哈 斯，郭玲玲,2，谷偉軍，竇京濤，楊國(guó)慶，金 楠，陳 康，杜 錦，臧 麗，楊麗娟，郭清華，巴建明，呂朝暉，母義明

1解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853；2首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院，北京 100073

臨床研究論著

273例肌酸激酶增高的內(nèi)分泌疾病病因構(gòu)成分析

哈 斯1，郭玲玲1,2，谷偉軍1，竇京濤1，楊國(guó)慶1，金 楠1，陳 康1，杜 錦1，臧 麗1，楊麗娟1，郭清華1，巴建明1，呂朝暉1，母義明1

1解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853；2首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院，北京 100073

目的總結(jié)住院內(nèi)分泌疾病患者肌酸激酶升高的程度和癥狀，分析內(nèi)分泌疾病肌酸激酶升高病因構(gòu)成和特點(diǎn)。方法收集2008年1月1日- 2014年1月1日解放軍總醫(yī)院肌酸激酶增高的內(nèi)分泌科住院患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床診斷、激酶升高程度，相關(guān)癥狀等并進(jìn)行病因構(gòu)成及臨床特點(diǎn)分析。結(jié)果肌酸激酶明顯增高的內(nèi)分泌疾病病因構(gòu)成比由高到低順序：糖尿病未合并急性并發(fā)癥(33.7%，其中合并糖尿病腎病15%)，低血鉀性疾病(20.5%)，垂體前葉功能減退(16.5%)，糖尿病合并急性并發(fā)癥(12.5%，酮癥酸中毒為主)，原發(fā)性甲狀腺功能減退(7.0%)，甲狀旁腺功能減退(5.9%)，其他(4%)；35.5%患者有輕微神經(jīng)肌肉癥狀，有癥狀者肌酸激酶較對(duì)照組增高(P=0.000)；97.1%患者預(yù)后良好。結(jié)論對(duì)于住院內(nèi)分泌疾病患者，糖尿病腎病及糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病患者肌酸激酶增高最常見原因，非糖尿病患者有低血鉀性疾病、垂體前葉功能減退、原發(fā)甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺功能減退癥時(shí)肌酸激酶增高發(fā)生率較高。多數(shù)患者無典型神經(jīng)肌肉癥狀，預(yù)后良好。

肌酸激酶；內(nèi)分泌疾??；糖尿??；甲狀腺

肌酸激酶(creatine kinase，CK)是催化肌酸與三磷酸腺苷之間高能磷酸鍵可逆性轉(zhuǎn)移的重要激酶，主要存在于骨骼肌、心肌、腦組織[1]。血清中檢測(cè)到的肌酸激酶95%為肌型，心肌型不到5%，腦型極微量[2]。CK增高常見于心肌梗死，代謝性或炎性肌病以及橫紋肌溶解等多種疾病，多種內(nèi)分泌疾病亦會(huì)出現(xiàn)CK明顯增高，容易導(dǎo)致誤診。目前尚無肌酸激酶增高的內(nèi)分泌疾病病因構(gòu)成相關(guān)報(bào)道，本研究對(duì)肌酸激酶明顯增高的內(nèi)分泌科住院患者的臨床資料進(jìn)行病因構(gòu)成和臨床特點(diǎn)分析，以期指導(dǎo)臨床診治。

資料和方法

1 資料來源 解放軍總醫(yī)院2008年1月1日-2014年1月1日內(nèi)分泌科住院患者273例，其中男性197例，女性76例。肌酸激酶升高定義采用2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟建議標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍的1.5倍[2]，我院實(shí)驗(yàn)室肌酸激酶參考范圍上限為200 U/L，故本研究CK增高病例納入標(biāo)準(zhǔn)為CK≥300 U/L。按時(shí)間順序連續(xù)入選符合此標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌科住院患者。

2 方法 1)疾病構(gòu)成分析；2)對(duì)肌酸激酶增高患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析；3)以伴與不伴神經(jīng)肌肉癥狀分組，對(duì)兩組肌酸激酶水平、原發(fā)病預(yù)后等進(jìn)行比較；4)肌酸激酶升高程度根據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道劃分：較正常升高5倍以內(nèi)為輕度，6 ～ 10倍為中度，10倍以上為重度[1]；5)預(yù)后不良定義為持續(xù)昏迷狀態(tài)或死亡。病情急、重分別定義為原發(fā)病起病急驟，有意識(shí)改變甚至昏迷的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以以及中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1 一般情況及疾病構(gòu)成比 患者平均年齡(44.2± 18.6)歲，其中男性占71.2%；糖尿病未合并急性并發(fā)癥33.7%(其中合并糖尿病腎病15%)，糖尿病合并急性并發(fā)癥12.5%，低血鉀性疾病20.5%，垂體前葉功能減退16.5%，原發(fā)性甲狀腺功能減退7.0%，甲狀旁腺功能減退5.9%，其他4%(胰島細(xì)胞瘤，抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征，甲亢不伴周期性麻痹)。見表1。

2 臨床表現(xiàn) 35.5%患者有神經(jīng)肌肉癥狀，最常見為下肢乏力(26%)，其次為軟癱、抽搐以及肌痛。下肢乏力以及軟癱最常見于以低血鉀為特點(diǎn)的疾病，抽搐最常見于甲狀旁腺功能減退癥以及胰島細(xì)胞瘤。原發(fā)病病情重，持續(xù)昏迷或死亡主要見于糖尿病合并急性并發(fā)癥者(表2)。伴有神經(jīng)肌肉癥狀組與對(duì)照組比較起病急，肌酸激酶水平高，但預(yù)后兩組無差異。見表3。

3 激酶升高程度 80.6%的患者肌酸激酶輕度升高，8.1%患者肌酸激酶重度升高，低血鉀性內(nèi)分泌疾病肌酸激酶重度升高發(fā)生率為12.7%，甲狀旁腺功能減退癥為12.5%，糖尿病合并急性并發(fā)癥為11.8%。見表4。

4 激酶和化驗(yàn)指標(biāo)相關(guān)性 在甲狀腺功能減退癥(原發(fā)以及繼發(fā)性)FT3與肌酸激酶負(fù)相關(guān)。

表1 肌酸激酶增高的內(nèi)分泌疾病病因構(gòu)成Tab. 1 Endocrine diseases contributing to the rising of CK

表2 肌酸激酶增高疾病的臨床表現(xiàn)Tab. 2 Clinical manifestation of diseases with rising CK (n, %)

表3 伴與不伴神經(jīng)肌肉癥狀者肌酸激酶升高程度及其他臨床特點(diǎn)比較Tab. 3 Comparison between endocrine disease with or without neuromuscular symptoms (n, %)

表4 各內(nèi)分泌疾病肌酸激酶升高水平Tab. 4 Comparison of CK levels for different endocrine diseases

討 論

肌酸激酶是含量最豐富的肌肉特異性酶。其增高說明骨骼肌纖維膜完整性受到破壞，國(guó)內(nèi)尚無較全面的肌酸激酶升高的內(nèi)分泌疾病報(bào)道，國(guó)外一項(xiàng)37例內(nèi)分泌性肌病的病因分析發(fā)現(xiàn)病因構(gòu)成由高至低順序?yàn)榧谞钕俟δ墚惓?、維生素D缺乏、腎上腺功能異常、甲狀旁腺疾病、垂體功能異常[3]。本研究中糖尿病患者肌酸激酶升高最常見于糖尿病腎病以及糖尿病合并急性并發(fā)癥(酸中毒或高滲狀態(tài))。而以非糖尿病就診的患者構(gòu)成比由高至低為低血鉀性疾病(周期性麻痹，原發(fā)性醛固酮增多癥為主)、垂體前葉功能減退、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺功能減退癥及其他疾病。

歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟診斷定義無癥狀或癥狀輕微的高CK血癥為不伴有肌病的客觀體征或僅有非特異的、模糊的神經(jīng)肌肉癥狀，如容易疲勞、抽筋、或僵直，而典型的神經(jīng)肌肉癥狀是指肌肉強(qiáng)直，假性肌肥大，肌肉萎縮等[2]。本研究發(fā)現(xiàn)激酶增高的內(nèi)分泌疾病患者中35.5%伴有非特異的神經(jīng)肌病的癥狀，其中最常見的癥狀為下肢乏力，其次為軟癱、抽搐、肌肉疼痛。

本研究發(fā)現(xiàn)80.6%患者肌酸激酶輕度升高；糖尿病合并急性并發(fā)癥肌酸激酶中重度升高發(fā)生率最高，為29.4%；其次為低血鉀性疾病以及甲狀旁腺功能減退癥，肌酸激酶中重度升高比率分別為29.1%和25%。糖尿病是內(nèi)分泌科最常見疾病，在本研究中肌酸激酶增高46.2%見于糖尿病患者。在糖尿病合并急性并發(fā)癥時(shí)，酸中毒對(duì)骨骼肌細(xì)胞的直接損傷，脫水、休克導(dǎo)致骨骼肌缺血，血漿滲透壓改變導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞內(nèi)外滲透壓不平衡引起的細(xì)胞損傷等均可引起肌酸激酶釋放入血液[4]。5例不良預(yù)后(1例昏迷，4例死亡)患者肌酸激酶均為中重度升高。在未合并急性并發(fā)癥的住院糖尿病患者中89.1%肌酸激酶升高為輕度，肌酸激酶增高以糖尿病腎病患者最多見。一項(xiàng)323例的臨床研究也發(fā)現(xiàn)肌酸激酶與糖尿病腎病以及糖化血紅蛋白正相關(guān)[5]。此外服用他汀類降血脂藥物，劇烈運(yùn)動(dòng)也是導(dǎo)致肌酸激酶增高常見原因。本研究中5.9%患者肌酸激酶增高與服用降血脂藥物有關(guān)。

以非糖尿病就診的肌酸激酶增高患者中，26.5%為甲狀腺功能減退(原發(fā)或繼發(fā))，以往研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥可以導(dǎo)致假性肌肥大[6]，肌組織間隙嚴(yán)重水腫[7]，肌酸激酶增高與甲狀腺功能相關(guān)[8]，甲狀腺激素低下時(shí)糖酵解和氧化磷酸化水平降低，三磷酸腺苷下降，CK堆積并從細(xì)胞內(nèi)溢出，同時(shí)肌酸激酶清除下降也是導(dǎo)致CK升高的重要原因[9]。本研究中肌酸激酶與FT3負(fù)相關(guān)，與以往研究結(jié)果一致[10]。26.3%的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者有輕微的不典型神經(jīng)肌肉癥狀。

低血鉀性疾病、甲狀旁腺功能減退癥、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(syndrome of inappropriateantidiuretic hormone secretion，SIADH)以及部分垂體前葉功能減退癥均與低血鉀、低血鈣、低血鈉等離子異常有關(guān)。低血鉀、低血鈣均可以引起肌肉細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)酶外溢[11-13]。以往研究發(fā)現(xiàn)血鉀、血鈣與肌酸激酶負(fù)相關(guān)[14-16]。而低血鈉導(dǎo)致的肌酸激酶增高在SIADH、垂體前葉功能減退患者中均有過報(bào)道[17-18]。由于本研究中大部分患者住院時(shí)已經(jīng)進(jìn)行過補(bǔ)鉀或補(bǔ)鈣以及平衡電解質(zhì)治療，故無法評(píng)估低血鉀或其他電解質(zhì)異常與肌酸激酶的關(guān)系。本研究中上述與離子異常有關(guān)的疾病在以非糖尿病就診的患者中占68.7%，而一種疾病導(dǎo)致的肌酸激酶增高的原因并非單一。在甲狀旁腺功能減退癥患者除中低血鈣外，抽搐發(fā)生率較高(93.8%)，抽搐時(shí)肌纖維產(chǎn)生的牽拉使細(xì)胞膜通透性增高，同時(shí)抽搐時(shí)肌肉缺氧、乳酸增多、三磷酸腺苷水平降低等均促使酶釋放入血[12]。而在垂體前葉功能減退患者中，導(dǎo)致肌酸激酶增高的觸發(fā)因素除甲狀腺功能減退外，還有低血鉀、低血鈉的作用。

綜上所述，導(dǎo)致肌酸激酶增高的內(nèi)分泌疾病在糖尿病患者中最常見的是糖尿病腎病以及合并糖尿病急性并發(fā)癥。而以非糖尿病患者有低血鉀性疾病、垂體前葉、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退癥時(shí)肌酸激酶增高發(fā)生率較高。其中離子異常與甲狀腺功能低下是導(dǎo)致非糖尿病患者肌酸激酶增高的主要原因，但導(dǎo)致肌酸激酶增高的原因在某一疾病中可以有多種。大多數(shù)內(nèi)分泌疾病引起的肌酸激酶增高無典型神經(jīng)肌肉癥狀，肌酸激酶升高多為輕度，預(yù)后較好。但對(duì)于糖尿病急性并發(fā)癥病情較重合并肌酸激酶中重度升高時(shí)，可能出現(xiàn)不良預(yù)后。由于本研究未納入門診就診者，故對(duì)引起肌酸激酶升高的內(nèi)分泌疾病的病因構(gòu)成分析會(huì)有一定局限性。

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Clinical characteristics of endocrine diseases with increased creatine kinase

HA Si1, GUO Lingling1,2, GU Weijun1, DOU Jingtao1, YANG Guoqing1, JIN Nan1, CHEN Kang1, DU Jin1, ZANG Li1, YANG Lijuan1, GUO Qinghua1, BA Jianming1, LYU Zhaohui1, MU Yiming1
1Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Electric Power Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing 100073, China

GU Weijun． Email: guweijun301@163．com

ObjectiveTo analyze the different reasons and characters which cause the increase of creatine kinase (CK) in patients with endocrine disease．MethodsClinical data about 273 cases characterized as high CK from January 1, 2008 to January 1, 2014, including gender, age, diagnosis, CK level and relevant symptoms, were analyzed．ResultsThe percentage of endocrine reasons which caused CK increase were listed below from high to low: diabetes without acute complication (33．7%) (diabetes with kidney disease accounting for 15%), hypokalemia related diseases (20．5%), function decrease in the frontier lobe of pituitary (16．5%), diabetes with acute complication (12．5%) (most patients had ketoacidosis), primary hypothyroidism (7．0%), hypoparathyroidism (5．9%), others (4%)． Patients had mild neural muscle symptoms accounting for 35．5%, and they showed higher CK level compared to the control group (P=0．000)． 97．1% of patients were cured without adverse outcomes．ConclusionFor hospitalized patients with endocrine disease, the most common reasons which cause high CK in diabetes are diabetes kidney disease or diabetic ketoacidosis (DKA)． Patients without diabetes show higher rate in the presence of hypokalemia related diseases, anterior hypopituitarism and primary hypothyroidism, hypoparathyroidism． Most patients have no typical neural muscle symptoms and show good prognosis．

creatine kinase; endocrine disease; diabetes mellitus; thyroid

R 58

A

2095-5227(2015)12-1165-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.001

時(shí)間：2015-11-11 08:02:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20151111.0802.002.html

2015-05-14

北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(7142146)

Supported by the Beijing Natural Science Foundation of China (7142146)作者簡(jiǎn)介：哈斯，女，碩士。Email: endocrinohasi@hotmail.com；共同

郭玲玲，女，在職博士，主治醫(yī)師。Email: 1626519889@ qq.com

谷偉軍，女，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師。Email: guweijun301@163.com