疫與炎癥學(xué)說等。近來研究表明，母體妊娠期子宮內(nèi)環(huán)境改變可對其子代神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生長遠影響，如AD的發(fā)病等[29-30]。

5.1 炎性因子的作用 AD患者腦內(nèi)存在大量炎性因子，如 IL-1、IL-6、TNF-α、趨化因子、轉(zhuǎn)化生長因子及補體等，這些因子由激活的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生；而高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母鼠其子代大腦內(nèi)IL-1β、IL-6及TNF-α水平也呈上升趨勢[16]。腦組織中IL-1水平升高會誘導(dǎo)神經(jīng)絲蛋白、微管相關(guān)tau蛋白（microtube-associated protein tau）和成對螺旋絲（paired helical filament）的過度表達及磷酸化，從而啟動AD病程中“細胞因子循環(huán)”，導(dǎo)致神經(jīng)變性、β淀粉樣肽沉積及隨后的神經(jīng)炎性斑塊形成；腦內(nèi)炎性斑塊附近IL-6免疫活性增高可導(dǎo)致急性期蛋白（acute-phase protein）在神經(jīng)炎性斑塊中聚集，并誘導(dǎo)淀粉樣前體蛋白合成增加；TNF-α死亡結(jié)構(gòu)域信號途徑（TNF-α death domain signaling pathway）則與細胞退行性病變有關(guān)。在胎鼠神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞有絲分裂及組織學(xué)結(jié)構(gòu)形成時期，孕鼠的炎癥免疫反應(yīng)可導(dǎo)致子代處于炎癥免疫易激發(fā)狀態(tài)。隨著子代年齡增長和各種環(huán)境因素影響，在沒有明顯感染或自身免疫性疾病等典型促炎癥發(fā)生的情況下，其血清中TNF-α等炎性因子持續(xù)高水平，表現(xiàn)為一種長期的輕度炎癥狀態(tài)，并進一步引起學(xué)習(xí)記憶能力下降，但其具體的分子機制還有待進一步探究。

5.2 瘦素的作用 瘦素可通過投射多種信號至與行為調(diào)節(jié)有關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)和大腦區(qū)域，包括多巴胺能和5-羥色胺能系統(tǒng)，進而參與大腦對行為動機、成癮和獎賞機制的調(diào)節(jié)。研究顯示，AD患者學(xué)習(xí)記憶功能障礙與其腦內(nèi)海馬和皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元樹突分化成型、成年后海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)生、NMDAR依賴性長時程增強效應(yīng)（long-term potentiation，LTP）等過程的弱化有關(guān)，而瘦素可抑制AD患者的相應(yīng)神經(jīng)病變[31]。瘦素和腦內(nèi)的瘦素受體結(jié)合后通過激活酪氨酸激酶，使酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）兩條信號通路激活[31]。其中JAK/STAT通路激活可促進神經(jīng)元發(fā)生、樹突分化成型及長時程增強效應(yīng)，而AMPK通路則可活化過氧化物酶體增殖物激活性受體γ輔助激活因子 1α（PGC-1α）并抑制雷帕霉素靶（mTOR），從而增強神經(jīng)元自噬、葡萄糖攝取和脂質(zhì)代謝等。因此，肥胖母體可能通過高水平瘦素所誘導(dǎo)的子代瘦素抵抗，阻礙其大腦神經(jīng)元發(fā)生、神經(jīng)元自噬、樹突分化成型、LTP等過程，繼而促進AD的發(fā)生與發(fā)展。

6 結(jié)語與展望

綜上所述，母體肥胖會通過宮內(nèi)環(huán)境的改變，在多種炎性因子、瘦素等細胞因子和基因表達產(chǎn)物及其相應(yīng)受體的共同作用下，通過復(fù)雜的信號通路引起子代神經(jīng)認知功能和精神狀態(tài)的異常。因此，上述的研究也為臨床上由母體肥胖所引起的子代神經(jīng)和精神疾病的預(yù)防、診斷及治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。然而，其中多種信號通路的相互影響以及更為明確的致病機制還有待進一步探究。

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