王境生 李豐彤 董 洋 莊洪卿 宋勇春 袁智勇

再程立體定向放射治療的應(yīng)用

王境生 李豐彤*董 洋 莊洪卿 宋勇春 袁智勇

腫瘤經(jīng)放射治療或者多種方法聯(lián)合治療后，局部復(fù)發(fā)經(jīng)常出現(xiàn)，但局部再程放療僅適用于少數(shù)病人，因其會(huì)引起潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，特別是對(duì)大體積的腫瘤進(jìn)行再程放療時(shí)。采用立體定向放射治療（SBRT）對(duì)復(fù)發(fā)的椎體轉(zhuǎn)移瘤、頭頸部腫瘤、盆腔腫瘤進(jìn)行再程放療，不僅能夠提高局部控制率并減輕癥狀，同時(shí)還能夠減少正常組織不良反應(yīng)。SBRT在臨床上是一種安全有效的方法，建議將SBRT作為控制局部癥狀的重要治療手段。

腫瘤復(fù)發(fā)；立體定向放射治療；再程放療；局部控制率；正常組織耐受量；不良反應(yīng)

Int J Med Radiol，2015，38（5）：442-445

放射治療是腫瘤三大治療手段之一，通過(guò)應(yīng)用不同能量的射線照射腫瘤，從而抑制和殺滅癌細(xì)胞。作為綜合治療的一部分，放射治療可單獨(dú)使用，也可與手術(shù)、化療等方法配合。病人放療后局部復(fù)發(fā)仍是目前治療的難題[1]。例如，晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 （head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）病人經(jīng)過(guò)放化療3年后，局部治療的失敗率達(dá)41.7%[2]；晚期非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer,NSCLC）放化療后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[3]；Ⅱ～Ⅳ期宮頸癌病人經(jīng)過(guò)放化療后，局部復(fù)發(fā)率為35%[4]。

腫瘤局部復(fù)發(fā)后可采用再程放療，其目的是緩解癥狀和預(yù)防并發(fā)癥，在沒(méi)有腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的前提下，可以控制疾病進(jìn)展并根治疾病。再程放療治療效果受到多種因素影響，包括腫瘤病理類型、腫瘤大小和位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、局部復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔、病人年齡、身體情況等。目前，體部立體定向放射治療 （stereotactic body radiation therapy,SBRT）是常采用的再程放療方法，根據(jù)單次劑量的大小和射野集束的程度，SBRT分為2類。第1類采用三維、小野、集束、分次、大劑量（比常規(guī)分次劑量大的多）照射，此類均采用多弧非共面旋轉(zhuǎn)聚焦技術(shù)，附加的三極準(zhǔn)直器一般都為圓形，射波刀、伽瑪?shù)兜葘儆诖祟?。?類是采用立體定向技術(shù)進(jìn)行常規(guī)分次的放射治療，調(diào)強(qiáng)放射治療 （intensity modulated radiation therapy，IMRT）屬于此類。

1 SBRT再程放療時(shí)正常組織的耐受劑量

目前，多采用動(dòng)物模型來(lái)研究再程放療時(shí)正常組織的耐受劑量，但是很難對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行正常組織不良反應(yīng)的長(zhǎng)期隨訪[5]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常采用均勻的劑量分布來(lái)模擬正常組織的耐受量，而這種分布不能代表強(qiáng)度分布不均勻的SBRT。Medin等[6]對(duì)豚鼠、豬等正常動(dòng)物模型行再程照射和組織耐受性的研究，結(jié)果表明動(dòng)物接受再程照射（照射劑量小于75%的耐受劑量）后皮膚組織幾乎完全恢復(fù)，急性放射性肺炎恢復(fù)良好，恢復(fù)期通常發(fā)生于再程照射后1～3個(gè)月內(nèi)；而心臟、膀胱或腎臟這些晚反應(yīng)器官?zèng)]有觀察到恢復(fù)的情況，這說(shuō)明在進(jìn)行再程放療時(shí)，這些器官的耐受劑量小，保護(hù)這些器官很重要。

2 椎體轉(zhuǎn)移瘤的SBRT再程放療

有研究采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头治鲈俪谭暖熐闆r下脊髓的損傷和恢復(fù)情況，以56只恒河猴為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)標(biāo)本，分析再程放療時(shí)脊髓損傷的情況。第一療程采用44 Gy的劑量照射，再程放療劑量為1～2年內(nèi)共57．2 Gy或2～3年內(nèi)共66 Gy。結(jié)果顯示56只恒河猴有4只出現(xiàn)了脊髓炎，初次放療后1年內(nèi)的脊髓放療損傷修復(fù)超過(guò)61%，表明大劑量照射后脊髓損傷能夠恢復(fù)。作者推斷并建議臨床上初次放療44 Gy后，1、2和3年的脊髓損傷恢復(fù)按50%、60%和65%～70%計(jì)算[7]。

在臨床研究中，一些研究者采用帶有影像引導(dǎo)、高度適形劑量的IMRT設(shè)備或射波刀來(lái)研究椎體轉(zhuǎn)移瘤的再程放療。Mahadevan等[8]采用SBRT再程治療60例病人硬膜外腔的轉(zhuǎn)移瘤，在12個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，93%的病人癥狀緩解，局部控制率為63%～100%，與外科手術(shù)療效相當(dāng)。其中有4例病人的影像表現(xiàn)可見(jiàn)脊髓神經(jīng)異常，但未進(jìn)展為脊髓炎。Damast等[9]采用影像引導(dǎo)的IMRT治療97例椎體轉(zhuǎn)移瘤病人，根據(jù)再程放療劑量分為30 Gy組和20 Gy組，1年后整體局部控制率達(dá)到66%。兩組對(duì)比發(fā)現(xiàn) 30 Gy組局部控制失敗率低于 20 Gy組（26%∶45%）。Sterzing等[10]對(duì)36例椎體轉(zhuǎn)移瘤病人使用螺旋斷層放療系統(tǒng)（tomotherapy system，TOMO）進(jìn)行SBRT再程放療，治療6周后，腫瘤相關(guān)的疼痛閾值 （范圍0～10，0表示沒(méi)有疼痛，10表示無(wú)法忍受）平均值由7降到3（P=0．004 6）；病人1、2年的局部控制率為76%和63%，1、2年總生存率為67%和58%；全部病人均沒(méi)有出現(xiàn)2級(jí)及以上的皮膚、脊髓不良反應(yīng)。SBRT在減少疼痛、不良反應(yīng)小等方面的優(yōu)勢(shì)顯著。當(dāng)常規(guī)放療無(wú)法保證脊髓的安全耐受劑量時(shí)，SBRT是安全、有效的治療方法。

3 NSCLC的SBRT再程放療

NSCLC病人在進(jìn)行SBRT再程放療時(shí)應(yīng)注意最大限度地減少放射不良反應(yīng)[11]。Coon等[12]對(duì)放射治療后局部復(fù)發(fā)的12例NSCLC病人進(jìn)行射波刀再程治療，共治療3次，每次劑量為20 Gy，腫瘤中位體積為14．3 cm3。再程放療1年后，局部控制率和總生存率為92%和67%，沒(méi)有病人出現(xiàn)3級(jí)以上的不良反應(yīng)。Peulen等[13]對(duì)首次放療和再程放療均采用SBRT的32例病人進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示32例病人中有4例出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，2例出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)。32例病人1、2年的生存率分別為59%、43%。祝等[14]將48例NSCLC病人分為觀察組（24例）和對(duì)照組（24例），對(duì)其再程放療的臨床效果進(jìn)行研究。觀察組病人進(jìn)行輔助化療1～6個(gè)周期后給予再程放療，對(duì)照組只進(jìn)行輔助化療。結(jié)果顯示，觀察組病人治療 3個(gè)月后完全緩解（complete remission，CR）2例，部分緩解（partial remission，PR）17例，穩(wěn)定（stable disease，SD）3例，進(jìn)展（progress disease，PD）2例，治療有效率為70．8%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的CR（0例）、PR（8例）、SD（10例）和PD（6例）情況。SBRT再程放療能較安全地應(yīng)用于NSCLC，療效較好，不良反應(yīng)較輕，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。SBRT再程放療應(yīng)該首先考慮肺部體積小的復(fù)發(fā)腫瘤和肺外周的腫瘤。

4 頭頸部腫瘤的SBRT再程放療

SBRT可用于頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)病人的再程放療。Roh等[15]采用射波刀對(duì)36例頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)的病人進(jìn)行3次治療，每次劑量為10～13 Gy。15例（42．9%）病人腫瘤完全消失，13例（37．1%）病人部分緩解；腫瘤局部控制率和病人1年生存率分別為61%和52．1%。研究觀察到3例病人晚期出現(xiàn)不良反應(yīng)，2例出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng) （病人出現(xiàn)黏膜潰瘍，張口功能變差），1例出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng) （病人再程放療5個(gè)月后，出現(xiàn)下頜骨的壞死）。所有病人在首次放療中接受了66～70．2 Gy的劑量照射，在再程放療中接受了3次共30～39 Gy的劑量照射；當(dāng)再程放療劑量改為5次共25～40 Gy時(shí)，沒(méi)有再出現(xiàn)晚期不良反應(yīng)。Vargo等[16]對(duì)34例HNSCC復(fù)發(fā)病人進(jìn)行SBRT再程放療，共治療5次，每次中位照射劑量為40 Gy，對(duì)病人的不良反應(yīng)和生活質(zhì)量隨訪10個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個(gè)月和12個(gè)月的局部控制率為77%和59%。當(dāng)腫瘤體積＜25 cm3時(shí)，病人的局部控制率更高；急性期和晚期的3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15%和6%，無(wú)4級(jí)和5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。

因此，頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)行再程放療時(shí)，SBRT是提高局部控制率和減少不良反應(yīng)的有效方法。雖然有些研究報(bào)道了4～5級(jí)的不良反應(yīng)，但發(fā)生率較常規(guī)放療少得多，應(yīng)注意避免單次劑量超過(guò)10～13 Gy的照射。

5 盆腔腫瘤的SBRT再程放療

直腸腺癌、前列腺癌或?qū)m頸癌等盆腔腫瘤通常采用放射治療。對(duì)宮頸癌病人進(jìn)行放化療后的局部復(fù)發(fā)率為35%[17]，而直腸腺癌病人的復(fù)發(fā)率為3%～15%[18]。在這種情況下，病人通常被認(rèn)為不能夠再次手術(shù)，特別是當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移累及側(cè)盆壁、髂血管的情況下[19]。Dewas等[20]回顧性分析16例盆腔腫瘤（包括原發(fā)性肛管癌、直腸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及膀胱癌）病人采用射波刀進(jìn)行再程放療的臨床資料，病人均接受過(guò)中位劑量45 Gy（范圍20～96 Gy）的放射治療，再程放療采用SBRT，分6次照射，總劑量36 Gy，與首次放療的間隔為5個(gè)月。平均隨訪時(shí)間10．6個(gè)月（1．9～20．5個(gè)月）。結(jié)果顯示1年局部控制率為51．4%，1年總生存率為46%，僅出現(xiàn)了≤2級(jí)的不良反應(yīng)。

盆腔腫瘤復(fù)發(fā)后最常見(jiàn)的治療方法是保守性化療[21]。如遇到盆腔腫瘤復(fù)發(fā)的病人，特別是腫瘤已經(jīng)累及到骨盆壁或髂主動(dòng)脈血管旁淋巴結(jié)，很少能夠再次接受手術(shù)治療。如果不治療或僅行單純化療，且沒(méi)有任何局部治療時(shí)，病人會(huì)出現(xiàn)下腹墜脹、便秘等并發(fā)癥并伴隨疼痛，生活質(zhì)量急劇下降[22-23]。而SBRT是一種能夠改善局部癥狀、減輕局部疼痛的手段。Defoe等[24]對(duì)14例直腸腺癌病人放療后出現(xiàn)骶前腫瘤復(fù)發(fā)采用SBRT再程放療治療，所有病人均已經(jīng)接受過(guò)中位劑量50．4 Gy（范圍20～81 Gy）的放射治療，中位隨訪時(shí)間為16．5個(gè)月 （6～69個(gè)月）。病人1、2年的總生存率為90%、78．8%，沒(méi)有病人出現(xiàn)3、4級(jí)不良反應(yīng)。在進(jìn)行SBRT再程放療前，7例病人（50%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性疼痛，其中4例（57．1%）在SBRT后疼痛消失。

6 小結(jié)

SBRT能夠利用多維重建成像技術(shù)，把復(fù)發(fā)的腫瘤靶區(qū)和重要器官精確勾畫出來(lái)，實(shí)現(xiàn)高度適形的治療計(jì)劃并能夠?qū)崟r(shí)影像引導(dǎo)治療，可以降低正常組織所接受的照射劑量，對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤的治療具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。SBRT再程放療對(duì)轉(zhuǎn)移性脊椎腫瘤的局部控制率和止痛效果被廣泛認(rèn)可，而且不良反應(yīng)小，特別是放射性脊髓型脊椎病出現(xiàn)的概率非常低。SBRT再程放療在頭頸部、胸部和盆腔腫瘤中的應(yīng)用已見(jiàn)成效，初步臨床結(jié)果非常令人滿意。但大部分有關(guān)SBRT再程放療的數(shù)據(jù)都是基于有限的單個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究的，后續(xù)隨訪仍不夠多。SBRT再程放療實(shí)踐中對(duì)于病人選擇標(biāo)準(zhǔn)、總照射劑量、分割次數(shù)、正常組織劑量限制等方面，各研究之間有很大差別，因此SBRT在再程放療的研究仍需要標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一。

[1] Stahl M,Walz MK,Stuschke M,et al．Phase III comparison of pre operative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in pa tients with locally advanced adenocarcinomaof the esophagogastric junction[J]．J Clin Oncol,2009,27:851-856．

[2] 邱幸生,劉宜敏,畢卓菲,等．局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后同期放化療的療效分析[J]．中華臨床醫(yī)師雜志,2014,7:47-50．

[3] 岳金波,王真真,于金明．ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后治療研究現(xiàn)狀[J]．中華腫瘤防治雜志,2013,20:1614-1618．

[4] 高琨,丁麗,李力．中晚期宮頸癌患者調(diào)強(qiáng)放療的療效及預(yù)后影響因素分析[J]．中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49:30-35．

[5] Bentzen SM,Constine LS,Deasy JO,et al．Quantitative analyses of normal tissue effects in theclinic(QUANTEC):an introduction to the scientific issues[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(3 Suppl): S3-9．

[6]Medin PM,Boike TP．Spinal cord tolerance in the age of spinal radio surgery:lessons from preclinical studies[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79:1302-1309．

[7] Ang KK,Jiang GL,Feng Y,et al．Extent andkinetics of recovery of occult spinal cord injury[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,50: 1013-1020．

[8]Mahadevan A,Floyd S,Wong E,et al．Stereotactic body radiotherapy reirradiation for recurrent epidural spinal metastases[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81:1500-1505．

[9] Damast S,Wright J,Bilsky M,et al．Impact of dose on local failure rates after image-guidedreirradiation of recurrent paraspinal metas tases[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81:819-826．

[10]Sterzing F,Hauswald H,Uhl M,et al．Spinal cord sparing reirradiation with helical tomotherapy[J]．Cancer,2010,116:3961-3968．

[11]斯琴高娃,李墨．非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放化療的近期療效觀察[J]．中華腫瘤防治雜志,2012,19:17-19．

[12]Coon D,Gokhale AS,Burton SA,et al．Fractionated stereotactic body radiation therapy in the treatment ofprimary,recurrent,and metastatic lung tumors:the role of positronemission tomography/ computed tomography-based treatment planning[J]．Clin Lung Cancer,2012,9:217-221．

[13]Peulen H,Karlsson K,Lindberg K,et al．Toxicity after reirradiation ofpulmonarytumourswithstereotacticbodyradiotherapy[J]．Radiother Oncol,2011,101:260-266．

[14]祝沈冬,段宏燕,于清蕊．48例非小細(xì)胞肺癌再程放療臨床探究[J]．臨床肺科雜志,2013,8:1493-1494．

[15]Roh KW,Jang JS,Kim MS,et al．Fractionated stereotactic radiother apy as reirradiation for locally recurrent head and neck cancer[J]．IntJ Radiat Oncol Biol Phys,2009,74:1348-1355.

[16]Vargo JA,Wegner RE,Heron DE,et al.Stereotactic body radiation therapy for locally recurrent,previously irradiated nonsquamous cell cancers of the head and neck[J].Head Neck,2012,34:1153-1161.

[17]Trifiletti DM,Tyler Watkins W,Duska L,et al.Severe gastrointesti nal complications in the era of image-guided high-dose-rate intra cavitary brachytherapy for cervical cancer[J].Clin Ther,2015,37:49-60.

[18]Heron JT,Trassin M,Ashraf K,et al.Electric-field-induced magne tization reversal in aferromagnet-multiferroic heterostructure[J]. Phys Rev Lett,2011,107:217-202.

[19]Kim YZ,Kwon JH,Lim S.A clinical analysis of brain metastasis in gynecologic cancer:a retrospective multi-institute analysis[J].J Korean Med Sci,2015,30:66-73.

[20]Dewas S,Bibault JE,Mirabel X,et al.Robotic image-guided reirra diation of lateral pelvic recurrences:preliminary results[J].Radiat Oncol,2011,6:77.

[21]曲慧,曲穎,劉麗娟.惡性腫瘤化療患者消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的飲食護(hù)理[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2014,5:41-44.

[22]Heron M,Van Moorsel CH,Grutters JC,et al.Genetic variation in GREM1 is a risk factor for fibrosis in pulmonary sarcoidosis[J]. Tissue Antigens,2011,77:112-117.

[23]莫玉珍,曾定元,鐘華,等.局部晚期宮頸癌調(diào)整調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃的療效及放射損傷研究[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2014,21: 339-342.

[24]Defoe SG,Bernard ME,Rwigema JC,et al.Stereotactic body radio therapy for the treatment of presacral recurrences from rectal cancers [J].J Cancer Res Ther,2011,7:408-411.

（收稿2014-11-21）

Application of re-course stereotactic radiotherapy

WANG Jingsheng,LI Fengtong,DONG Yang,ZHUANG Hongqing,SONG Yongchun,YUAN Zhiyong.
Department of Radiation Therapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

After radiation therapy or combination therapy,local tumor recurrence appears frequently.However,only few patients are suitable for partial re-radiotheraphy,becasue it may cause potentially serious complications,especially in large volume tumor re-radiotheraphy.With stereotactic body radiation therapy（SBRT）,we can improve local control rate, relieve symptoms and reduce normal tissues adverse reaction for recurrence of vertebral metastases,head and neck tumors, and pelvic tumors.SBRT is a safe and effective treatment,and is recommended as an important control local symptoms treatment.

Local recurrence;Stereotactic radiotherapy;Re-irradiation;Local control rate;Normal tissue tolerance; Toxic adverse reaction

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.05.Z0507

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家腫瘤臨床研究中心 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 放療科，天津 300060

*審校者