程愛蘭 金 彪

1H-MRS在遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良中的研究進(jìn)展

程愛蘭 金 彪*

遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是一組由于相關(guān)酶和基因缺乏導(dǎo)致的髓鞘形成障礙、延遲及破壞的疾病總稱。其臨床及影像表現(xiàn)缺乏特異性，因此診斷該組疾病對(duì)醫(yī)生仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。1H-MRS是目前檢測(cè)活體生物代謝唯一的無創(chuàng)性手段，可以定量檢測(cè)腦代謝物，進(jìn)而輔助診斷及鑒別不同類型的遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。就1H-MRS在遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良中的應(yīng)用作一綜述。

磁共振波譜；遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良；腦；脫髓鞘；白質(zhì)

1H-MRS是利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物定量分析的方法，自20世紀(jì)80年代末開始應(yīng)用于臨床。隨著MRI及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，1H-MRS已經(jīng)逐步應(yīng)用于臨床診斷，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用越來越廣泛[1-3]。一些常見的遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良其影像改變?nèi)狈μ禺愋裕壳叭狈^好的早期診斷手段，1H-MRS作為一種新的診斷技術(shù)在協(xié)助早期診斷該類疾病方面已逐漸被人們認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將其在臨床中的應(yīng)用作一綜述。

1 腦代謝物的意義

正常腦組織1H-MRS可觀察到6個(gè)主要的代謝物波峰。N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl asparte，NAA）共振峰位于2.0ppm（ppm表示10-6），是正常波譜中最高的峰，主要在神經(jīng)元的線粒體內(nèi)合成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，峰值的高低可反映神經(jīng)元數(shù)量或活性的變化。NAA的變化有助于觀察病情的嚴(yán)重程度、預(yù)后及療效。谷氨酸（glutamate，Glu）和谷氨酰胺（glutamine，Gln；復(fù)合物為Glx）波峰位置靠近，位于2.1～2.6ppm，其在腦內(nèi)含量較少，是一類興奮性氨基酸，具有興奮毒性作用。肌酸（creatine，Cr）共振峰位于3.02ppm，代表肌酸和肌酸復(fù)合物。Cr是細(xì)胞內(nèi)能量代謝的標(biāo)志物，在同一個(gè)體腦內(nèi)不同代謝條件下，其總量相對(duì)穩(wěn)定，故常作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。膽堿（choline，Cho）共振峰位于3.2ppm，是細(xì)胞膜磷脂代謝成分之一，是判斷髓鞘退化或破壞的指標(biāo)。肌醇（myo-inositol，mI）共振峰位于3.55ppm，mI被公認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記物。乳酸（Lactate，Lac）是能量代謝無氧糖酵解終末代謝產(chǎn)物，是能量代謝缺乏的指標(biāo)。lac峰位于1.3ppm，正常情況下一般不能測(cè)到或可測(cè)到極微量[4]。

2 1H-MRS原理

1H-MRS是利用自旋耦合、化學(xué)位移原理無創(chuàng)性檢測(cè)人體生化代謝物質(zhì)的技術(shù)。由于不同化合物對(duì)主磁場(chǎng)具有不同屏蔽作用，因而質(zhì)子在不同環(huán)境下共振頻率不同，探測(cè)器檢測(cè)到的時(shí)域自由感應(yīng)衰減信號(hào)通過傅里葉轉(zhuǎn)換可得到各種頻率成分，根據(jù)不同頻率組成可以確定化合物的種類及其相對(duì)濃度。在MRS中最常用的采集容積的方法有兩種，即激勵(lì)回波采集法（stimulated echo acquisition mode，STEAM）和點(diǎn)分辨波譜成像 （point resolved spectroscopy，PRESS）。STEAM法使用90°脈沖獲得1個(gè)受激回波，該序列回波時(shí)間（echo time，TE）較短（TE常為20～30 ms），對(duì)T2較敏感，適用于觀察mI和脂質(zhì)（lipids，Lip）等短TE的代謝物。STEAM較PRESS可以獲得更多的代謝物波峰，而這些波峰對(duì)腫瘤的鑒別診斷很有意義。但STEAM序列信噪比較低，并且對(duì)運(yùn)動(dòng)較敏感。PRESS使用1個(gè)90°脈沖和2個(gè)180°脈沖獲得自旋回波，此序列的TE一般較長(zhǎng)（TE常為135～270 ms），故信噪比較高，并且掃描時(shí)間較短。目前多數(shù)研究者常采用PRESS技術(shù)。因?yàn)榕cSTEAM相比，PRESS可以提供雙倍的信噪比。無論采用STEAM還是PRESS定位，MRS都可以選擇單體素（single voxel，SV）或多體素（multivoxel，MV）技術(shù)。單體素主要的局限性是覆蓋的解剖范圍有限，即采集一次只能分析一個(gè)區(qū)域。而多體素可以獲得對(duì)側(cè)或未被病變累及區(qū)域的波譜，但為了多個(gè)區(qū)域同時(shí)產(chǎn)生相同的磁場(chǎng)均勻性，需要更高序的勻場(chǎng)[4-6]。目前MRS不僅可以用于體內(nèi)的定量分析，還可以應(yīng)用于體外以及大鼠模型的分析中[7-8]。

3 1H-MRS在常見遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良中的應(yīng)用

遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是一組髓鞘形成障礙性腦白質(zhì)疾病，多有明確的酶和基因的缺乏，在腦和體液中能檢測(cè)到異常代謝物。髓鞘的成分和各種酶的活性隨年齡而改變，嬰兒、兒童期的髓鞘形成與其生化組成較成人不穩(wěn)定且變化迅速[9]。根據(jù)造成髓鞘異常的機(jī)制不同，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良可分為3類：①特殊髓鞘蛋白合成缺陷；②髓鞘形成延遲；③髓鞘脫失。多數(shù)情況下，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良在傳統(tǒng)MRI上的表現(xiàn)缺乏特異性，很難明確做出診斷并評(píng)估預(yù)后。1H-MRS可以檢測(cè)出傳統(tǒng)MRI表現(xiàn)正常的白質(zhì)異常改變，從而成為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的無創(chuàng)性輔助診斷工具。

3.1 異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（metachromatic leukodys trophy,MLD） MLD是溶酶體芳香基硫酸脂酶A缺乏導(dǎo)致的髓磷脂代謝缺陷病。受損傷的腦白質(zhì)區(qū)組織學(xué)分析表明髓磷脂完全丟失。在深部腦白質(zhì)中少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大量減少，病變以脫髓鞘作用為主。直到病變晚期皮質(zhì)下弓狀纖維才會(huì)受累[10]。MLD在波譜上與其他腦白質(zhì)營養(yǎng)不良相比有其特征性，主要表現(xiàn)為mI顯著升高。Assadi等[11]應(yīng)用多體素1H-MRS研究4例患MLD的兒童，結(jié)果顯示mI/Cr顯著升高。mI的顯著升高反映了星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。Bizzi等[12]曾報(bào)道過不同臨床表現(xiàn)的MLD病人在單體素MRS上Lac水平增高。少突膠質(zhì)細(xì)胞具有將Lac運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元軸突的能力，少突膠質(zhì)細(xì)胞受損將限制Lac的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致Lac積累升高。MLD中星形膠質(zhì)細(xì)胞增生也會(huì)導(dǎo)致Lac的產(chǎn)量增加，因此可以根據(jù)mI和Lac升高來與其他腦白質(zhì)營養(yǎng)不良鑒別。van Egmond等[13]應(yīng)用造血干細(xì)胞移植治療1例14歲MLD病人，發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞治療后不僅可以穩(wěn)定髓鞘病變進(jìn)展還可以提高病人的運(yùn)動(dòng)功能，這說明患MLD時(shí)部分病變是可以恢復(fù)的。Cable等[14]的研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，但沒有詳細(xì)描述造血干細(xì)胞移植治療后的影像進(jìn)展表現(xiàn)。íDali等[15]應(yīng)用中等TE研究13例遲發(fā)型MLD患兒的MRS表現(xiàn)，結(jié)果表明NAA顯著降低，且與患兒運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能相關(guān)，因而NAA水平高低可作為評(píng)價(jià)患兒病情是否進(jìn)展的指標(biāo)。因此，應(yīng)用MRS可以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展及觀察臨床療效。

3.2 X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD） 經(jīng)典的 X-ALD是因ALD基因突變?cè)斐桑鶕?jù)其病理生理特征分為兩類：①以中央白質(zhì)嚴(yán)重炎癥性脫髓鞘為主型，②以后顱窩和脊髓軸突退變?yōu)橹餍?。X-ALD在大多數(shù)常規(guī)MRI中表現(xiàn)為受損腦白質(zhì)T2信號(hào)增高，T1信號(hào)降低，具有由后向前以及由深部白質(zhì)向周圍皮質(zhì)下白質(zhì)漸進(jìn)性累及的特征性表現(xiàn)。注射對(duì)比劑后可發(fā)現(xiàn)活動(dòng)脫髓鞘區(qū)和炎癥區(qū)有強(qiáng)化表現(xiàn)[16]。van der Voorn等[17]研究發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)體病變中央?yún)^(qū)tNAA、tCr降低，mI、Lac升高，而病變周圍區(qū)Cho、Lac較中央?yún)^(qū)及正常區(qū)顯著升高，提示病變區(qū)以神經(jīng)元的丟失或減少為主，病變周圍主要是軸突的脫髓鞘病變，這與本病的病理改變一致。Ratai等[18]應(yīng)用7 T1H-MRS研究13例X-ALD病人及9例健康對(duì)照組，13例X-ALD中包括4例成人腦型ALD、5例腎上腺脊髓神經(jīng)病（adrenomyeloneuropathy，AMN）和4例女性雜合子，研究提示不同臨床表型的病人的MRS表現(xiàn)不同，且所有病人正常腦白質(zhì)區(qū)域的NAA峰均有明顯下降，這一結(jié)論與大多數(shù)研究者[19-20]的發(fā)現(xiàn)一致。在對(duì)4例成人腦型ALD病人與4例女性雜合子及對(duì)照組的大腦皮質(zhì)區(qū)比較，發(fā)現(xiàn)ALD病人NAA/Cr最低，說明該型ALD神經(jīng)元損傷最嚴(yán)重。研究同時(shí)顯示mI/Cr的比值與殘疾狀態(tài)量表的評(píng)分有明顯相關(guān)性，因此可作為X-ALD有意義的生物學(xué)標(biāo)志。

3.3 球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 （globoid cell leukodystrophy，GLD） GLD又稱Krabbe病，是由半乳糖腦苷脂酶缺乏導(dǎo)致的遺傳性溶酶體紊亂疾病，髓鞘化延遲是MRI的最初表現(xiàn)。Brockmann等[21]指出不同發(fā)病年齡GLD病人的MRS表現(xiàn)不同，嬰兒型受損白質(zhì)中Cho、mI顯著升高，反映了脫髓鞘作用及膠質(zhì)細(xì)胞增生，同時(shí)伴有NAA降低、Glu升高。青年型病人腦白質(zhì)MRS代謝改變與神經(jīng)元軸突丟失和星形細(xì)胞增生一致。成人型病人的MRS基本正常。Wang等[22]報(bào)道一例成年發(fā)病的GLD病人在皮質(zhì)脊髓束的MRS上表現(xiàn)為Cr、Cho、NAA下降，Glu、Lac升高，但在正常的腦實(shí)質(zhì)區(qū)域MRS上并沒有異常表現(xiàn)，這可能是由于成人型病人病理改變過程較其他兩型輕微且局限。由此可見，MRS可以用來評(píng)價(jià)GLD病人腦損傷的程度。

3.4 Alexander病 （Alexander disease，AD） AD少見，是一種由于膠質(zhì)纖維酸性蛋白的基因編碼過程中發(fā)生錯(cuò)義突變而導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂疾病。AD可以在嬰兒期、青少年期、成年期發(fā)病，嬰兒期發(fā)病最常見[23]。MRI的影像特點(diǎn)是額葉白質(zhì)對(duì)稱性T2高信號(hào)改變。組織病理學(xué)提示髓磷脂缺乏，可能是由于低髓鞘化或脫髓鞘作用引起的。MRS研究發(fā)現(xiàn)在額葉和頂葉tNAA顯著降低，Cho/Cr升高，mI升高，mI升高在短TE上更容易觀察到[24]。

3.5 佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）PMD是一種罕見的蛋白脂蛋白基因（PLP）突變所致髓鞘形成障礙性疾病。其影像特點(diǎn)是髓鞘形成不良或完全丟失。Mori等[25]研究一例PMD患兒在不同時(shí)間段的MRS表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在不同階段Cho濃度沒有明顯改變，利用這一特點(diǎn)可以與其他腦白質(zhì)營養(yǎng)不良鑒別。隨著病人年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)軸索密度升高，引起NAA峰升高，這與Pouwels等[26]研究一致。軸突慢性損傷引起的星形細(xì)胞增生導(dǎo)致了mI、Cr濃度的增加，神經(jīng)遞質(zhì)增加使得Glu峰升高，而髓鞘缺失導(dǎo)致了Cho峰降低。PMD代謝物濃度隨著時(shí)間改變而改變，反映了PMD的病理過程是髓鞘形成障礙，而不是脫髓鞘作用。Takanashi等[27]研究PMD小鼠模型發(fā)現(xiàn)病變區(qū)域NAA升高，認(rèn)為形成障礙的髓鞘導(dǎo)致了軸索-髓鞘信號(hào)傳遞紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致軸索代謝活躍，神經(jīng)軸突密度增加，少突膠質(zhì)細(xì)胞減少或功能障礙，從而導(dǎo)致了NAA的升高。然而，Plecko等[28]對(duì)PMD（有PLP基因突變）和類PMD（沒有PLP基因突變的髓鞘形成障礙性疾?。┻M(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI及MRS不能區(qū)分兩種類型的PMD，而兩種類型PMD的MRS上均發(fā)現(xiàn)NAA下降，這與前述研究結(jié)論不一致。由此認(rèn)為，研究不同類型PMD的MRS表現(xiàn)有其局限性，這可能是由于不同基因突變類型的病理改變有相似性。

3.6 海綿狀腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（canavan disease，CD）CD是一種常染色體隱性遺傳疾病，主要是位于17號(hào)染色體編碼天冬氨酸酰酶的ASPA基因突變，導(dǎo)致NAA不能分解為乙酸鹽和天冬氨酸，因此大腦內(nèi)NAA積聚升高[29]。NAA的功能還沒完全為人所知。根據(jù)猜想，NAA主要調(diào)控有髓白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)外水的平衡，過量NAA會(huì)導(dǎo)致髓鞘內(nèi)水腫、海綿樣變性、脫髓鞘、神經(jīng)元細(xì)胞丟失。Assadi等[30]應(yīng)用枸櫞酸鋰治療6例確診的CD病人，治療后的基底節(jié)區(qū)與治療前相比，MRS上NAA顯著降低。因此，利用MRS可以很好地監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。目前普遍認(rèn)為CD是唯一表現(xiàn)出NAA峰升高的疾病[29-30]，根據(jù)NAA峰顯著升高有助于與其他腦白質(zhì)營養(yǎng)不良鑒別。但Varho等[31]發(fā)現(xiàn)一種隱性遺傳的唾液酸?。⊿alla disease）的MRS上也表現(xiàn)為NAA升高，這對(duì)前面的觀點(diǎn)提出挑戰(zhàn)，他們認(rèn)為NAA峰增高是由于來自N-乙酰神經(jīng)氨酸的乙酰基蛋白與來自N-乙酰天冬氨酸的乙酰基蛋白具有相同的共振頻率。

綜上所述，1H-MRS已廣泛應(yīng)用于遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的臨床研究。1H-MRS作為MRI的完善與補(bǔ)充，可用于早期檢測(cè)腦白質(zhì)營養(yǎng)不良脫髓鞘病變，從而更好地協(xié)助鑒別及診斷疾病。它不僅可以為臨床診斷提供詳細(xì)的神經(jīng)化學(xué)信息，還可以監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。但1H-MRS也有不足之處，它需要更高序的勻場(chǎng)，且特異性不強(qiáng)。相信隨著科技的發(fā)展，1HMRS結(jié)合其他功能序列在今后輔助早期診斷遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良疾病方面將會(huì)發(fā)揮更大的作用。

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（收稿2014-05-04）

本刊聲明

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Application of1H-magnetic resonance spectroscopy in inherited leukodystrophies

CHENG Ailan,JIN Biao.Department of Radiology,Xinhua Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China

Inherited leukodystrophies are a heterogeneous group of diseases caused by enzyme or gene deficiencies, resulting in abnormal formation,turnover or destruction of myelin.As lack of clinical and imaging specificities,diagnosis of leukodystrophies is still a challenge.MRS is the only noninvasive tool to detect metabolites in vivo which can be used in the diagnosis and prognosis of leukodystrophies.Here we reviewed the application of1H-MRS used in different inherited leukodystrophies.

Magnetic resonance spectroscopy;Hereditary leukodystrophies;Brain;Dysmyelination;White matter

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.01.Z0101

200092上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射科

金彪，E-mail：kking1105@163.com

*審校者