楊成會 繆珩

·甲狀腺疾病專欄·

二甲雙胍在甲狀腺疾病治療中的作用

楊成會 繆珩

二甲雙胍是治療糖尿病較為安全、有效的一線藥物之一。近年來，有研究報(bào)道糖尿病患者常伴有甲狀腺功能減退癥及甲狀腺結(jié)節(jié)增生，其甲狀腺癌的發(fā)病率也明顯增加。而服用二甲雙胍可以改善胰島素抵抗、減輕高胰島素血癥，降低促甲狀腺激素（TSH）水平，減少甲狀腺結(jié)節(jié)的增生，并阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，協(xié)同增強(qiáng)化學(xué)治療藥物的敏感性。因此，二甲雙胍有可能在輔助治療甲狀腺疾病中發(fā)揮重要角色。

二甲雙胍；促甲狀腺激素；甲狀腺結(jié)節(jié)；甲狀腺癌

二甲雙胍是目前公認(rèn)較為安全、有效的降糖藥物之一，近年來糖尿病患者甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯升高。而多項(xiàng)研究報(bào)道二甲雙胍可改善甲狀腺功能，降低促甲狀腺激素（TSH）水平，減少甲狀腺結(jié)節(jié)的增生，并抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖。本文主要就有關(guān)二甲雙胍和甲狀腺功能減退癥、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌之間關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 二甲雙胍與甲狀腺功能減退癥

1.1 2型糖尿?。═2DM）與甲狀腺功能減退癥 近年來,國外流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病人群中甲狀腺功能異常的發(fā)生率明顯升高，且以甲狀腺功能減退癥較常見。Distiller等[1]調(diào)查發(fā)現(xiàn)120例T2DM患者中甲狀腺功能異常的發(fā)生率為24.5%,17%為甲狀腺功能減退癥。巴西Palma等[2]進(jìn)行的橫斷面調(diào)查顯示267例T2DM患者中，13.1%有甲狀腺功能異常，其中亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率最高，為12%，占甲狀腺功能異常的88.6%。Al-Geffari等[3]對411例住院T2DM患者調(diào)查顯示，甲狀腺功能異常的發(fā)生率為28.5%，以甲狀腺功能減退癥為主。另外，Díez和Iglesias[4]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)性別、年齡和體重校正后，T2DM患者發(fā)生甲狀腺功能減退癥的危險(xiǎn)性是非糖尿病人群的2.81倍，分別按年齡、性別、肥胖、甲狀腺自身抗體分層后，發(fā)現(xiàn)T2DM患者合并甲狀腺功能減退癥易發(fā)生在老年、女性且糖尿病病程較長的患者中，另外肥胖、血糖控制不佳和血脂異常也可能與T2DM合并甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

糖尿病和甲狀腺疾病同屬自身免疫性疾病，長期高血糖狀態(tài)可致甲狀腺組織間質(zhì)及部分濾泡細(xì)胞中的晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體異常增多，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而激活核因子-κB等信號途徑，促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，拮抗TSH的作用，抑制甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶的表達(dá)，造成甲狀腺功能受損[5-6]。

1.2 二甲雙胍在甲狀腺功能減退癥患者治療中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在確診后即進(jìn)行二甲雙胍治療，其甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率低于非二甲雙胍治療者，提示二甲雙胍治療可能是T2DM患者發(fā)生甲狀腺功能減退癥的保護(hù)性因素[1]。Cappelli等[7]研究證實(shí)二甲雙胍可以降低T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的TSH水平，且獨(dú)立于游離T4以外的變化。而二甲雙胍對于甲狀腺功能正常的T2DM患者無影響[8-10]。2013年 Lupoli等[11]的薈萃分析也同樣得出以上結(jié)論。

二甲雙胍降低T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者TSH水平的機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為是以下幾個方面:（1）垂體水平：二甲雙胍可能提高甲狀腺激素（尤其是游離T4）對垂體TSH的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使TSH水平下降。有文獻(xiàn)指出，二甲雙胍可以降低有甲狀腺功能減退癥臨床表現(xiàn)的外周型甲狀腺激素抵抗患者的TSH水平，且增強(qiáng)該患者對于甲狀腺激素的敏感性[12]。但這需要二甲雙胍通過血腦屏障，此觀點(diǎn)目前尚存爭議。（2）甲狀腺水平：二甲雙胍可能誘導(dǎo)TSH受體的活性，增加甲狀腺濾泡細(xì)胞對TSH的敏感性，導(dǎo)致TSH下降。（3）外周組織水平：二甲雙胍可能誘導(dǎo)甲狀腺激素受體的親和力和數(shù)量的增加，降低機(jī)體對甲狀腺激素的總體需求，改善甲狀腺功能減退癥患者的功能儲備。最近Cappelli等[13]對服用二甲雙胍至少6個月且TSH水平降低的T2DM患者（試驗(yàn)組）和有潛在甲狀腺疾病或經(jīng)左旋T4替代治療后TSH水平降低的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者（對照組）的心電圖參數(shù)變化作比較，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組服用二甲雙胍前后游離T3、游離T4、心電圖參數(shù)變化沒有太大差別（P＞0.05），而與對照組比較，其心電圖參數(shù)變化有顯著差異（P＜0.001），可見二甲雙胍導(dǎo)致的TSH水平降低與亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥無關(guān)，并且在心臟水平上與外周甲狀腺激素過剩沒有關(guān)聯(lián)，因此二甲雙胍在外周水平是否能通過誘導(dǎo)甲狀腺激素受體的親和力和數(shù)量的增加，降低TSH水平，仍需進(jìn)一步研究。（4）影響體重指數(shù)：研究發(fā)現(xiàn)肥胖者亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率增加，并且TSH水平與體重指數(shù)呈顯著正相關(guān)[14]。這可能與肥胖者常伴有高瘦素水平相關(guān)，瘦素可參與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)控，瘦素水平越高，其TSH水平可能也越高[15]。肥胖可導(dǎo)致低脂聯(lián)素血癥，促炎狀態(tài)和胰島素抵抗（IR），而二甲雙胍通過改善IR、減輕體重指數(shù)，或許參與了其對甲狀腺功能的影響。

2 二甲雙胍與甲狀腺結(jié)節(jié)

2.1 胰島素抵抗和甲狀腺結(jié)節(jié) 葡萄糖調(diào)節(jié)受損、IR者常伴有甲狀腺體積增大和甲狀腺結(jié)節(jié)增生。Anil等[16]和Blanc等[17]研究均表明葡萄糖代謝異?？梢燥@著增加患者甲狀腺體積，并增加甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率。Yasar等[18]對甲狀腺功能正常的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者和正常對照者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）明顯升高，且HOMA-IR與甲狀腺結(jié)節(jié)大小顯著相關(guān)，與甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)量無關(guān)，提出IR可能是形成甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。

2.2 二甲雙胍在甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的作用 Rezzónico等[19]對66例甲狀腺結(jié)節(jié)增生（直徑＜2 cm）且伴有IR的女性患者進(jìn)行分組治療，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以明顯改善IR并減少良性實(shí)性甲狀腺結(jié)節(jié)的體積和大小。另外Ittermann等[20]也得出相似的結(jié)論。二甲雙胍減少甲狀腺結(jié)節(jié)體積的原因主要有以下幾方面：（1）降低TSH水平：TSH是甲狀腺細(xì)胞生長、分化的主要調(diào)控激素，如前所述，二甲雙胍通過降低TSH水平發(fā)揮作用。（2）分解代謝：二甲雙胍在細(xì)胞水平上可以活化AMP活化蛋白激酶（AMPK），該酶活化后，促進(jìn)機(jī)體的分解代謝，抑制合成代謝，進(jìn)而抑制甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞的生長。（3）改善IR：二甲雙胍可以改善IR、緩解高胰島素血癥，其可能通過下調(diào)胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）-1的水平，減少甲狀腺細(xì)胞的增生。（4）抑制甲狀腺對碘的吸收：高碘飲食是甲狀腺結(jié)節(jié)形成的原因之一，Andrade等[21]研究顯示二甲雙胍通過抑制Na+I-泵以及甲狀腺對碘的吸收，減少甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。因此，二甲雙胍有望成為治療IR并伴有甲狀腺結(jié)節(jié)的新興藥物之一。

3 二甲雙胍和甲狀腺癌

3.1 糖尿病和甲狀腺癌 如前所述，T2DM患者常伴有甲狀腺功能減退癥和甲狀腺結(jié)節(jié)增生，同樣也會增加甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22]。其原因主要有以下兩方面：（1）肥胖和IR：IR和代償性高胰島素血癥常促使IGF-1水平的升高，IGF-1與其受體結(jié)合后可參與細(xì)胞的代謝和增殖，并易使細(xì)胞發(fā)生癌變。另外，如前所述，體重指數(shù)與TSH水平呈顯著正相關(guān)，肥胖者常伴有高瘦素水平，其可以參與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)控。瘦素與TSH水平呈正相關(guān)，瘦素作為連接肥胖和甲狀腺激素變化之間的因子起主要作用，調(diào)控TSH的分泌[15]。TSH是促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長、分化的主要調(diào)控激素，胰島素/IGF-1信號通路可能參與了TSH介導(dǎo)的細(xì)胞增殖[23]。（2）胰島素注射：有研究顯示糖尿病患者腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高可能與其接受胰島素治療有關(guān)，使用基礎(chǔ)胰島素（尤其是甘精胰島素）與二甲雙胍相比，可使腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。這可能也是通過胰島素/IGF-1介導(dǎo)的，高IGF-1活性與乳腺癌、卵巢癌、骨腫瘤、白血病和糖尿病視網(wǎng)膜病變均有關(guān)[25]。但目前尚無臨床證據(jù)顯示注射胰島素與甲狀腺癌之間存在關(guān)聯(lián)。

3.2 二甲雙胍在甲狀腺癌癥治療中的作用 Cho等[26]研究發(fā)現(xiàn)，生理劑量的二甲雙胍可以抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的增殖并能誘導(dǎo)其凋亡，這可能是通過活化AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和蛋白激酶B信號通路來發(fā)揮作用的。另外Klubo-Gwiezdzinska等[27]還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在甲狀腺髓樣癌中通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/磷酸化核糖體蛋白S6激酶/pS6信號和下調(diào)磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，抑制甲狀腺髓樣癌細(xì)胞生長，并減少細(xì)胞周期蛋白D1在甲狀腺髓樣癌細(xì)胞中的表達(dá)，減少細(xì)胞在非貼壁條件下形成多細(xì)胞球體的能力。臨床試驗(yàn)同樣也顯示二甲雙胍可以增加癌癥患者系統(tǒng)性治療的療效[28]。

二甲雙胍不僅可以抑制分化型、未分化型甲狀腺癌的生長，而且可以抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新，協(xié)同增強(qiáng)化學(xué)治療藥物的影響[29]。二甲雙胍通過降低高胰島素血癥和細(xì)胞內(nèi)直接作用，產(chǎn)生生長抑制作用，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抗有絲分裂。此外，二甲雙胍可以拮抗胰島素的生長刺激作用，抑制克隆細(xì)胞的生長，降低甲狀腺癌球形成，并增強(qiáng)化學(xué)治療藥物如阿霉素、順鉑對未分化型甲狀腺癌細(xì)胞的抗增殖效果，降低癌細(xì)胞的耐藥性。此外，Rotondi等[30]指出，二甲雙胍通過減少腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素，對甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞發(fā)揮抗增殖及侵襲轉(zhuǎn)移作用。由此看來，二甲雙胍有望成為治療T2DM合并甲狀腺癌患者的新興輔助藥物之一。

4 問題與展望

二甲雙胍是目前治療T2DM的一線用藥并貫穿治療始終。近年來，糖尿病合并甲狀腺疾病的發(fā)病率逐步上升，目前的研究提示二甲雙胍可以降低甲狀腺功能減退癥患者的TSH水平，減少甲狀腺良性結(jié)節(jié)增生，拮抗胰島素的促增殖效應(yīng)，抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)化學(xué)治療藥物的敏感性等，在T2DM合并甲狀腺功能減退癥、甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺癌的患者中，起到了一定的輔助治療作用。但也應(yīng)注意到其中機(jī)制比較復(fù)雜，需要進(jìn)一步的探討與研究。

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Roles ofmetform in in the treatment of thyroid diseases

Yang Chenghui，Miao Heng.Department of Endocrinology，The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，China

Miao Heng，Email：miaoheng@medmail.com.cn

Metformin，the first-linemedicine for the treatmentof diabetes，is generally considered to be a relatively safe and effective drug.In recent years，some studies have reported that diabetic patients are often accompanied by hypothyroidism，thyroid nodular hyperplasia，and the rising incidence of thyroid cancer，while takingmetformin can improve insulin resistance，reduce hyperinsulinemia，decrease thyroid stimulating hormone（TSH）levels，suppress the hyperplasia of thyroid nodules，block the cell cycle progression and inhibit the proliferation of thyroid cancer cells，as well as synergistically enhance the sensitivity to chemotherapeutic drugs.Therefore，metforminmay play an important role in the adjuvant treatmentof thyroid diseases.

Metformin；Thyrotropin；Thyroid nodule；Thyroid cancer

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：255-257）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.011

210000 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

繆珩，Email：miaoheng@medmail.com.cn

2015-01-22）