李興佳 曹萌 劉超

·綜述·

自噬與甲狀腺癌的關(guān)系

李興佳 曹萌 劉超

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，盡管預(yù)后較好，但仍有部分甲狀腺癌可能通過逃避細(xì)胞凋亡而抵抗放射和化學(xué)治療。自噬作為細(xì)胞應(yīng)對環(huán)境壓力的一種機(jī)制，與多種疾病有著天然聯(lián)系?；A(chǔ)水平的自噬能夠維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，因此自噬水平的改變能通過引起細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)而導(dǎo)致一系列病理生理改變，直接或間接參與包括甲狀腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。對于放射和化學(xué)治療抵抗的甲狀腺癌來說，自噬很有可能成為一個新的治療靶點，因此研究自噬與甲狀腺癌的關(guān)系，對于甲狀腺癌的治療有重要意義。

甲狀腺癌；自噬；治療

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占所有新增腫瘤的4%，居女性高發(fā)腫瘤的第五位，自20世紀(jì)90年代中期起其發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危害患者的身心健康[1]。甲狀腺癌按照組織病理學(xué)和臨床特征可分為4種：甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌。目前對于甲狀腺癌的治療多采取手術(shù)聯(lián)合放射性碘清掃或者化學(xué)治療的方案，然而對于放射治療抵抗的甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌來說，這些治療方法并不能取得令人滿意的效果[2]。其原因可能是逃避細(xì)胞凋亡。因此，尋找其他誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞死亡的治療方法迫在眉睫。

自噬是細(xì)胞對內(nèi)、外界環(huán)境壓力變化的一種反應(yīng)，廣泛存在于真核細(xì)胞中，是生物在其發(fā)育、老化過程中都存在的凈化自身多余或者受損細(xì)胞器的機(jī)制。自噬根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運送到溶酶體腔內(nèi)方式的不同，可分為3種類型：分別是大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，通常所說的自噬均指大自噬[3]。自噬不僅是細(xì)胞的一種自我更新方式，過度活躍的自噬還可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，即自噬性細(xì)胞死亡，也稱為Ⅱ型細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡。當(dāng)?shù)蛲霰灰种茣r，自噬扮演促進(jìn)細(xì)胞死亡的角色。

自噬對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有促進(jìn)和抑制的雙重作用，其具體機(jī)制尚不完全明確，至于自噬是否能夠作為包括甲狀腺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療的新靶標(biāo)還需要更多研究證實。本文就自噬與甲狀腺癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展綜述如下。

1 自噬與腫瘤的關(guān)系

在生理狀態(tài)下，基礎(chǔ)水平的自噬能夠維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，在營養(yǎng)缺乏的條件下自噬水平上調(diào)，從而維持細(xì)胞生存[4-5]。自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中所發(fā)揮的作用，取決于自噬是如何被調(diào)節(jié)的[6]。目前已公認(rèn)，在腫瘤發(fā)生的起始階段，自噬能夠抑制腫瘤發(fā)生，但隨著腫瘤的發(fā)展，自噬在腫瘤中起到的作用會逐漸由抑制轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)。

1.1 自噬對腫瘤的促進(jìn)作用 自噬除了能夠清除冗余蛋白和衰老損傷的細(xì)胞器來維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)外，還可在饑餓等不利于細(xì)胞生長的情況下通過自消化提供氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)來維持細(xì)胞存活。而腫瘤細(xì)胞最常見的微環(huán)境就是血液灌注不良和代謝抑制。有研究證實，低氧條件下自噬必需基因的缺失能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。不僅如此，腫瘤細(xì)胞中的基礎(chǔ)自噬水平也明顯高于正常細(xì)胞，特別是在營養(yǎng)匱乏的條件下。由此可以推測，腫瘤細(xì)胞的高自噬水平能夠幫助其生存下來，即自噬能夠促進(jìn)腫瘤的生長[7]。眾所周知，自噬能夠幫助細(xì)胞抵抗外界壓力，這對于腫瘤細(xì)胞的生長非常有益[8]。

1.2 自噬對腫瘤的抑制作用 自噬能夠清除細(xì)胞內(nèi)衰老損傷的細(xì)胞器，從而減少活性氧簇的生成，而過多的活性氧簇是導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，最終引起腫瘤的重要原因[9]。不僅如此，有研究者還發(fā)現(xiàn)自噬在清除活性氧簇的同時能夠與DNA修復(fù)系統(tǒng)合作，從而抵抗細(xì)胞的惡變[10-11]。另外有些自噬相關(guān)基因，如雜合破壞自噬相關(guān)基因(heterozygous disruption of beclin1，beclin1)同時也是抑癌基因，beclin1雜合缺失的小鼠腫瘤發(fā)病率顯著升高[12]。還有研究表明，在小鼠模型中，紫外輻射耐受相關(guān)基因、BAX互作因子-1等自噬相關(guān)蛋白及自噬相關(guān)基因(Atg)4C、Atg5和Atg7等關(guān)鍵自噬蛋白均表現(xiàn)出抑制腫瘤的作用[13]。此外，自噬還能夠移除p62，從而抑制其在促進(jìn)腫瘤發(fā)生過程中所起到的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，或者通過保護(hù)細(xì)胞避免其進(jìn)入壞死途徑而阻礙腫瘤的發(fā)生[14-15]。因此，在腫瘤的起始階段，自噬可能通過這些抑癌基因，發(fā)揮抑制腫瘤發(fā)生的作用。

2 自噬與甲狀腺癌的關(guān)系

2.1 自噬對甲狀腺癌的促進(jìn)作用 Beclin1是一種非常重要的自噬調(diào)節(jié)基因，在哺乳動物中被認(rèn)為是Atg6的同源基因，同時也是一種抑癌基因。研究顯示，beclin1基因缺失的小鼠腫瘤發(fā)病率升高。但2013年Li等[16]研究顯示，與正常組織相比，beclin1在甲狀腺乳頭狀癌以及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中明顯高表達(dá)，提示beclin1的表達(dá)在甲狀腺乳頭狀癌中與腫瘤發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。2014年Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺未分化癌中，miR-30d能夠結(jié)合在beclin1的3′UTR區(qū)抑制其表達(dá)，從而降低beclin1介導(dǎo)的自噬水平，最終導(dǎo)致甲狀腺未分化癌對化學(xué)治療藥物順鉑更加敏感。即在沒有外界條件干預(yù)的情況下，beclin1能夠啟動自噬從而幫助甲狀腺未分化癌細(xì)胞逃避順鉑引起的凋亡，從而促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)展。

2.2 自噬對甲狀腺癌的抑制作用 自噬主要由進(jìn)化上高度保守的Atg家族調(diào)控，Plantinga等[18]在139例甲狀腺癌患者中對Atg2B、Atg5、Atg10等進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)Atg5的rs2245214位點發(fā)生單核苷酸多態(tài)性時，甲狀腺癌的發(fā)生率會升高，提示自噬的紊亂會增加甲狀腺癌的易感性。甲狀腺癌患者在甲狀腺切除術(shù)后通常需要進(jìn)行放射性碘清除或者化學(xué)治療，而自噬能夠增強(qiáng)甲狀腺腫瘤細(xì)胞對放射及化學(xué)治療的敏感性，提高甲狀腺癌的治愈率，從某種程度上來說也是對甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的一種抑制作用[19]。Lin等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺組織和甲狀腺乳頭狀癌中，自噬仍然維持在基線水平，但是放射線和多柔比星能夠誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，同時這種自噬能夠被3-甲基腺嘌呤清除。而另有研究證實，使用強(qiáng)效自噬激活劑依維莫司，能夠在甲狀腺乳頭狀癌中誘導(dǎo)自噬從而提高其對多柔比星和放射治療的敏感性[21]。上述研究結(jié)果提示，自噬能夠通過多種渠道抑制甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.3 自噬在甲狀腺癌治療中的應(yīng)用前景 依維莫司能夠增加甲狀腺乳頭狀癌對多柔比星和放射治療的敏感性。此外，多柔比星除能夠直接損傷DNA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡外，還能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，在甲狀腺乳頭狀癌中，依維莫司和多柔比星能夠協(xié)同誘導(dǎo)自噬發(fā)生和腫瘤細(xì)胞的死亡，因此對于常規(guī)療法不敏感的甲狀腺乳頭狀癌患者而言，化學(xué)治療聯(lián)合自噬誘導(dǎo)劑可能會成為值得期待的新療法[19]。另外，該種治療方式還能夠減輕化學(xué)治療的不良反應(yīng)[22]。

眾所周知，P53基因突變與人甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，應(yīng)用人工合成的嘌呤類似物reversine處理甲狀腺濾泡狀癌來源的WRO細(xì)胞，可殺死P53基因突變的腫瘤細(xì)胞，同時短時間內(nèi)細(xì)胞內(nèi)會產(chǎn)生大量的自噬小體，但這種reversine誘導(dǎo)自噬的上調(diào)與WRO細(xì)胞生長抑制的關(guān)系還需要更多深入的研究[23]。

由于酪氨酸激酶受體基因RET突變發(fā)生在幾乎所有的遺傳性甲狀腺髓樣癌中，因此在甲狀腺髓樣癌的治療中多數(shù)會選擇RET的抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑是其中常用的一類。Lin等[24]研究發(fā)現(xiàn)，索拉菲尼和舒尼替尼(酪氨酸激酶抑制劑類藥物)在甲狀腺髓樣癌細(xì)胞中能夠同時激活自噬和凋亡，并且自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡在這兩種藥物發(fā)揮抑制甲狀腺髓樣癌細(xì)胞生長功效的過程中均發(fā)揮重要作用。眾多學(xué)者認(rèn)為，以自噬為靶標(biāo)的治療方法對放射和化學(xué)治療耐受的腫瘤患者非常有益[25-26]。

3 結(jié)語

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，總體來說預(yù)后良好，但是對于放射抵抗的甲狀腺乳頭狀癌、未分化癌和髓樣癌來說，傳統(tǒng)抗腫瘤治療并不能取得令人滿意的療效。近年來隨著自噬在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展中的研究越來越深入，研究者們逐漸將目光集中在以自噬為靶標(biāo)治療對常規(guī)療法不敏感的甲狀腺癌上。雖然對于自噬和甲狀腺癌關(guān)系的研究越來越多，但如何將自噬應(yīng)用到甲狀腺癌的臨床治療中還需要更多、更深入的基礎(chǔ)和臨床研究，以明確自噬與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制，為進(jìn)一步將自噬作為治療甲狀腺癌的新靶標(biāo)提供充分的理論依據(jù)。

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Relationshipbetweenautophagyandthyroidcancer

LiXingjia,CaoMeng,LiuChao.

EndocrineandDiabetesCenter,JiangsuProvineHospitalonIntegrationofChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,JiangsuBranchofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Nanjing210028,ChinaCorrespondingauthor:LiuChao,Email:liuchao@nfmcn.com

Thyroid cancer is the most common malignancy in endocrine system, although it has a good prognosis, some thyroid cancer may become resistant to radiotherapy and chemotherapy via apoptosis escaping. Autophagy, as a mechanism for cell response to environmental stress, has a natural link with various diseases. Cell homeostasis which is maintained by foundational autophagy may be broken by changes of autophagy level, and this will directly or indirectly participate in the pathogenesis and progression of multiple cancers including thyroid cancer.For those radiotherapy and chemotherapy resistance cancers, autophagy may become a new therapeutic target. Therefore, studying the relationship between autophagy and thyroid cancer is important for the treatment of thyroid cancer.

Thyroid cancer;Autophagy;Therapy

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：56-58)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.014

210028 南京，中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)

劉超，Email：liuchao@nfmcn.com

2014-07-14)