張佳楠，湯小晗，盧美松

環(huán)氧合酶2與子宮內(nèi)膜息肉關(guān)系的研究進(jìn)展

張佳楠，湯小晗，盧美松△

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyp）是臨床上較常見的婦科疾病，可導(dǎo)致子宮不規(guī)則出血、月經(jīng)量增多、不孕等，且有一定的惡變率。隨著生殖醫(yī)學(xué)及宮腔鏡等技術(shù)的發(fā)展，子宮內(nèi)膜息肉的診斷和治療水平已經(jīng)得到了很大的提高，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生可能是多因素作用的結(jié)果。細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生中的作用受到了越來越多的關(guān)注，環(huán)氧合酶2（COX-2）是前列腺素合成過程中一個(gè)主要的限速酶，可將花生四烯酸代謝成各種前列腺素及其產(chǎn)物。COX-2表達(dá)的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平上，即細(xì)胞受到生長因子和細(xì)胞因子、脂多糖、癌基因等各種刺激，經(jīng)過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)COX-2轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要作用，與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病也密切相關(guān)。COX-2在子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)可能為其研究和治療提供新的突破點(diǎn)。

息肉；子宮內(nèi)膜；環(huán)氧化酶2；子宮內(nèi)膜息肉

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：492-495）

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyp）是子宮內(nèi)膜的局灶性凸起，其中包括子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，可單發(fā)也可多發(fā)，可有蒂，也可無蒂［1］。子宮內(nèi)膜息肉可能由于子宮異常出血或月經(jīng)量增多而就診，也有因不孕癥在生殖系統(tǒng)檢查中發(fā)現(xiàn)，也可能沒有臨床癥狀。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，33％的絕經(jīng)前患者伴隨子宮異常出血，10％患者無癥狀［2］，30％的絕經(jīng)后患者是無癥狀的。不孕患者子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率約為15.6％～32％［3］。其病理表現(xiàn)多為良性，也有惡性報(bào)道，子宮內(nèi)膜息肉患者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.3％，然而息肉本身為癌癥的發(fā)生率僅為0.3％［4］。

研究人員已經(jīng)在子宮內(nèi)膜息肉中發(fā)現(xiàn)了大量的雌激素和孕激素受體，提示這兩種激素參與了息肉的病理生理過程［5］，然而機(jī)制仍不明確。子宮內(nèi)膜息

1　COX-2的生物學(xué)特征

COX又稱前列腺素過氧化物合成酶，是前列腺素合成過程中一個(gè)主要的限速酶，可將花生四烯酸代謝成各種前列腺素產(chǎn)物，從而參與機(jī)體的多種病理生理過程，如炎性反應(yīng)、發(fā)熱、出凝血機(jī)制等。COX至少有兩種同工酶，COX-1和COX-2。一般認(rèn)為，COX-1介導(dǎo)生理過程，而COX-2介導(dǎo)病理過程。國外研究表明，COX-2在正常組織幾乎不表達(dá)，而與炎癥等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［9-10］。COX-2基因定位在1號(hào)染色體上，長約8.3 kb，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，產(chǎn)物長約4.5 kb。COX-2表達(dá)的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平上，即細(xì)胞受到生長因子和細(xì)胞因子、脂多糖、癌基因等各種刺激，經(jīng)過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如G蛋白偶聯(lián)機(jī)制、組織多肽抗原活化的蛋白激酶C介導(dǎo)的通路以及生長因子受體、Src活化的酪氨酸激酶介導(dǎo)的通路而作用于COX-2的5′端調(diào)控序列促進(jìn)COX-2轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)。COX-2可以被炎性反應(yīng)因子［白細(xì)胞介素21（IL-21）］、生長因子（表皮生長因子）高度誘導(dǎo)。低氧、紫外線B、雄激素、scr、ras癌基因、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、苯并芘亦可誘導(dǎo)COX-2基因表達(dá)。p53、不飽和脂肪酸、抗氧化劑和雌激素抑制COX-2基因表達(dá)。

2　COX-2與子宮內(nèi)膜息肉關(guān)系

2.1子宮內(nèi)膜息肉、COX-2與炎癥及類固醇激素子宮內(nèi)膜息肉在病理學(xué)上由子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)組成，表面被覆子宮內(nèi)膜上皮。其病理特征為間質(zhì)纖維化、膠原化及成簇厚壁血管；腺體常擴(kuò)大，輪廓不規(guī)則。有研究者認(rèn)為子宮內(nèi)膜息肉來源于子宮內(nèi)膜炎性過程，且病理學(xué)表現(xiàn)為廣泛的血管形成［11］，因?yàn)橛凶C據(jù)表明息肉的血管形成與子宮內(nèi)膜炎有關(guān)［12］，COX-2調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜出血［13］。因此，COX-2參與炎癥過程，并且刺激組織生長可能是子宮內(nèi)膜息肉形成的原因之一。此外，雌激素誘導(dǎo)COX-2的產(chǎn)生，使前列腺素（PG）主要是PGE2升高，這與慢性炎癥形成密切相關(guān)且能廣泛地破壞子宮內(nèi)膜間質(zhì)，同時(shí)也與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生有關(guān)。而PGE2通過環(huán)磷酸腺苷活化可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖活性［14］，推測(cè)COX-2對(duì)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生有重要意義。

Maia等［15］研究52例接受激素替代療法的絕經(jīng)后婦女通過宮腔鏡切除子宮內(nèi)膜息肉，測(cè)定子宮內(nèi)膜息肉中COX-2的表達(dá)，結(jié)果顯示在所有絕經(jīng)后婦女的子宮內(nèi)膜息肉中COX-2檢測(cè)呈陽性，并且與以前使用替勃龍、三苯氧胺或陰道雌激素?zé)o關(guān)。因此，絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉患者COX-2的表達(dá)可能提示COX-2在子宮內(nèi)膜息肉的生長中發(fā)揮重要作用。Maia等［16］比較了50例子宮內(nèi)膜息肉患者和68例正常內(nèi)膜組織患者的COX-2表達(dá)，對(duì)118個(gè)樣本進(jìn)行免疫組化檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)整個(gè)月經(jīng)周期中腺上皮COX-2的表達(dá)會(huì)發(fā)生變化，增生期呈高峰，而在分泌晚期下降。然而，息肉組織和正常子宮內(nèi)膜組織COX-2的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，局部的上皮和間質(zhì)成分觀察到COX-2的存在。故認(rèn)為COX-2在子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)可能與其局部雌激素作用有關(guān)。紀(jì)統(tǒng)慧等［17］對(duì)15例正常子宮內(nèi)膜、30例育齡期子宮內(nèi)膜息肉患者息肉組織及息肉周圍內(nèi)膜中COX-2 mRNA的表達(dá)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，COX-2 mRNA在息肉組織及息肉周圍內(nèi)膜中均有較強(qiáng)表達(dá)，與正常子宮內(nèi)膜比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），COX-2在息肉組織和息肉周圍內(nèi)膜中的表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），認(rèn)為子宮內(nèi)膜息肉的形成是子宮內(nèi)膜局部環(huán)境改變所致，這種局部合成雌激素的能力也是刮宮術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的原因之一，且推測(cè)在息肉組織及息肉周圍內(nèi)膜中可能存在COX-2和雌激素的正反饋環(huán)，導(dǎo)致局部的高雌激素狀態(tài)，促進(jìn)內(nèi)膜增生及息肉形成。對(duì)于COX-2在息肉中和正常內(nèi)膜中表達(dá)，Maia等［16］與紀(jì)統(tǒng)慧等［17］有不同的研究結(jié)果，可能與對(duì)照組的選擇有關(guān)，Maia等的對(duì)照組包含輸卵管因素不孕的患者，而COX-2是公認(rèn)的致炎因素。而紀(jì)統(tǒng)慧等研究亦未得出COX-2在子宮內(nèi)膜息肉的表達(dá)與月經(jīng)周期有關(guān)，可能與樣本量相對(duì)過少有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

Erdemoglu等［18］研究18例絕經(jīng)前和22例絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉患者息肉組織中COX-2的表達(dá)，入組患者排除了使用非甾體抗炎藥物，激素替代療法和其他含雌激素藥物，結(jié)果息肉組中無論間質(zhì)還是腺體COX-2的表達(dá)均呈陽性。絕經(jīng)前患者間質(zhì)中COX-2的表達(dá)量比絕經(jīng)后患者增高（P＜0.05），但絕經(jīng)前后患者腺體中COX-2的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示COX-2在子宮內(nèi)膜息肉中有表達(dá)，且在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后息肉組織中可能有共同的發(fā)病機(jī)制。薛翔等［19］研究絕經(jīng)前、后子宮內(nèi)膜息肉患者息肉組織中COX-2的表達(dá)顯示，絕經(jīng)前組COX-2在息肉腺體和間質(zhì)的表達(dá)均高于正常增生期子宮內(nèi)膜（P＜0.05）。絕經(jīng)后組COX-2在息肉間質(zhì)和腺體中的表達(dá)均高于絕經(jīng)后萎縮型子宮內(nèi)膜（P＜0.05）。COX-2在絕經(jīng)前、后息肉腺體中的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），COX-2在絕經(jīng)前息肉間質(zhì)中的表達(dá)高于絕經(jīng)后息肉間質(zhì)（P＜0.05）。這與Erdemoglu等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果部分類似，絕經(jīng)前后息肉中COX-2的高表達(dá)提示COX-2在絕經(jīng)前后子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生、發(fā)展中可能起到了一定作用。比較絕經(jīng)前后息肉組織中COX-2的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，除COX-2在腺體的表達(dá)無差異外，COX-2在間質(zhì)的表達(dá)、絕經(jīng)前息肉的表達(dá)均高于絕經(jīng)后，這與體內(nèi)激素水平的變化保持一致。據(jù)此推測(cè)激素水平對(duì)COX-2的表達(dá)起一定作用。

2.2子宮內(nèi)膜息肉、COX-2與惡變一般情況下，腫瘤標(biāo)記物的存在和（或）濃度增加可能與組織的增殖有關(guān)［6］。Shirakawa等［20］報(bào)道，COX-2在人類許多癌前病變和惡性腫瘤中都有高表達(dá)，提示COX-2可能參與了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。最近的研究表明COX-2影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展［6-8，12，21］，但其與息肉的關(guān)系沒有確切結(jié)論。Lee等［22］對(duì)大量文獻(xiàn)分析顯示，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉患者，息肉惡變或患癌前病變的發(fā)生率為5.42％（214/3 946），育齡婦女為1.7％（68/3 997）；有陰道出血的子宮內(nèi)膜息肉患者惡變率為4.15％（195/4 697），無陰道出血的患者為2.16％（85/3 941）；伴有陰道出血的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉患者惡變率為4.47％（88/1 968）；無陰道出血的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉患者惡變率為1.51％（25/1 654）。

Giordano等［23］分析了6例惡性息肉樣病變的臨床資料和組織病理學(xué)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)所有惡性息肉均發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，COX-2的表達(dá)與子宮內(nèi)膜息肉癌變相關(guān)。免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)COX-2的表達(dá)，并且無論病變程度或發(fā)展的階段，COX-2在惡性息肉中均高表達(dá)（50％以上的細(xì)胞表達(dá)）。提示COX-2的表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜息肉癌變過程有關(guān)，但是作者研究的樣本量很少，有必要通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)這個(gè)假說。

Antunes等［24］檢測(cè)了362例絕經(jīng)后良性息肉和28例絕經(jīng)后惡性息肉患者COX-2的表達(dá)，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜息肉的惡變率為7.1％，并常伴絕經(jīng)后出血。惡性息肉腺體中COX-2的表達(dá)比良性息肉增高（P＜0.001），惡性息肉間質(zhì)中COX-2的表達(dá)比良性息肉表達(dá)增高（P＜0.01）。而Faloppa等［25］研究了53例良性息肉、37例子宮內(nèi)膜增生、17例子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）和218例子宮內(nèi)膜癌患者的COX-2表達(dá)，結(jié)果COX-2在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)比非惡性疾病減少，并且COX-2在子宮內(nèi)膜增生中的表達(dá)比在息肉中高（P=0.004），推測(cè)COX-2的表達(dá)可能歸結(jié)于炎癥過程。子宮內(nèi)膜癌可能起源于子宮內(nèi)膜的增生，然后發(fā)育成不典型病變，最后達(dá)到的侵襲性腫瘤階段［26］，但研究并沒有顯示子宮內(nèi)膜癌中的COX-2表達(dá)和增生有直接關(guān)系，且COX-2參與子宮內(nèi)膜息肉惡化需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

2.3子宮內(nèi)膜息肉、COX-2與肥胖和不孕Pinheiro等［27］研究了515例絕經(jīng)前和絕經(jīng)后良性子宮內(nèi)膜息肉患者，并檢測(cè)COX-2在肥胖和非肥胖患者中的表達(dá)，結(jié)果肥胖的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉患者比非肥胖患者腺體COX-2的表達(dá)升高。因此，與肥胖相關(guān)的代謝變化和生長因子可能影響COX-2表達(dá)。Xiao等［28］檢測(cè)了30例子宮內(nèi)膜息肉患者和30例無子宮內(nèi)膜息肉患者子宮內(nèi)膜COX-2的表達(dá)，COX-2主要表達(dá)于子宮內(nèi)膜的腺上皮細(xì)胞，在正常內(nèi)膜組織中的表達(dá)與月經(jīng)周期有關(guān)，增殖期COX-2低表達(dá)，而分泌期呈高表達(dá)，與Hannan等［29］和Laschke等［30］的研究結(jié)果一致。Matsumoto等［31］和Shah等［32］研究顯示前列腺素在著床過程中起重要作用，COX是前列腺素合成的限速酶，COX-2基因缺失小鼠的著床及蛻膜化過程受阻，COX-2是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的重要因素。Xiao等［28］結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜息肉患者“種植窗”子宮內(nèi)膜中的COX-2含量明顯低于正常子宮內(nèi)膜，提示子宮內(nèi)膜息肉患者子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性發(fā)生改變，可能影響胚胎著床，導(dǎo)致部分患者不孕。子宮內(nèi)膜息肉確切的發(fā)病機(jī)制并不明確，與不孕的關(guān)系更值得探討。深入研究COX-2在子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病中所起的作用，對(duì)該病的治療，尤其是合并不孕的治療有重要意義。

3　結(jié)語

COX-2與子宮內(nèi)膜息肉的研究尚無統(tǒng)一結(jié)論。首先由于各個(gè)研究選取的試驗(yàn)法及標(biāo)本選取時(shí)間以及使用的抗體不同，很難比較COX-2表達(dá)的結(jié)果。其次，樣本量小，缺乏大樣本試驗(yàn)單純證明子宮內(nèi)膜息肉及正常內(nèi)膜的關(guān)系，而且很難排除其他原因的干擾，如雌激素會(huì)引起炎性反應(yīng)導(dǎo)致COX-2的表達(dá)增加?？傊?，需要大樣本的試驗(yàn)和統(tǒng)一的月經(jīng)周期進(jìn)一步研究COX-2與子宮內(nèi)膜息肉的關(guān)系，以便為臨床治療和預(yù)防提供新的思路和參考。

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［本文編輯王琳］

Research Progress of Cyclooxygenase-2 in Endometrial Polyps

ZHANG Jia-nan，TANG Xiao-han，LU Mei-song.
First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China

Endometrial polyps（EP）is clinically more common gynecological disease that can lead to irregular uterine bleeding，increased menstrual flow，infertility，and there is a certain degree of malignant transformation rate.With the development of reproductive medicine and hysteroscopy，diagnosis and treatment of EP has been greatly improved，but the pathogenesis of EP remains unclear.Recent studies have found that the incidence of EP may be the result of multiple factors.The role of cytokines in EP is paid more and more attention.Cyclooxygenase-2（COX-2）is a prostaglandin synthesis as a major ratelimiting enzyme in metabolism of arachidonic acid to its various prostaglandins products.COX-2 expression regulated primarily at the transcriptional level，when cells stimulated by growth factors and cytokines，lipopolysaccharides，genes and other stimulus，after a series of signal transduction，induced the COX-2 transcription and expression，which has an important role in tumor development and is closely related to onset of the EP.COX-2 expression in EP may provide a new breakthrough for the EP's research and treatment.

Polyps；Endometrium；Cyclooxygenase 2；Endometrial polyps

150000哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

△審校者肉的發(fā)生也有其他危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖、激素治療、三苯氧胺的使用［6］和糖尿?。?］。一些研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的女性出現(xiàn)絕經(jīng)后出血的癥狀也是惡性息肉的危險(xiǎn)因素［7-8］。近年國內(nèi)外大量的研究結(jié)果表明，息肉的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，本文就環(huán)氧合酶2（COX-2）與子宮內(nèi)膜息肉的關(guān)系進(jìn)行綜述。

2015-02-02）