李星，常穎，陳敘

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)后發(fā)展起來(lái)的，在給定條件下研究生物體系（細(xì)胞，組織或生物體）受內(nèi)外界刺激后所有代謝產(chǎn)物的質(zhì)和量的動(dòng)態(tài)變化，從而揭示生物體在特定時(shí)間、環(huán)境下的整體功能狀態(tài)[1]。目前，代謝組學(xué)在母胎醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用還處于萌芽狀態(tài)，但是對(duì)與正常妊娠、高危妊娠及胎兒醫(yī)學(xué)相關(guān)的代謝組學(xué)的研究日益增加。用于孕婦、胎兒和新生兒代謝組學(xué)研究的組織包括羊水、全血、血漿、臍血、胎盤、尿液和陰道分泌物，這些組織中的生物標(biāo)記物與胎兒畸形、早產(chǎn)、胎膜早破、妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、子癇前期（pre-eclampsia，PE）、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restrictions，F(xiàn)GR）、胎兒窘迫以及缺氧缺血性腦病之間有較強(qiáng)相關(guān)性。綜述代謝組學(xué)在母胎醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，并對(duì)后續(xù)研究進(jìn)行展望。

1 孕婦血漿的代謝組學(xué)研究

利用孕婦血漿對(duì)不同的妊娠期并發(fā)癥及合并癥進(jìn)行代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)很多妊娠期疾病（如GDM，PE等）孕婦的血漿中均存在代謝物的變化[2-6]。Diaz等[4]比較正常妊娠與隨后發(fā)展為GDM的孕婦發(fā)現(xiàn)，3-羥基異戊丁酸及2-羥基異丁酸在孕婦血漿中的濃度有顯著差異，提示GDM孕婦血漿代謝產(chǎn)物如生物素及氨基酸，在疾病早期即存在代謝改變；由于存在低氧代謝，胎兒畸形的孕婦糖異生及三羧酸循環(huán)增強(qiáng)。de Seymour等[7]分析了孕20周的母體血漿，發(fā)展為GDM的孕婦血漿中亞甲基琥珀酸濃度與對(duì)照組相比顯著升高。

Odibo等[5]研究表明，與對(duì)照組相比，PE組妊娠早期有40種酯酰肉堿和32種氨基酸的血漿濃度存在差異。但目前已發(fā)表的研究中，由于缺乏一致的妊娠期高血壓疾病的分類，可能會(huì)影響代謝組學(xué)與PE并發(fā)癥間關(guān)系的研究。

最近Bahado-Singh等[2-3]發(fā)表了2篇文章，根據(jù)發(fā)病孕周不同以及是否存在胎盤損害分為早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE，在孕11～13+6周分析母體血清以評(píng)估其預(yù)測(cè)早發(fā)型PE及晚發(fā)型PE的可能性。結(jié)果表明：4種代謝產(chǎn)物（檸檬酸鹽、甘油、羥基異戊酸鹽、甲硫氨酸）聯(lián)合多普勒檢測(cè)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）及胎兒頭臀長(zhǎng)（CRL）預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的檢出率為82.6%，假陽(yáng)性率（false positive rate，F(xiàn)PR）為 1.6%[2]；簡(jiǎn)化遺傳計(jì)算模型（聯(lián)合甲基組氨酸、甘油、乙酰乙酸鹽及母親體質(zhì)量、種族）預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的特異度為96.6%、敏感度為60%[3]?？梢?jiàn)，早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE的發(fā)病機(jī)制有很大不同，甘油、醋酸鹽、三甲胺及琥珀酸鹽是用于鑒別這2種PE的重要代謝物。

2 孕婦尿液的代謝組學(xué)研究

Diaz等[8]研究妊娠中期孕婦尿液代謝組學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，胎兒畸形、染色體異常、GDM、胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）及早產(chǎn)的孕婦體液中存在代謝產(chǎn)物的變化，這提示可以利用代謝組學(xué)產(chǎn)前預(yù)測(cè)妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

目前認(rèn)為肌醇磷酸聚糖（P-IPG）與胰島素抵抗有關(guān)，這使其可能成為預(yù)測(cè)GDM、胎兒的生長(zhǎng)變化及PE的一個(gè)重要標(biāo)記物。Scioscia等[9]的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦尿中P-IPG排泄量增加，且與血糖呈正相關(guān)；在GDM組，尿中P-IPG排泄量與胎兒出生體質(zhì)量存在線性相關(guān)，因此認(rèn)為P-IPG是識(shí)別胰島素抵抗的潛在標(biāo)記物，且可在GDM患者中預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)改變。Paine等[10]使用基于酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA） 的 測(cè)定，從妊娠早期開(kāi)始定期測(cè)定孕婦尿液中的P-IPG濃度，結(jié)果顯示在妊娠晚期當(dāng)P-IPG截?cái)嘀禐?7.38 AU/μmol肌酐時(shí)，預(yù)測(cè)PE的敏感度為88.9%、特異度為62.7%。

Graca等[11]分析孕15～25周孕婦尿液，發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)病例中，孕婦尿液中存在甲硫氨酸、苯丙氨酸、組氨酸和己糖（可能是葡萄糖）的變化，但由于樣本量的限制，并未得到預(yù)測(cè)模型，因而未來(lái)需要更大樣本量的研究。該研究還發(fā)現(xiàn)，在胎兒畸形病例組，馬尿酸鹽濃度降低。Maitre等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，F(xiàn)GR組妊娠11～12周孕婦尿液中乙酸鹽、甲酸鹽、酪氨酸及三甲胺濃度降低，自發(fā)早產(chǎn)組孕婦尿液中賴氨酸濃度升高、甲酸鹽濃度降低。

3 羊水的代謝組學(xué)研究

針對(duì)GDM的研究表明，GDM孕婦的羊水中葡萄糖水平增加，而氨基酸、肌酐、乙酸鹽、甲酸鹽和甘油磷酸膽堿輕微減少，提示GDM發(fā)生后，出現(xiàn)氨基酸的生物合成改變、蛋白質(zhì)需求增加及脂質(zhì)代謝改變，并與腎功能改變有關(guān)[13]。

有研究報(bào)道羊水代謝物對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)非常重要[14]。該研究發(fā)現(xiàn)，羊水中碳水化合物減少與早產(chǎn)有關(guān)，無(wú)論是否合并感染/炎癥；與對(duì)照組相比，羊水中氨基酸濃度在不合并感染/炎癥的早產(chǎn)組中降低，而在合并感染/炎癥的早產(chǎn)組中升高，表明羊水中氨基酸濃度變化可預(yù)測(cè)是否合并感染/炎癥。此外，在合并感染/炎癥的早產(chǎn)組中，細(xì)菌的存在也可使羊水代謝物發(fā)生改變，二氨基庚二酸是細(xì)菌壁的組成成分，甲基腺嘌呤參與許多細(xì)菌作用過(guò)程，羊水中檢測(cè)到這兩者表明羊水存在感染/炎癥。Menon等[15]分析了自發(fā)早產(chǎn)病例組及對(duì)照組分娩前的羊水情況，結(jié)果表明，自發(fā)早產(chǎn)中羊水代謝改變主要是肝臟代謝及CoA代謝改變，其中CoA合成抑制劑——泛醌變化最大，自發(fā)早產(chǎn)羊水中濃度比對(duì)照組高8倍以上。這些研究表明，人類羊水代謝組學(xué)分析有可能成為快速檢測(cè)早產(chǎn)（伴或不伴感染/炎癥）風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

羊水的生物標(biāo)記物可能對(duì)胎兒畸形的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，這些病例的羊水中血糖濃度低而游離乳酸水平高，表明在缺氧條件下，優(yōu)先通過(guò)糖酵解產(chǎn)生能量。由于缺氧，其他組織可利用的葡萄糖減少，為了補(bǔ)充葡萄糖水平，通過(guò)糖異生來(lái)增加葡萄糖，導(dǎo)致生糖氨基酸的水平下降[11]。

谷氨酰胺水平、谷氨酰胺/谷氨酸比值升高、糖蛋白P1增加及尿素水平降低反映胎兒腎臟疾病或腎臟功能不全[16]。甘氨酸、絲氨酸、α-氧代異戊酸、亮氨酸和抗壞血酸的變化提示胎兒氨基酸生物合成受到干擾[13]。上述羊水變化是胎兒畸形的特征，提示糖酵解、糖異生發(fā)生改變及腎臟功能不全。

4 胎盤的代謝組學(xué)研究

Dunn等[17]研究了不同氧含量時(shí)正常胎盤組織和PE胎盤組織的代謝反應(yīng)。無(wú)合并癥孕婦的胎盤組織培養(yǎng)于1%氧氣中與晚發(fā)型PE胎盤組織培養(yǎng)于6%氧氣中顯示出相似的代謝反應(yīng)，這表明缺氧在PE的發(fā)展中起重要作用。PE出現(xiàn)的特定代謝改變包括脂質(zhì)、谷氨酸、谷氨酰胺的改變以及與色氨酸、白三烯和前列腺素相關(guān)的代謝物的改變。Horgan等[18]比較了小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）病例組與對(duì)照組的胎盤功能，2組胎盤組織均分別培養(yǎng)于1%、6%，20%的氧氣中。在不同氧分壓下，SGA和正常妊娠中有超過(guò)500種代謝物存在顯著差異，其中正常氧分壓條件下有161種代謝物存在差異，但是當(dāng)SGA胎盤組織培養(yǎng)于低氧條件下時(shí)49%代謝物與正常氧分壓條件下的對(duì)照組無(wú)差異，這表明SGA胎兒可對(duì)缺氧產(chǎn)生調(diào)節(jié)并適應(yīng)低氧，進(jìn)一步考慮SGA胎盤暴露于正常氧分壓，反而可能顯著增加其胎盤代謝功能紊亂。

5 陰道分泌物的代謝組學(xué)研究

目前對(duì)陰道分泌物的代謝組學(xué)研究主要集中在早產(chǎn)預(yù)測(cè)。在一項(xiàng)關(guān)于自發(fā)早產(chǎn)的質(zhì)譜代謝組學(xué)的初步研究中，無(wú)創(chuàng)采集15例女性的宮頸陰道分泌物，按宮頸長(zhǎng)度作為分組條件，把宮頸過(guò)短且發(fā)生早產(chǎn)的女性分別與宮頸過(guò)短對(duì)照組及宮頸過(guò)長(zhǎng)對(duì)照組相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17種代謝物存在差異。這種代謝組學(xué)方法可幫助管理自發(fā)性早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的女性[19]。

Taylor等[20]研究表明，白細(xì)胞介素 6（IL-6）升高顯示出與孕35周前的自發(fā)性早產(chǎn)及合并絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)存在強(qiáng)相關(guān)性，敏感度分別為0.43、0.51，特異度分別為0.74、0.75。因此認(rèn)為IL-6是預(yù)測(cè)自發(fā)早產(chǎn)的特異性而非敏感性指標(biāo)，且聯(lián)合其他標(biāo)記物并沒(méi)有增加預(yù)測(cè)的敏感度。

6 臍血的代謝組學(xué)研究

臍血代謝組學(xué)分析已在低出生體質(zhì)量（low birth weight，LBW）兒、極低出生體質(zhì)量（very low birth weight，VLBW）兒、診斷為FGR的新生兒、妊娠期SGA、新生兒窒息、缺血缺氧性腦病新生兒的樣本中進(jìn)行。Ivorra等[21]報(bào)道7種代謝物能區(qū)分特定的LBW代謝，其中出生體質(zhì)量與脯氨酸、谷氨酰胺、游離膽堿間呈正相關(guān)，而與瓜氨酸和苯丙氨酸含量呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)證明了LBW新生兒的合成代謝率發(fā)生變化，這些代謝改變產(chǎn)生的結(jié)果可影響新生兒健康狀況。值得注意的是，這些變化僅在新生兒中觀察到，并沒(méi)有在孕婦中觀察到，表明胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)受損也可能參與其中。Favretto等[22]的研究表明，F(xiàn)GR患者的臍血中22種代謝物發(fā)生變化，以苯丙氨酸，色氨酸和谷氨酸增加最明顯。這項(xiàng)研究表明，代謝組學(xué)可能成為識(shí)別FGR胎兒的有效方法。Horgan等[6]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，SGA新生兒臍血中有19種代謝產(chǎn)物存在差異，這為SGA或FGR出現(xiàn)臨床癥狀前的有效篩選提供了基礎(chǔ)。

7 結(jié)語(yǔ)

代謝組學(xué)是一種具有應(yīng)用前景的新型、無(wú)創(chuàng)的研究方法；借助其可以篩查疾病、探討不同疾病的發(fā)病機(jī)制及發(fā)展規(guī)律，并幫助醫(yī)生進(jìn)行臨床管理。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：母親、胎盤和胎兒之間存在巨大而復(fù)雜的相互作用。將代謝組學(xué)的方法應(yīng)用于母胎醫(yī)學(xué)研究，有望實(shí)現(xiàn)妊娠相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)及發(fā)病機(jī)制的闡釋；確定診斷及監(jiān)測(cè)不同產(chǎn)科疾病的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，從而對(duì)指導(dǎo)妊娠相關(guān)疾病的防治和改善母嬰預(yù)后發(fā)揮重要作用。在曼徹斯特，正在進(jìn)行人血清代謝組（HUSERMET）研究項(xiàng)目，由于目前沒(méi)有關(guān)于正常妊娠代謝組學(xué)的文獻(xiàn)，因此未來(lái)也需要詳述正常妊娠代謝過(guò)程的研究[1]。緊跟著潛在標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，下一步的關(guān)鍵是在不同的人群及樣本中驗(yàn)證這些標(biāo)記物，而且有必要把這些標(biāo)記物與已知的臨床、超聲和生物檢測(cè)相結(jié)合。

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