張慧杰，張淑蘭

·綜述·

宮頸癌免疫逃逸的相關(guān)機(jī)制

張慧杰，張淑蘭△

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤。宮頸癌在形成、發(fā)展及外侵和轉(zhuǎn)移過程中可以通過多種途徑使機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能下降、腫瘤細(xì)胞所處的免疫微環(huán)境發(fā)生變化而逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。其中T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及與巨噬細(xì)胞等有著雙向作用的免疫細(xì)胞，在宮頸癌的免疫逃逸中起著非常關(guān)鍵的作用。綜述宮頸癌免疫逃逸與免疫細(xì)胞之間的關(guān)系，深刻認(rèn)識宮頸癌免疫逃逸機(jī)制，指導(dǎo)宮頸癌治療理論研究，有助于宮頸癌防治研究的深入。

T淋巴細(xì)胞；樹突細(xì)胞；殺傷細(xì)胞，天然；巨噬細(xì)胞；宮頸腫瘤；腫瘤逃逸

【Abstract】Cervical cancer is the most common form of malignant gynecologic tumor.Cervical cancer in the process which are in the formation，development，invade，metastasis present can adopt different mechanisms to impair body′cellular and humoral immune function，and also change carcinoma cellular immunomicroenvironment，these changes can avoid body immune system′s attacks.Immune cells，such as T lymphocytes，dendritic cells，NK cells and macrophages play a dual role in the immune escape of cervical cancer.This article focuses on the relationship between the immune escape of cervical cancer and the immune cells reviewed.Understanding the immune evasion mechanisms used by cervical cancer will benefit the design of new therapeutic strategies for cervical cancer.A better understanding of the underlying mechanism will lead to more effective immunotherapy study.

【Keywords】T-lymphocytes；Dendritic cells；Killer cells，natural；Macrophages；Uterine cervical neoplasms；Tumor escape

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：87-90）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，全世界每年新確診的宮頸癌患者約有47萬例，其中約23萬例死于宮頸癌。許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)將對宮頸癌根治術(shù)后患者實(shí)行新輔助化療作為常規(guī)治療［1］。但仍有相當(dāng)一部分患者存在復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。糾其原因，部分是因?yàn)槟[瘤在發(fā)生、發(fā)展過程中演化出逃避免疫監(jiān)視的方式，導(dǎo)致宿主不能有效清除腫瘤。免疫監(jiān)視學(xué)說是由Burnet于1967年正式提出的，這個(gè)學(xué)說認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)是通過細(xì)胞免疫機(jī)制來識別并特異地殺傷突變細(xì)胞，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。機(jī)體抗腫瘤的免疫主要是細(xì)胞免疫。參與免疫監(jiān)視作用的效應(yīng)細(xì)胞主要有T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、自然殺傷（NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。而腫瘤在人體的免疫功能作用下仍能發(fā)展、轉(zhuǎn)移，表明腫瘤有其保護(hù)機(jī)制。深入研究免疫細(xì)胞與宮頸癌的相互作用對于闡明宮頸癌免疫逃逸機(jī)制、探索有效的治療手段具有重要的理論及實(shí)踐意義。

1　T淋巴細(xì)胞與宮頸癌的免疫逃逸

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與人體的免疫系統(tǒng)，特別與T淋巴細(xì)胞功能關(guān)系密切。T淋巴細(xì)胞按其表面標(biāo)記物不同分為CD4+T細(xì)胞亞群和CD8+T細(xì)胞亞群，前者根據(jù)其表面標(biāo)記和功能特征可分為若干亞群，各亞群之間相互調(diào)節(jié)共同發(fā)揮其免疫學(xué)功能。其中最主要的是CD4+輔助性T細(xì)胞（Th）亞群。研究表明，根據(jù)其功能和分泌的細(xì)胞因子不同，主要可分為Th1、Th2、CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和輔助T細(xì)胞17（Th17）［2］。Th1的主要功能通過其分泌的淋巴因子增強(qiáng)和擴(kuò)大免疫應(yīng)答過程，輔助誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞共同發(fā)揮抗腫瘤作用。Th1細(xì)胞分泌的γ干擾素（IFN-γ）可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤活性，從而抑制腫瘤生長。Th2的主要功能則是通過分泌白細(xì)胞介素4（IL-4）抑制NK細(xì)胞的活化、減少腫瘤細(xì)胞抗原的表達(dá)等來抑制細(xì)胞免疫的抗腫瘤效應(yīng)。Th1/ Th2是觀察機(jī)體抗腫瘤免疫動態(tài)變化的良好指標(biāo)，在腫瘤患者體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞平衡呈Th2型偏移狀態(tài)。在宮頸癌患者體內(nèi)也存在Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞漂移的現(xiàn)象，促進(jìn)惡性腫瘤增長，發(fā)生腫瘤逃逸。而CD8+T細(xì)胞亞群主要分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，具有特異性殺傷靶細(xì)胞的作用。宋利［3］在研究宮頸癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞數(shù)量的變化及其與宮頸癌分期的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比值低于對照組，且隨分期增加而逐漸降低；而CD8+細(xì)胞數(shù)量高于對照組，且隨分期增加而逐漸增高。CD4+及CD4+/CD8+細(xì)胞比值與宮頸癌臨床分期呈負(fù)相關(guān)；CD8+細(xì)胞數(shù)量與宮頸癌分期呈正相關(guān)，這提示宮頸癌患者細(xì)胞免疫功能低下，且臨床分期越晚，免疫功能越低，檢測T淋巴細(xì)胞亞群可用于宮頸癌患者的免疫監(jiān)測。Th17和Treg是近年來發(fā)現(xiàn)的2種新的CD4+T細(xì)胞亞群。

1.1Treg細(xì)胞Treg細(xì)胞于20世紀(jì)70年代被發(fā)現(xiàn)，為CD4+CD25+Treg，約占人類CD4+T細(xì)胞的5％～15％，是一群表型和功能特異的細(xì)胞群，按其來源可分為天然Treg細(xì)胞和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞。天然Treg細(xì)胞主要維持機(jī)體外周免疫耐受和免疫應(yīng)答穩(wěn)態(tài)［4］。誘導(dǎo)Treg細(xì)胞具有免疫抑制功能，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Treg細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其不僅在維持自身抗原的免疫耐受中起重要作用，同時(shí)也對自體同源腫瘤細(xì)胞起保護(hù)作用。Treg細(xì)胞通過釋放一些抗炎因子［如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等］誘導(dǎo)免疫耐受，這與腫瘤免疫監(jiān)視及抗腫瘤免疫密切相關(guān)。Treg細(xì)胞活化與機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答能力降低有關(guān)；而Treg細(xì)胞的持續(xù)活化甚至與免疫功能障礙密切相關(guān)。Chen等［5］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者和宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者外周血中Treg細(xì)胞所占的比例較健康人升高。吳婧文等［6］研究發(fā)現(xiàn)，CIN和宮頸癌患者外周血中Treg細(xì)胞比例增高，并且與宮頸上皮惡性轉(zhuǎn)化的程度呈正相關(guān)。Zhang等［7］發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞在CINⅢ尤其是宮頸癌患者中的表達(dá)顯著高于正常對照組，提示Treg細(xì)胞在CINⅢ以及宮頸癌的發(fā)展中有一定的作用。Hou等［8］研究發(fā)現(xiàn)在宮頸癌患者中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤浸潤Treg細(xì)胞的數(shù)量顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一系列研究結(jié)果表明，Treg細(xì)胞在宮頸癌免疫逃逸中起重要作用。

1.2Th17細(xì)胞Th17細(xì)胞是以特異性分泌IL-17為特征的CD4+T細(xì)胞，同時(shí)也分泌IL-21、IL-22和IL-26。Th17細(xì)胞主要通過分泌細(xì)胞因子及與其他免疫細(xì)胞相互作用來參與腫瘤免疫。IL-17能夠通過增加血管生成促進(jìn)腫瘤的生長。Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞間功能和分化過程相互對抗，在正常組織中Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞可以相互影響，且處于動態(tài)平衡，但機(jī)體發(fā)生功能異常時(shí)常表現(xiàn)出Treg/Th17失衡。在分化與調(diào)節(jié)上，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的反向調(diào)節(jié)關(guān)系密切。研究表明，TGF-β和IL-6共同誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Th17，而當(dāng)缺乏IL-6時(shí)則誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Treg［9］。熊苗等［10］在研究Treg/ Th17平衡失調(diào)在CIN及宮頸癌病情進(jìn)展中的作用及其參與CIN及宮頸癌免疫逃避的具體機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子（TGF-β、IL-10）在CIN及宮頸癌患者外周血中的表達(dá)均明顯高于健康人群，且宮頸癌組的表達(dá)亦明顯高于CIN組。與對照組相比，Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子（IL-23、IL-17、IL-6）在CIN及宮頸癌患者外周血中的表達(dá)均明顯降低，且宮頸癌組的表達(dá)亦明顯低于CIN組。這說明隨著CIN向?qū)m頸癌的進(jìn)展，Treg/Th17平衡向Treg細(xì)胞偏離，CIN發(fā)展至宮頸癌的進(jìn)程中Treg/Th17升高，原因可能是Treg細(xì)胞的強(qiáng)勢表達(dá)抑制了Th17的分化，從而減輕對腫瘤生長的抑制，促進(jìn)形成適宜腫瘤生長的免疫耐受環(huán)境，這一失衡參與了CIN的進(jìn)展及宮頸癌的免疫逃避。其具體機(jī)制可能與二者在腫瘤免疫內(nèi)環(huán)境相關(guān)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)有關(guān)。Zhang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組中發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的患者Th17/Treg的比值明顯高于未轉(zhuǎn)移者，提示Th17細(xì)胞與宮頸癌的臨床分期具有一定的相關(guān)性。Th17/Treg異?？赡苁悄[瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要影響因素，Th17/Treg比值可能用作判斷子宮頸癌預(yù)后及復(fù)發(fā)的指標(biāo)。

2　DCs與宮頸癌的免疫逃逸

DCs被認(rèn)為是在不同抗原遞呈的細(xì)胞類型中，遞呈抗原能力最強(qiáng)的一類細(xì)胞［11］，能夠刺激并致敏T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，啟動早期免疫反應(yīng)。DCs在腫瘤細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的相互作用中起橋梁和樞紐作用，被視為機(jī)體免疫的始動者。Khaiboullina等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在癌前病變及宮頸癌的上皮細(xì)胞內(nèi)DCs明顯減少，表明DCs在人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染及癌癥的產(chǎn)生中起核心作用。HPV可能通過減少DCs的數(shù)量、降低局部組織的免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。Khaiboullina等［12］通過將HPV18基因轉(zhuǎn)染到DCs中，觀察DCs的變化及HPV相關(guān)蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染細(xì)胞可以表達(dá)L1衣殼蛋白，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測到轉(zhuǎn)染細(xì)胞上調(diào)E6、E7蛋白的表達(dá)。轉(zhuǎn)染細(xì)胞中細(xì)胞因子顯著增加。HPV18轉(zhuǎn)染后的DCs遷徙活性降低，HPV轉(zhuǎn)染后細(xì)胞因子的生產(chǎn)能力下調(diào)，這可能抑制或延緩病毒抗原的免疫反應(yīng)。此外，HPV感染的人類成纖維細(xì)胞和宮頸上皮細(xì)胞中細(xì)胞因子的變化提示，被HPV感染的上皮及間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能導(dǎo)致DCs的遷徙和抗原呈遞功能受到抑制。

3　NK細(xì)胞與宮頸癌的免疫逃逸

NK細(xì)胞是重要的先天免疫系統(tǒng)的成員，是在腫瘤早期發(fā)揮作用的效應(yīng)細(xì)胞。NK細(xì)胞在控制病毒感染及腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮著重要作用［13］。Balsamo等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，NK細(xì)胞為了適應(yīng)缺氧環(huán)境，上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，同時(shí)NKp46，NKp30、NKp44、NKG2D等的表達(dá)能力下調(diào)。這些改變使得NK細(xì)胞殺傷腫瘤靶細(xì)胞的能力下降。Sato等［15］研究發(fā)現(xiàn)，吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）可以促進(jìn)NK細(xì)胞堆積，抑制宮頸癌細(xì)胞增殖。NK細(xì)胞也具有免疫調(diào)節(jié)功能，由于細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，有利于發(fā)展輔助性細(xì)胞的反應(yīng)。NK細(xì)胞的殺傷活性受到NK細(xì)胞表面受體和細(xì)胞因子等多種分子的調(diào)控。宋利［3］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者外周血NK細(xì)胞的數(shù)量低于健康者，且與臨床分期呈負(fù)相關(guān)。說明NK細(xì)胞可用于宮頸癌患者的免疫監(jiān)測。

4　巨噬細(xì)胞與宮頸癌細(xì)胞的免疫逃逸

巨噬細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的成員之一，是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫細(xì)胞，在機(jī)體免疫監(jiān)視功能中起重要作用。巨噬細(xì)胞在對腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)中具有雙相作用，當(dāng)發(fā)揮正向作用時(shí)，可通過多種途徑破壞腫瘤細(xì)胞。反之，巨噬細(xì)胞可在腫瘤生長過程中表現(xiàn)出促進(jìn)作用。因此，巨噬細(xì)胞的功能狀態(tài)對腫瘤的生物學(xué)行為起著重要的作用。巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞（M1）和替代激活的巨噬細(xì)胞（M2）兩種亞型［16］。M1巨噬細(xì)胞可以直接通過自身的細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤細(xì)胞，還可以通過激活NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞間接參與殺傷靶細(xì)胞的作用。近年來提出腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的概念，認(rèn)為巨噬細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，因此對巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用重新開始了全面認(rèn)識。TAMs通過腫瘤微環(huán)境構(gòu)建起天然免疫和獲得性免疫之間聯(lián)系的橋梁。TAMs可能促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成及生長因子產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。TAMs在腫瘤的進(jìn)展中起到重要作用，TAMs通過調(diào)控細(xì)胞因子（如IL-10）的分泌而誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞死亡。Lepique等［17］使用表達(dá)HPV16的E6、E7蛋白的TC-1（HPV16，E6，E7和ras基因共轉(zhuǎn)化的C57BL/CH-2b小鼠肺上皮細(xì)胞）鼠腫瘤模型來研究在體外TAMs對T淋巴細(xì)胞功能的影響。該研究發(fā)現(xiàn)HPV16相關(guān)腫瘤中M2巨噬細(xì)胞可抑制有抗癌作用的T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤生長。另有研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性宮頸癌組織中TAMs高于CIN，提示TAMs在宮頸癌發(fā)生中起一定作用，巨噬細(xì)胞高密度表達(dá)促進(jìn)腫瘤新生血管及淋巴管的形成，在宮頸癌發(fā)病中有促進(jìn)作用［18］。

5　結(jié)語

宮頸癌的生物學(xué)性質(zhì)非常復(fù)雜，在多途徑、多水平上抑制或逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的殺傷。宮頸癌特異性抗原的發(fā)現(xiàn)有助于設(shè)計(jì)出用于治療的腫瘤疫苗，但腫瘤的免疫治療還有待進(jìn)一步研究。研究宮頸癌的免疫逃逸機(jī)制對于研究宮頸癌的病因、發(fā)展轉(zhuǎn)移機(jī)制、提高機(jī)體免疫狀態(tài)、逆轉(zhuǎn)宮頸癌細(xì)胞的逃逸、探索新的治療策略具有極大的促進(jìn)作用。

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Mechanisms of Cervical Cancer-Immune Escape

ZHANG Hui-jie，ZHANG Shu-lan.
Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China

ZHANG Shu-lan，E-mail：zsl0909@sina.com

2014-05-29）

［本文編輯秦娟］

國家自然科學(xué)基金（81372776），高等學(xué)校博士點(diǎn)基金（20122104110014），遼寧省科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目（2011225009），盛京自由者（201302）

110004沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科

張淑蘭，E-mail：zsl0909@sina.com

△審校者