凌麗，熊正愛

·綜述·

子宮內(nèi)膜異位癥免疫機制研究進展

凌麗，熊正愛△

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是一種婦科常見病，在育齡婦女中的發(fā)生率約為1/7。其嚴重影響患病婦女的生活質(zhì)量，危害其身心健康。目前，EMs發(fā)病機制的研究認為可能與多方面因素有關(guān)，但至今仍未完全闡明。經(jīng)血逆流的普遍存在和EMs的相對少見，使學者們考慮到EMs的發(fā)病可能與腹腔內(nèi)環(huán)境的不同有關(guān)。多年來通過對EMs患者腹腔內(nèi)免疫細胞、細胞因子等變化的研究證實，EMs可能與機體免疫機制異常有關(guān)。研究表明，自然殺傷細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、肥大細胞及自然殺傷T細胞的數(shù)量和（或）功能異?？赡軐е庐愇蛔訉m內(nèi)膜的種植，整合素αvβ3、內(nèi)膜細胞間黏附分子1（ICAM-1）、E-鈣黏蛋白等多種黏附分子表達異常可能參與了EMs的定位及黏附，而各種因免疫機制異常而活化的免疫細胞釋放出白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等一系列細胞因子，又進一步加重了免疫機制的紊亂，形成惡性循環(huán)，導致EMs的增殖、發(fā)展。有研究認為EMs也可能是一種自身免疫性疾病。綜述EMs免疫機制的研究進展。

子宮內(nèi)膜異位癥；變態(tài)反應和免疫學；免疫系統(tǒng)疾病；綜述

【Abstract】Endometriosis is a common gynecological diseases，the incidence rate in women of reproductive age is about 1/7.It seriously impacts women′s life and harm to their physical and mental health.After years of researches，the pathogenesis of endometriosis may be related with many factors，but remains unclear.Retrograde menstruation is widely accepted by most people，but it can not explain why most of women have menstrual blood reflux，but only a small number of women with endometriosis，and the present study reports that the immunologic mechanism may be related to the abnormality.Research shows that，the abnormal number and（or）dysfunction of natural killer cells，T lymphocytes，macrophages，mast cells and NKT cells may lead to ectopic endometrial planting，abnormal expression of integrin αvβ3、ICAM-1、E-cadherin and other adhesion molecules may be involved in the positioning and abnormal adhesion of EMs，and because of the abnormal immune mechanism，the activated immune cells release IL，TNF-α，VEGF and a series of cytokines，which further aggravate the disorder of immune mechanism.All those form a vicious circle，lead to the proliferation and development of EMs.The studies also show that EMs may be an autoimmune disease.This paper reviews the research progression of immunologic mechanisms in endometriosis.

【Keywords】Endometriosis；Allergy and immunology；Immune system diseases；Review

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：33-37）

自Rokitansky于1860年首次報道子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）以來，EMs逐漸受到醫(yī)學界的關(guān)注。EMs是一種婦科常見病，醫(yī)學界對EMs已逐步從以往臨床癥狀的研究發(fā)展到目前病理生理乃至基因水平的研究。經(jīng)過多年努力，EMs的研究已取得了較大的進展，但現(xiàn)有的各種理論學說仍無法完全解釋EMs的發(fā)病機制。EMs的病理生理學發(fā)病機制目前仍未完全闡明，研究已證實EMs腹腔內(nèi)環(huán)境中免疫細胞、細胞因子等的變化，認為免疫機制異常在EMs的發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)中起重要作用，對異位內(nèi)膜的種植、黏附、增殖具有直接或間接作用。綜述EMs免疫機制的研究進展。

1　異位子宮內(nèi)膜種植的免疫機制

經(jīng)血逆流學說是EMs病因?qū)W說中最為公認的，但90％的婦女發(fā)生經(jīng)血逆流，卻僅少部分發(fā)生EMs。目前研究認為可能是由于機體免疫機制異常，不能將逆流的有活性的子宮內(nèi)膜細胞清除，從而使得子宮內(nèi)膜細胞在異位種植生長。

1.1自然殺傷（NK）細胞NK細胞作為一類無需致敏而具有細胞毒性的淋巴細胞在機體中發(fā)揮著重要的免疫監(jiān)視作用。Dias等［1］研究發(fā)現(xiàn)EMs患者外周血NK細胞數(shù)量較非EMs患者增加，且有直腸乙狀結(jié)腸浸潤的晚期EMs患者外周血NK細胞比例更高。Hassa等［2］檢測60例EMs患者和37例非EMs患者外周血和腹腔液中NK細胞等免疫細胞數(shù)，發(fā)現(xiàn)其在Ⅰ～Ⅱ期EMs患者、Ⅲ～Ⅳ期EMs患者和非EMs患者中并無差別。目前國內(nèi)外多項研究認為，EMs患者子宮內(nèi)膜組織之所以能異位種植并像腫瘤一樣廣泛地播散，可能與機體NK細胞功能異常有關(guān)。NK細胞的殺傷功能受其表面受體調(diào)節(jié)，激活性受體和抑制性受體之間的動態(tài)平衡調(diào)控著NK細胞的活性，有學者研究認為抑制性受體免疫球蛋白樣殺傷受體 2DL1（killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1，KIR2DL1）表達的增加和激活性受體NKp30（屬天然細胞毒受體家族，natural cytotoxicity receptors，NCRs）表達的減少在EMs發(fā)病過程中起作用。國外有學者采用流式細胞術(shù)檢測了21例EMs患者和28例非EMs患者腹腔液中NK細胞表面抗原（如CD56、CD16、NKp46、NKp44和NKp30等）的表達，發(fā)現(xiàn)重度EMs患者的CD56+/NKp46+細胞和CD56dim/NKp46+細胞數(shù)較非EMs患者顯著降低，并認為NKp46的異常表達同EMs異位細胞的增殖有關(guān)［3］。有研究發(fā)現(xiàn)EMs在位及異位內(nèi)膜組織中人類白細胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）表達升高，高表達的HLA-G蛋白與NK細胞表面抑制性受體結(jié)合，發(fā)揮對NK細胞殺傷活性的抑制作用，使得異位細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，異位內(nèi)膜得以侵襲生長［4］。因此，修復NK細胞功能將成為治療EMs的一個新方向。

1.2巨噬細胞以往許多研究證實，EMs患者腹腔液巨噬細胞數(shù)量顯著高于非EMs患者。巨噬細胞可分泌多種活性介質(zhì)導致腹腔微環(huán)境的改變，并參與EMs的發(fā)病過程。由于腹腔中的巨噬細胞是通過外周血中單核細胞遷入，所以單核細胞趨化蛋白1 （monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）在該過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。研究顯示MCP-1在EMs患者腹腔液中的含量顯著高于非EMs者，使巨噬細胞向腹腔炎癥部位聚集［5］。另有研究顯示，EMs患者在位子宮內(nèi)膜中巨噬細胞游走抑制因子（macrophageinhibiting factor，MIF）的表達高于非EMs者，分泌期尤為明顯，從而使EMs患者逆流經(jīng)血中的內(nèi)膜碎片較易在盆腔黏附、種植，導致EMs的發(fā)生［6］。Wang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，活化正常T細胞表達分泌的調(diào)節(jié)因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）在EMs在位和異位內(nèi)膜組織中的表達明顯高于非EMs者，認為在EMs中高表達的RANTES通過促進巨噬細胞的聚集和免疫耐受，抑制細胞凋亡的發(fā)生和促進子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞生長，從而促進了EMs的發(fā)生發(fā)展。一些研究證實，Ⅰ、Ⅱ期EMs患者巨噬細胞的細胞毒性較正常對照組明顯升高，而Ⅲ、Ⅳ期患者巨噬細胞的細胞毒性作用低于Ⅰ、Ⅱ期。認為在EMs初期由于EMs患者腹腔巨噬細胞數(shù)量增加，吞噬功能有所增強，隨著疾病的發(fā)展，巨噬細胞的吞噬能力不斷減弱。

1.3T淋巴細胞T淋巴細胞是子宮內(nèi)膜免疫細胞的主要成份之一。在對EMs患者T淋巴細胞及其亞群的研究顯示，EMs患者無論是在位還是異位內(nèi)膜，T淋巴細胞數(shù)量增加，CD8+T細胞數(shù)量增多更明顯，CD4+/CD8+T淋巴細胞比值表現(xiàn)為下降［8］。EMs患者在位和異位內(nèi)膜T淋巴細胞數(shù)量及亞群分布的變化，CD4+和CD8+T細胞比例失調(diào)，CD8+細胞過度活化，可能導致CD4+細胞、B細胞和巨噬細胞等功能受到抑制，使機體不能及時清除隨經(jīng)血逆流入盆腔的子宮內(nèi)膜組織，使其在異位種植生長而發(fā)生EMs。

1.4肥大細胞肥大細胞是免疫炎癥反應體系中的重要細胞之一。有研究發(fā)現(xiàn)，EMs病灶中活化的肥大細胞數(shù)量顯著增加，并多數(shù)集中在異位囊腫的血管及纖維間隙中，參與異位囊腫及異位病灶的纖維形成和粘連發(fā)生；活化的肥大細胞能脫顆粒釋放白三烯、組胺、神經(jīng)生長因子等炎性介質(zhì)，誘導痛覺過敏，在EMs相關(guān)性疼痛的發(fā)生機制中起重要作用［9-10］。

1.5NKT細胞（natural killer T cells） NKT細胞具有免疫調(diào)節(jié)和細胞毒作用，被刺激后可分泌大量細胞因子和趨化因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有學者檢測了60例Ⅰ～Ⅳ期不同期別的EMs患者和20例正常人外周血液和腹腔液中的NKT細胞數(shù)及其分泌產(chǎn)生的白細胞介素4（IL-4）和γ干擾素（IFN-γ），研究發(fā)現(xiàn)EMs患者NKT細胞和IL-4、IFN-γ水平顯著低于非EMs患者，且隨期別增高而顯著降低，認為NKT細胞作為阻止EMs發(fā)生的保護因子在EMs發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，并與EMs的分期關(guān)系密切［11］。

2　異位子宮內(nèi)膜黏附的免疫機制

子宮內(nèi)膜腺上皮及基底膜均有多種細胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）的表達，盡管目前還缺乏詳細、深入的研究探討EMs中CAMs的作用，但現(xiàn)已證實某些CAMs的異常表達可能參與了EMs的定位、黏附及種植過程，并可通過干擾子宮內(nèi)膜對受精卵的接受性導致不孕。

國內(nèi)外有研究顯示整合素αvβ3在EMs患者分泌期內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中表達增加，參與了異位內(nèi)膜種植和侵襲，并有助于新生病灶的血管生成。另有研究證實，EMs患者在位內(nèi)膜整合素αvβ3在黃體中期表達下降或缺乏，導致子宮內(nèi)膜容受性降低，影響胚胎著床，與EMs的不孕有關(guān)。而Casals等［12］采用免疫組化法檢測20例Ⅰ～Ⅱ期EMs不孕患者、20例不明原因不孕患者和20例已行輸卵管絕育術(shù)女性的“著床窗”子宮內(nèi)膜整合素αvβ3的表達，并采用“HScore（histochemistry score）”評分系統(tǒng)和半定量評分系統(tǒng)兩種方法對檢測結(jié)果進行量化比較，3組兩種方法結(jié)果分別為0.5±0.1、0.4±0.2、0.6±0.2和0.7± 0.2、0.5±0.2、0.6±0.2，差異均無統(tǒng)計學意義。

有研究發(fā)現(xiàn)EMs患者異位內(nèi)膜細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）存在高表達，ICAM-1高表達可使子宮內(nèi)膜與腹膜的黏著性升高，對異位內(nèi)膜的黏附、種植有重要的促進作用。

有研究顯示，EMs患者在位及異位內(nèi)膜腺細胞E-鈣黏蛋白表達較正常子宮內(nèi)膜降低，說明內(nèi)膜腺上皮細胞間連接松散，易于脫落，其表達異?？赡軈⑴c了EMs的發(fā)病。近年國外有學者研究了EMs不孕患者和不明原因不孕患者著床期子宮內(nèi)膜，發(fā)現(xiàn)2組患者腺上皮細胞中E-鈣黏蛋白和β連環(huán)素表達較正常人群升高，認為E-鈣黏蛋白和β連環(huán)素在EMs著床窗表達的損傷性降調(diào)節(jié)可能是EMs不孕的一種分子學機制［13］。

國內(nèi)外均有關(guān)于EMs在位和異位內(nèi)膜CD44s、CD44v6的異常表達可能參與了EMs的發(fā)病過程的報道。Griffith等［14］對EMs患者和非EMs患者的月經(jīng)期子宮內(nèi)膜進行研究，證實EMs患者子宮內(nèi)膜上皮細胞和間質(zhì)細胞與腹膜腔間皮細胞的黏附增強。且該研究發(fā)現(xiàn)CD44剪接變體v6、v7、v8和v9在EMs患者內(nèi)膜上皮細胞和間質(zhì)細胞中表達率增高，認為其可能在早期子宮內(nèi)膜細胞與腹膜腔間皮細胞黏附中起一定作用，并與EMs早期組織損傷有關(guān)。國外另有學者研究CD44在EMs患者和非EMs者子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中的表達差異及其在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞與腹膜腔間皮細胞黏附中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組CD44表達均無差異，并認為CD44的表達可能與子宮間質(zhì)細胞與腹膜腔間皮細胞黏附無直接關(guān)系［15］。但此研究中標本并未單獨采用月經(jīng)期子宮內(nèi)膜細胞進行研究。

3　異位子宮內(nèi)膜增殖的免疫機制

由于機體免疫機制的異常使異位的子宮內(nèi)膜發(fā)生種植和黏附。而此時機體的免疫機制可能進一步失控，各種激活的免疫細胞分泌釋放一系列細胞因子，導致腹腔液中上述細胞因子水平升高。因此有學者推測這些細胞因子可能參與異位內(nèi)膜進一步增殖生長。

3.1IL國內(nèi)外有研究顯示EMs患者血清及腹腔液中IL-1水平升高，在在位及異位內(nèi)膜巨噬細胞中IL-1表達增強，推測IL-1可能參與了EMs的發(fā)生發(fā)展過程。研究發(fā)現(xiàn)EMs患者血清IL-2水平較正常女性明顯降低。國外有研究證實EMs患者腹膜、在位內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中IL-6 mRNA表達水平升高。Wickiewicz等［16］檢測了36例輕至重度不同程度EMs患者和42例非EMs患者腹腔液中的IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）和IFN-γ水平，并采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EMs患者IL-6和IL-10在腹腔液中的水平顯著高于非EMs者，而ROC分析僅得出分辨中/重度EMs腹腔液中IL-6水平的參數(shù)。研究認為EMs患者腹腔液和異位內(nèi)膜組織中IL-8水平明顯高于非EMs者，而IL-8血漿水平的測定在診斷EMs時可能是一種比較有價值的方法。IL-12為NK細胞刺激因子，有研究表明，EMs患者血清及腹腔液中IL-12含量明顯低于正常對照組，而Ⅲ～Ⅳ期患者更低于Ⅰ～Ⅱ期患者［17］。Itoh等［18］通過建立小鼠EMs模型觀察IL-12對EMs腹腔免疫的作用，發(fā)現(xiàn)其可通過刺激NK細胞的活性來抑制子宮內(nèi)膜異位病灶的進一步發(fā)展。但也有研究認為IL-12在EMs患者腹腔液中的水平高于非EMs者，且隨著病變程度加重，晚期患者IL-12水平較早期顯著升高［19］。有研究發(fā)現(xiàn)，EMs合并不孕患者腹腔液IL-17水平較正常者升高［20］，且EMs不孕患者腹腔液IL-17水平高于EMs未合并不孕患者，認為IL-17水平變化可能參與EMs不孕的發(fā)生過程［21］。汪燕蘭［22］的研究顯示EMs組腹腔液中IL-18水平明顯高于對照組，而血清中IL-18水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，認為IL-18可能參與了EMs的發(fā)病。另有研究發(fā)現(xiàn)IL-18在輕型及重型EMs患者腹腔液和血漿中水平同對照組相比差異均無統(tǒng)計學意義［19，23］。

3.2TNF-α目前有研究認為，EMs患者血漿、腹腔液和卵泡液中TNF-α水平顯著高于非EMs者，且其升高水平同疾病的嚴重程度呈正相關(guān)，并可能與EMs相關(guān)不孕的發(fā)病有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ期EMs血漿中TNF-α水平并無顯著差別。另有學者采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測了28例EMs不孕患者、23例輸卵管性不孕患者和24例子宮肌瘤患者腹腔液中TNF-α等多種細胞因子水平，結(jié)果3組腹腔液TNF-α平均含量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［5］。3.3IFN-γIFN-γ主要由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，具有激活巨噬細胞、增強NK細胞細胞毒活性等作用。近年絕大部分研究認為EMs患者腹腔液中IFN-γ的濃度與正常對照組相比無顯著改變［20］。也有研究認為，EMs患者腹腔液中IFN-γ表達較正常對照組降低，且IFN-γ在深部浸潤型EMs腹腔液中的降低較表淺型EMs更明顯［24］。

3.4巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colonystimulating fator，M-CSF）Budrys等［25］研究發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中M-CSF水平顯著高于非EMs者，EMs異位內(nèi)膜組織中M-CSF和M-CSF受體水平分別是在位內(nèi)膜組織的3.5倍和1.7倍，認為升高的M-CSF水平可能與EMs病變發(fā)生發(fā)展有關(guān)，腹腔液中M-CSF來源于異位子宮內(nèi)膜。另有研究證實，子宮內(nèi)膜上皮細胞通過自分泌方式直接分泌MCSF促進上皮細胞增殖及其與腹膜間皮細胞黏附，從而有利于腹膜EMs的早期形成［26］。而從分子生物水平上靶向抑制M-CSF對治療EMs存在潛能［27］。

3.5基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）mmPs可降解細胞外基質(zhì)和基膜，與細胞的侵襲性生長機制密切相關(guān)。金屬蛋白酶組織抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）是MMPs的天然特異性抑制因子。目前在EMs研究中主要相關(guān)的MMPs包括MMP-1，-2，-3，-7，-9，-11，TIMP主要有TIMP-1，-2，-3。研究認為EMs對周圍基質(zhì)的破壞可能由MMPs引起，MMPs對異位內(nèi)膜在宮腔外的種植非常重要，與異位病灶侵襲性關(guān)系密切。另有研究證實，異位、在位內(nèi)膜組織MMPs/TIMPs表達異常與EMs發(fā)生有關(guān)，MMPs/TIMPs異?？蓪е录毎饣|(zhì)合成和降解失衡，增加組織侵襲性，并作為EMs病理模式中的重要一環(huán)促進了病變發(fā)生發(fā)展［28］。

3.6血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）目前國內(nèi)外均有研究證實EMs患者腹腔液中一些細胞因子如IL-6等可刺激巨噬細胞分泌VEGF能力增強，導致局部腹腔液中VEGF水平升高，促進盆腔局部血管生長增加，使得異位的子宮內(nèi)膜組織得以成功地種植和生長。Kianpour等［29］研究發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液及病灶中VEGF水平較正常對照組明顯升高；而外周血中的VEGF水平顯著低于腹腔液，認為外周血中VEGF水平與EMs發(fā)生發(fā)展無關(guān)。目前國外有學者正在研究VEGF-C在EMs中的促血管生成作用［30］。

迄今為止，細胞因子同EMs相關(guān)性的研究已有很多。細胞因子在體內(nèi)構(gòu)成一個復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)，存在著復雜的相互作用。這些細胞因子的異常表達究竟是致病原因還是繼發(fā)于異位病灶的后果仍無定論，均有待于更深一步的研究。

4　EMs與自身免疫性疾病

EMs同自身免疫性疾病在病理生理方面存在許多相似之處，有研究認為，EMs可能是一種自身免疫性疾病。有學者在EMs患者外周血和（或）腹腔液中檢測出多種抗體水平升高，如抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體和抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體。目前研究認為抗子宮內(nèi)膜抗體與EMs的發(fā)病有關(guān)，是導致EMs不孕的原因之一，且可作為EMs的輔助診斷指標。有研究檢測EMs患者血清中抗精子抗體，其陽性率高于正常對照組，認為其與EMs有關(guān)，并可能導致EMs患者不孕。但另有研究認為抗精子抗體與EMs患者不孕無關(guān)［31］。有研究顯示，EMs患者血清和腹腔液中抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體水平升高，測定其濃度有助于EMs不孕癥的篩查和輔助診斷［32-33］。自身免疫性疾病多與HLA等位基因有關(guān)。國內(nèi)外有學者研究了EMs同多種HLA等位基因的相關(guān)性，雖然部分研究認為某些HLA等位基因可能與EMs的遺傳易感性相關(guān)，但關(guān)聯(lián)都較弱，且在世界各地人群中研究結(jié)果并不完全一致。而目前也尚未復制出與自身免疫性疾病相似的動物模型，因此EMs是否是一種自身免疫性疾病目前仍有待進一步研究。

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Progress of Immunologic Mechanism in Endometriosis

LING Li，XIONG Zheng-ai.
Department of Obstetrics and Gynecology，The Ninth People′s Hospital of Chongqing，Chongqing 400700，China

2014-06-09）

［本文編輯秦娟］

400700重慶市第九人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

△審校者