劉笑純 姚煦

抗菌肽與皮膚屏障功能

劉笑純 姚煦

抗菌肽作為皮膚的重要組成部分，有著廣泛的抗微生物活性，通過多種信號(hào)途徑參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，維持皮膚正常的微生態(tài)環(huán)境，增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞功能，是皮膚屏障的免疫調(diào)節(jié)因素，其表達(dá)水平與某些感染性和炎癥性皮膚病的嚴(yán)重程度相關(guān)，在皮膚病的治療上也有廣闊的前景。

皮膚；免疫調(diào)節(jié)；抗生作用；防御素類；抗菌肽；屏障

抗菌肽（AMP）是一類抵御病原微生物入侵的小分子多肽，廣泛存在于生物界中，不僅能夠直接殺滅病原體，還具有多種免疫調(diào)節(jié)活性。皮膚及黏膜上皮中表達(dá)的抗菌肽可作為機(jī)體抵御外來微生物的第一道天然屏障，對(duì)細(xì)菌發(fā)揮選擇毒性作用［1］。人抗菌肽主要包括cathelicidins和防御素兩大家族。

1 抗菌肽的來源及分類

1972年，瑞典科學(xué)家Boman等首先在果蠅中發(fā)現(xiàn)抗菌肽及其免疫功能，至今已發(fā)現(xiàn)1 700種來源不同的抗菌肽［2］。大多數(shù)抗菌肽具有一些共同特性，相對(duì)分子質(zhì)量?。?2～50個(gè)氨基酸）和帶正電荷。根據(jù)氨基酸的組成、大小及空間構(gòu)象的不同，抗菌肽可分為若干類，如具有α螺旋結(jié)構(gòu)的肽類、含有二硫鍵的β片層肽類以及具有延伸或環(huán)形結(jié)構(gòu)的肽類等。

1.1 cathelicidins：為具有兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)多肽。在人體中，由3號(hào)染色體上的cathelicidin基因編碼無活性的前體人陽離子抗菌肽18，然后經(jīng)絲氨酸蛋白酶3等酶解后釋放出有活性的C端片段，由于該片段具有37個(gè)氨基酸殘基且末端為兩個(gè)亮氨酸（L）得名LL-37。LL-37主要儲(chǔ)存在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的顆粒中，也可表達(dá)在表皮和腸、呼吸、泌尿生殖道黏膜等部位。在某些組織中，LL-37分泌后可被進(jìn)一步加工成更小的多肽，仍能發(fā)揮抗微生物活性。

1.2 防御素：是一類相對(duì)分子質(zhì)量在3 500～40 500的陽離子多肽，具有由6個(gè)高度保守的半胱氨酸組成的3個(gè)分子內(nèi)二硫橋。根據(jù)其二硫橋的線狀結(jié)構(gòu)不同，可分為3類：α防御素、β防御素和θ防御素。α防御素是由25～39個(gè)氨基酸殘基組成的β片層結(jié)構(gòu)，人類α防御素可分為6種：中性粒細(xì)胞顆粒中表達(dá)的人中性粒細(xì)胞肽1～4，以及由小腸潘氏細(xì)胞和女性泌尿生殖道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的人防御素5和6。人β防御素（HBD）1～4由上皮細(xì)胞、活化的單核-巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生，HBD-5和HBD-6主要由附睪產(chǎn)生。θ防御素最早從恒河猴體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，目前尚未在人體成功分離到θ防御素的肽類。

1.3 其他：除cathelicidins和防御素外，還有其他類型的抗菌肽如：人汗腺抗菌肽、粒溶素、各種趨化因子、人淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞免疫效應(yīng)分子、蛋白酶抑制因子、神經(jīng)肽等。另外，銀屑病因子（S100A7）、核糖核酸酶 7（RNase 7）和 S100A14 在銀屑病的發(fā)病過程中起作用。

2 抗菌肽的表達(dá)調(diào)控及免疫調(diào)節(jié)作用

2.1 表達(dá)及調(diào)節(jié)：編碼抗菌肽的基因有組成性表達(dá)和誘導(dǎo)性表達(dá)兩種形式，通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平嚴(yán)格調(diào)控?？咕牡恼T導(dǎo)性表達(dá)通過模式識(shí)別Toll樣受體或促炎癥細(xì)胞因子釋放反應(yīng)介導(dǎo)，cathelicidin主要經(jīng)組蛋白乙酰化誘導(dǎo)產(chǎn)生。

cathelicidin在生理狀態(tài)下含量極少，當(dāng)皮膚遭受感染或外傷，其表達(dá)可大量增強(qiáng)。誘導(dǎo)性表達(dá)主要通過維生素D通路的調(diào)節(jié)，1，25-二羥維生素D3可作為該過程的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。在人cathelicidin基因啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了維生素D反應(yīng)元件。除此之外，中波紫外線照射可使LL-37產(chǎn)生增加［3］，可能是通過促進(jìn)維生素D合成實(shí)現(xiàn)的。干擾素（IFN）α等可以調(diào)節(jié)LL-37的轉(zhuǎn)錄和分泌。在其他部位，如汗腺細(xì)胞中，LL-37為組成性表達(dá)。

HBD-1為組成性表達(dá)，HBD-2～4為誘導(dǎo)性表達(dá)。在上皮細(xì)胞中，HBD-2的表達(dá)可通過白細(xì)胞介素（IL）1α、IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）α、IFN-γ、革蘭陽性和陰性菌、白念珠菌、結(jié)核分枝桿菌、脂多糖等刺激產(chǎn)生。某些細(xì)菌產(chǎn)物可通過Toll樣受體2或4的介導(dǎo)增強(qiáng)HBD-2的表達(dá)。1，25-二羥維生素D可上調(diào)HBD-2的表達(dá)。另有研究表明，HBD-2的水平還與角質(zhì)形成細(xì)胞分化程度有關(guān)［4］。Th17細(xì)胞亞群產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17和IL-22是黏膜表面HBD-2、HBD-3和LL-37表達(dá)的重要調(diào)節(jié)劑。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用：cathelicidin通過與甲酰肽類受體1及G蛋白耦聯(lián)受體的相互作用，對(duì)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生直接趨化作用，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以及皮膚傷口的上皮化過程。體外數(shù)據(jù)表明，抗菌肽誘導(dǎo)趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1和3的轉(zhuǎn)錄和IL-8的釋放，可間接清除入侵的微生物。此外，cathelicidin誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺［5］，導(dǎo)致血管通透性增加，有利于中性粒細(xì)胞在炎癥組織中的浸潤。近年發(fā)現(xiàn)，cathelicidin還可影響三磷酸腺苷受體P2X7和Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、表皮生長因子受體的轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)員［6］。

與cathelicidin類似，防御素對(duì)多種細(xì)胞（如單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞等）有趨化作用。HBD-1～3通過與趨化因子受體CCR6結(jié)合，趨化T細(xì)胞和未成熟樹突細(xì)胞。另一方面，HBD誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生不同的趨化因子和細(xì)胞因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3-α、IL-1、IL-6、IL-10、干擾素誘導(dǎo)蛋白10和TNF-α。其中，HBD-3誘導(dǎo)作用最強(qiáng)。低濃度的α防御素誘導(dǎo)呼吸道成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞增殖，參與炎癥反應(yīng)［7］。cathelicidin和防御素能夠誘導(dǎo)樹突細(xì)胞表型和功能的改變，增加抗原提呈能力，有利于Th1免疫應(yīng)答。HBD-2通過Toll樣受體4介導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)樹突細(xì)胞的成熟。

3 抗菌肽與皮膚屏障功能

皮膚屏障功能主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是最表面的角質(zhì)層、角質(zhì)形成細(xì)胞間的脂類、天然保護(hù)因子等。皮膚上有大量微生物定植，病原體侵入機(jī)體時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生抗菌肽，表皮首先發(fā)生的防御反應(yīng)即為抗菌肽的表達(dá)［8］。在皮膚上已發(fā)現(xiàn)20余種抗菌肽，主要來自角質(zhì)形成細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及皮脂腺、小汗腺上皮細(xì)胞，通過組成性和誘導(dǎo)性表達(dá)抵御外界病原體的侵襲，并且參與調(diào)節(jié)固有和特異性免疫過程。

抗菌肽發(fā)揮抗微生物活性的確切機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為，陽離子抗菌肽通過與細(xì)菌細(xì)胞膜外表面帶負(fù)電荷的磷脂基團(tuán)的靜電作用，造成膜穿孔，直接對(duì)細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)進(jìn)行攻擊［9］。在穩(wěn)定狀態(tài)下，角質(zhì)形成細(xì)胞中HBD-2、HBD-3和cathelicidin表達(dá)很少，當(dāng)皮膚遭受感染、炎癥或外傷時(shí)，其表達(dá)可顯著上調(diào)。cathelicidins對(duì)多種革蘭陰性和革蘭陽性細(xì)菌具有抗菌活性，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌［10］，也有抗真菌和抗病毒活性。大量研究表明，LL-37與細(xì)菌脂多糖有高親和力［11-12］，二者結(jié)合促進(jìn)TNF-α的釋放。cathelicidins可與其他抗菌肽如HBD協(xié)同發(fā)揮抗菌作用［13］。低濃度的LL-37可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡，高濃度時(shí)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。α防御素和HBD對(duì)多種病原體有廣泛的抗微生物活性，包括腺病毒、乳頭瘤病毒、人類免疫缺陷病毒和單純皰疹病毒。還原形式的HBD-1具有較強(qiáng)的抗微生物活性，對(duì)白念珠菌、厭氧菌等具有較強(qiáng)的抗菌作用［14］。HBD還可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)傷口愈合。

表皮葡萄球菌是人皮膚上的主要共生菌，研究表明，表皮葡萄球菌分泌的小分子可通過Toll樣受體2的介導(dǎo)使小鼠和人角質(zhì)形成細(xì)胞HBD-2的表達(dá)增多［15］。共生和致病性葡萄球菌在誘導(dǎo)抗菌肽的表達(dá)和激活初級(jí)角質(zhì)形成細(xì)胞不同信號(hào)通路的能力有所不同，共生和致病微生物協(xié)同調(diào)節(jié)皮膚的固有免疫［4］。Wanke 等［16］發(fā)現(xiàn)，與表皮葡萄球菌共同預(yù)培養(yǎng)后的角質(zhì)形成細(xì)胞在受到金黃色葡萄球菌感染后，抗菌肽的表達(dá)可顯著增強(qiáng)，表明表皮葡萄球菌可增加皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)致病菌的敏感性，增強(qiáng)固有免疫效應(yīng)?？咕牡谋磉_(dá)與表皮共生菌之間的平衡關(guān)系在維持皮膚穩(wěn)態(tài)中十分重要，當(dāng)平衡被打破，抗菌肽的表達(dá)受到影響［17］，這在銀屑病、特應(yīng)性皮炎和酒渣鼻等皮膚病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

銀屑病患者發(fā)生皮膚感染較少見。HBD-2和HBD-3最早是從銀屑病患者皮損的鱗屑中被提取分離到。LL-37、HBD-2、HBD-3、S100A7 和 核糖核酸酶7等多種抗菌肽的表達(dá)均上調(diào)，這可能是銀屑病患者極少發(fā)生皮膚感染的主要原因之一。Steinz等［18］研究表明，銀屑病斑塊周圍感染的皮膚中抗菌肽表達(dá)增多，但試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者發(fā)生皮膚軟組織感染并非是局部抗菌肽缺乏所致。

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性瘙癢性炎癥性皮膚病，患者存在表皮屏障功能受損，易發(fā)生廣泛的細(xì)菌或病毒感染。金黃色葡萄球菌的定植是AD的共同特征，在AD患者皮膚中，cathelicidin和HBD-2、HBD-3的表達(dá)明顯低于銀屑病患者，但核糖核酸酶7和 S100A7反而升高［19］。Th2細(xì)胞因子可使cathelicidin、HBD-2、HBD-3 和 S100A7 表達(dá)下降。皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者同樣存在皮膚屏障功能障礙。Suga等［20］認(rèn)為，該病患者皮膚中Th2細(xì)胞因子的高表達(dá)可能是抗菌肽減少的主要原因，這也使得患者易發(fā)生金黃色葡萄球菌等感染。

已證實(shí)，銀屑病和AD與角質(zhì)層屏障的缺陷，包括細(xì)胞間緊密連接的異常有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)，HBD-3及LL-37［21］通過增強(qiáng)封閉蛋白的表達(dá)及其在細(xì)胞交界區(qū)域的定位、增大跨上皮電阻、降低角質(zhì)形成細(xì)胞層的通透性等參與調(diào)節(jié)緊密連接屏障功能［22］。這為防御素在皮膚固有免疫中的作用提供了新的研究方向。

炎癥性皮膚病常伴隨抗菌肽表達(dá)的增多［7，23］。研究發(fā)現(xiàn)，尋常痤瘡患者皮損及周圍上皮細(xì)胞中HBD-1和HBD-2表達(dá)增多，可能是通過痤瘡丙酸桿菌刺激引發(fā)Toll樣受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。在酒渣鼻患者皮損中，LL-37明顯升高，通過細(xì)胞活化作用引起炎癥和異常血管增生。一種人工合成的新型宿主源性抗菌肽奧米加南（omiganan）處在抗菌肽的應(yīng)用前沿，已進(jìn)入治療痤瘡和酒渣鼻的3 期臨床試驗(yàn)階段［24］。

鈣離子是表皮屏障功能的重要調(diào)節(jié)因素，在皮膚角質(zhì)層修復(fù)過程中起重要作用［25］，cathelicidin通過細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)員和維生素D通路途徑，可能在一定程度上影響胞內(nèi)外鈣離子濃度，進(jìn)而影響角質(zhì)層的分化、增生和表皮脂質(zhì)的合成。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，cathelicidin、β防御素和神經(jīng)肽等還可通過某種神經(jīng)內(nèi)分泌途徑參與維持皮膚的滲透屏障功能［26-27］。

4 結(jié)語

抗菌肽作為天然抗生素，為治療感染性和炎癥性皮膚疾病提供新途徑。然而，近來關(guān)于細(xì)菌對(duì)陽離子抗菌肽耐受及其耐藥機(jī)制的實(shí)驗(yàn)室研究報(bào)道已引起重視，但多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，短期內(nèi)這種耐藥性很難發(fā)生［28］。隨著研究的不斷深入，抗菌肽在抗微生物和免疫調(diào)節(jié)方面的作用機(jī)制及在皮膚病治療中的重要意義將逐漸顯現(xiàn)。

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光動(dòng)力療法在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展學(xué)習(xí)班通知

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北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科招收進(jìn)修醫(yī)師通知

北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科長年接受全國各省市三級(jí)以上醫(yī)院皮膚科醫(yī)師進(jìn)修學(xué)習(xí)。條件如下：臨床進(jìn)修醫(yī)師必須具備正規(guī)醫(yī)學(xué)院校本科及以上學(xué)歷（不包括續(xù)本），具備醫(yī)師資格證書和醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書以及從事3年以上臨床工作；每年招收兩期；報(bào)到時(shí)間為每年的3月和9月，進(jìn)修期限為半年或1年。在北京協(xié)和醫(yī)院官網(wǎng)-醫(yī)學(xué)教育-進(jìn)修國際合作頁面下載相關(guān)表格。郵寄紙質(zhì)版進(jìn)修申請(qǐng)表（加蓋醫(yī)院公章）至北京市東城區(qū)帥府園1號(hào)，北京協(xié)和醫(yī)院教育處，郵編100730，聯(lián)系電話010-69156878；信息表發(fā)送至電子郵箱xiehejinxiu@163.com。

第五屆國際大皰病學(xué)術(shù)研討會(huì)通知

2015年10月24-25日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院召開“第五屆國際大皰病學(xué)術(shù)研討會(huì)”。屆時(shí)，美國賓夕法尼亞大學(xué)John Stanley、愛荷華大學(xué)Janet Fairley、北卡羅來納大學(xué)Zhi Liu、日本慶音大學(xué)Masayuki Amagai、德國呂貝克大學(xué)Detlef Zillinkens和法國魯昂大學(xué)醫(yī)院Pascal Joly等著名教授和國內(nèi)專家將做專題報(bào)道。此次會(huì)議還安排1天中國學(xué)者的發(fā)言，應(yīng)國外同行請(qǐng)求，PPT以雙語展示，用中文發(fā)言。這是一次純學(xué)術(shù)、顯示國際大皰病最高研究水平的會(huì)議，歡迎參加。會(huì)議不收注冊(cè)費(fèi)，交通住宿費(fèi)自理。擬發(fā)言交流者請(qǐng)于2015年6月30日前將姓名、單位、聯(lián)系方式、發(fā)言題目和摘要發(fā)給聯(lián)系人；參加者請(qǐng)于2015年8月31日前將姓名、單位、聯(lián)系方式發(fā)給聯(lián)系人。聯(lián)系人：袁勇勇，Email:yyyluofan@163.com。

Antimicrobial peptides and skin barrier function

Liu Xiaochun,Yao Xu.
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

As a major component of skin,antimicrobial peptides （AMPs） have a broad spectrum of antimicrobial activity.Through multiple signaling pathways,they participate in immunoregulation,maintain normal micro-ecological environment in skin,enhance the function of keratinocytes,and play immunoregulatory roles in skin barrier.The expression level of AMPs is associated with the severity of some infectious and inflammatory skin diseases.AMPs also have broad prospects in the treatment of skin diseases.

Skin;Immunomodulation;Antibiosis;Antimicrobial peptides;Defensins;Barrier

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.010

國家自然科學(xué)基金（81171501、81371735）；2014年亞美醫(yī)學(xué)基金會(huì)（MMAAP）皮膚病項(xiàng)目

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

姚煦，Email:dryao_xu@126.com

2014-12-02）