馮玲 顏曉東

脂肪細胞因子與糖尿病心肌病變

馮玲 顏曉東

糖尿病心肌病變在病理上主要表現(xiàn)為心肌間質(zhì)重構(gòu)和心肌纖維化，其具體發(fā)病機制尚不明確，與糖代謝障礙、心肌微血管病變等有關(guān)。新近研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織可分泌多種生物活性物質(zhì)如apelin、網(wǎng)膜素、visfatin、chemerin等，這些脂肪因子可能通過影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)、心肌胰島素抵抗、心肌能量代謝及心肌血管內(nèi)皮功能等途徑直接或間接影響心肌纖維化過程，進而對糖尿病心肌病變產(chǎn)生作用。

糖尿病心肌病變；脂肪細胞因子；心肌纖維化

糖尿病心肌病變（DCM）是一種獨立于冠心病、高血壓性心臟病、瓣膜性心臟病之外的繼發(fā)于糖尿病的以心肌結(jié)構(gòu)和功能異常為特征的心血管并發(fā)癥，其病理表現(xiàn)主要是心肌肥厚與心肌纖維化，心室壁僵硬度增加，從而引起心室順應(yīng)性下降，心臟收縮和舒張功能不全，晚期往往發(fā)展為充血性心力衰竭[1]。

脂肪組織不僅在能量代謝平衡的調(diào)控過程中扮演重要的角色，還具有廣泛的分泌譜，可分泌多種生物活性物質(zhì)，如apelin、visfatin、網(wǎng)膜素、chemerin等，這些脂肪因子可能促進或改善DCM的心肌纖維化過程。本文對新型脂肪細胞因子與DCM的研究進展作一綜述。

1 Apelin

Apelin是脂肪細胞分泌的一種新型脂肪細胞因子，是血管緊張素Ⅱ（Ang）1型受體（AT1）相關(guān)蛋白的內(nèi)源性配體。成熟的apelin分子結(jié)構(gòu)與AngⅡ相似，而AT1相關(guān)蛋白與AT1結(jié)構(gòu)類似。心肌纖維化在DCM的發(fā)生、發(fā)展過程中起著不可忽視的作用，apelin作為一種血管源性的活性肽，目前認為其在一定程度上可抑制心肌細胞肥大，對抗心肌纖維化的發(fā)生，促進心肌血管再生，進而改善糖尿病心肌病變。

多項研究顯示，apelin可以增強糖尿病鼠的心功能，減輕DCM。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，apelin基因治療具有促進心肌血管再生、減輕心肌病變的作用，這種作用是通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子3、上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體2的水平及增加Ang-1/Tie-2的表達實現(xiàn)的[2]。另有研究表明，外源性補充apelin可使糖尿病大鼠的心功能明顯改善，心肌纖維化程度明顯減輕，其機制可能與apelin抑制心肌組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，降低AngⅡ水平及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1的表達，同時調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)中組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1/基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1的代謝平衡相關(guān)[3]。有研究在糖尿病患者和糖尿病大鼠中均發(fā)現(xiàn)，血漿apelin濃度與左心室重量指數(shù)直接相關(guān)，推測apelin濃度升高是DCM中維持心肌收縮性及心輸出量的一種代償機制[4]。

在對apelin改善糖尿病心肌病變、抗心肌細胞肥大、抗心肌纖維化的分子生物學(xué)機制探討中。Siddiquee等[5]發(fā)現(xiàn)apelin可通過抑制RhoA/Rho激酶信號通路，進而減少AngⅡ誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制因子-1生成。纖溶酶原激活物抑制因子-1具有抑制基質(zhì)降解的作用，其表達增加會破壞細胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡，使細胞外基質(zhì)過度沉積，進而導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。Pchejetski等[6]的研究則顯示，用apelin預(yù)處理正常的和壓力負荷過重的小鼠心臟成纖維細胞，通過測定TGF-β介導(dǎo)產(chǎn)生的成纖維細胞標志物α-平滑肌肌動蛋白和膠原蛋白含量，首次證明apelin可通過AMP活化蛋白激酶依賴或非依賴途徑，減少心肌鞘氨醇激酶的表達量和抑制其活性來對抗TGF-β或其他因素所引起的心肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)分化過程，進而減輕心肌細胞肥大及心肌纖維化造成的心肌重構(gòu)效應(yīng)。并且，apelin還可抑制心肌間質(zhì)成纖維細胞的自發(fā)性膠原合成。

心肌局部存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），RAS、TGF-β表達的改變和細胞外基質(zhì)組成的異常等可能參與了DCM心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展[7]。在糖尿病或高糖狀態(tài)下，心臟局部RAS被激活，AngⅡ是RAS的主要介質(zhì)，其增多可引起心肌細胞肥大、心肌間質(zhì)細胞增生，從而造成心肌肥厚乃至纖維化，最終導(dǎo)致心室舒縮功能不全。Foussal等[8]證明，長期給予apelin治療能減輕小鼠左心室肥厚，在心肌組織中，apelin為過氧化氫酶的激活劑，能劑量依賴性抑制5-羥色胺和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肥大反應(yīng)，進而防止活性氧依賴性心肌肥大，由此可推測apelin具有通過增加心肌過氧化氫酶活性、降低血漿脂質(zhì)過氧化物，從而起到預(yù)防心肌肥厚的作用。

2 Visfatin

Visfatin是新近發(fā)現(xiàn)的主要由內(nèi)臟脂肪合成的一種脂肪細胞因子，有研究表明，visfatin作為生長刺激因子，可由心臟本身生成，并反饋作用于心臟，發(fā)揮促炎、促增殖、抗凋亡等作用[9]。

糖尿病患者RAS激活是導(dǎo)致心肌纖維化必不可少的因素，Huang等[10]研究證實visfatin能激活腎臟局部RAS，進而增加一些促纖維化因子如腎素、血管緊張素原、AT1 mRNA及其蛋白表達，推測其可能具有促纖維化的作用。Yu等[11]將心肌成纖維細胞置于不同濃度的visfatin溶液中培養(yǎng)，之后用RT-PCR技術(shù)檢測心肌成纖維細胞內(nèi)Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)visfatin可能通過絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）途徑促進心肌成纖維細胞增生和膠原合成，因此可能是心肌纖維化發(fā)展過程中一個潛在的影響因素，最終導(dǎo)致心力衰竭。此外，visfatin能劑量依賴性增加核因子-κB的轉(zhuǎn)錄活性，引起MMP-2/9表達增加，推測其可能參與了心肌纖維化病變的發(fā)生、發(fā)展[12]。Kang等[13]發(fā)現(xiàn)visfatin可誘導(dǎo)細胞內(nèi)胰島素受體酪氨酸磷酸化，進而激活胰島素信號通路的下游基因，如ERK-1、蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶，同時纖溶酶原激活物抑制因子-1、TGF-β水平明顯提高，而TGF-β是生物體內(nèi)廣泛存在的一種致纖維化細胞因子，其可刺激心臟成纖維細胞合成Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原及纖維連接蛋白，增加心肌組織細胞外基質(zhì)含量，最終導(dǎo)致心肌纖維化。Yang等[14]發(fā)現(xiàn)，在高糖刺激下，新生Sprauge-Dawley大鼠心臟成纖維細胞visfatin及Ⅰ型膠原的表達呈濃度-時間依賴性增加，當(dāng)visfatin的作用被阻斷后，其Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達均減少，其機制可能為Rho/ROCK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在高糖刺激下被激活，進而參與介導(dǎo)了高糖環(huán)境中心臟成纖維細胞visfatin及膠原的合成。

3 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素是在網(wǎng)膜脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的一種脂肪性多肽激素，高表達于內(nèi)臟脂肪組織。網(wǎng)膜素有兩種亞型，即網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，血清中主要以網(wǎng)膜素-1為主，網(wǎng)膜素-1在心外膜脂肪組織中有較高表達。

胰島素抵抗（IR）是DCM的主要發(fā)病機制之一，IR不僅使心肌能量供應(yīng)效率下降，而且可直接造成心肌細胞結(jié)構(gòu)與功能改變，導(dǎo)致左心室收縮與舒張功能障礙[15]。在中國成人的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素-1水平降低可導(dǎo)致IR、2型糖尿病的發(fā)生[16]。網(wǎng)膜素可促使人皮下和內(nèi)臟脂肪細胞胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運，增強Akt磷酸化，提示網(wǎng)膜素可提高胰島素敏感性，減輕IR。DCM在臨床上最早表現(xiàn)為心臟舒張功能減退，此外，很難發(fā)現(xiàn)心臟病變的其他臨床證據(jù)[17]。最新的一項研究顯示，2型糖尿病患者較正常對照組網(wǎng)膜素-1水平顯著下降，且網(wǎng)膜素-1水平的降低與2型糖尿病患者左室舒張功能障礙密切相關(guān)，當(dāng)給予吡格列酮治療24周后，2型糖尿病患者心功能指標的改善與血清網(wǎng)膜素-1水平呈顯著正相關(guān)；并且該研究發(fā)現(xiàn)，離體的心肌細胞經(jīng)由2型糖尿病患者心外膜脂肪組織制備而成的培養(yǎng)液培養(yǎng)后，當(dāng)給予重組網(wǎng)膜素-1干預(yù)，可顯著改善心肌細胞舒縮功能障礙和IR[18]。

DCM進展的另一核心機制是血管內(nèi)皮功能障礙及內(nèi)皮衍生因子分泌失衡，血管內(nèi)皮分泌的活性物質(zhì)對心肌纖維化的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸起關(guān)鍵性作用。網(wǎng)膜素可通過AMP活化蛋白激酶介導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化增加一氧化氮合成，進而通過抑制c-Jun氨基末端激酶的活化抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）介導(dǎo)的環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生，舒張血管和減輕纖維化；也可通過抑制內(nèi)皮細胞TNF-α激活的ERK/核因子-κB通路進而減少細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞間黏附分子（VACM）-1表達，起到抗炎作用[19-20]。

4 Chemerin

Chemerin是2007年新確認的一種脂肪細胞因子，也稱作他扎羅汀誘導(dǎo)基因2或視黃酸受體反應(yīng)蛋白2，國外已有研究證實大鼠心臟組織可表達chemerin及其受體，chemerin能夠影響糖、脂代謝、血管內(nèi)皮分泌功能，作為與炎性反應(yīng)密切相關(guān)的因子，與心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系。

微血管病變是DCM的重要致病因素之一，冠狀動脈微循環(huán)在心肌的血供中發(fā)揮重要作用，在大血管出現(xiàn)明顯狹窄之前，內(nèi)皮功能受損造成的代謝障礙已經(jīng)導(dǎo)致了心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)，chemerin可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞上ICAM-1和內(nèi)皮細胞選擇素的表達，但對VCAM-1和eNOS的表達卻無影響，提示chemerin對血管內(nèi)皮細胞有促炎作用[21]。但亦有研究得出相反的結(jié)論，Yamawaki等[22]發(fā)現(xiàn)chemerin可誘導(dǎo)Akt磷酸化及eNOS的表達，顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的核因子-κB磷酸化、VCAM-1的表達以及TNF-α刺激的內(nèi)皮細胞單核細胞黏附，而chemerin對TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1抑制作用可被eNOS抑制劑逆轉(zhuǎn)，可見chemerin通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1表達和單核細胞黏附對血管內(nèi)皮細胞發(fā)揮抗炎作用，而該作用是通過激活A(yù)kt/eNOS信號通路和促進一氧化氮生成而實現(xiàn)的?？梢?，chemerin對血管內(nèi)皮同時具有促炎和抗炎活性，因此在糖尿病心肌血管病變的進程中其影響可能不是唯一的。

綜上所述，越來越多的研究表明，脂肪細胞因子與DCM密切相關(guān)，有的脂肪細胞因子如apelin、網(wǎng)膜素對DCM起保護作用，能夠延緩DCM的進展過程、改善預(yù)后，而visfatin可能促進DCM的發(fā)展，但亦有些脂肪因子對DCM的影響仍是不明確的，如chemerin。因此，脂肪細胞因子對DCM發(fā)病機制的探討將是今后研究的熱點，有望將調(diào)節(jié)相關(guān)脂肪細胞因子的水平作為有效預(yù)防和治療DCM的新靶點。

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Adipokines and diabetic cardiomyopathy

Feng Ling，Yan Xiaodong.Department of Endocrinology，Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital，Nanning 530021，China

Yan Xiaodong，Email：xiaodong930111@163.com

The remodeling and fibrosis of myocardial interstitial are main pathological manifestations of diabetic cardiomyopathy.The mechanism of diabetic cardiomyopathy is not clear，but may be related to disorder of glycometabolism，myocardial microvascular lesions and so on.Adipose tissue can secret many bioactive factors，such as apelin，omentin，visfatin，chemerin and so on.The effects of these adipokines on renin-angiotensin system，myocardial insulin resistance，cardiac energy metabolism and vascular endothelial function maydirectlyor indirectlyaffect myocardial fibrosis，which then playroles in diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy；Adipokines；Myocardial fibrosis

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：202-204）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.017

530021 南寧，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

顏曉東，Email：xiaodong930111@163.com

2014-12-14）