王興純 曲伸

·綜述·

GLP-1分泌的影響因素及調(diào)節(jié)機(jī)制

王興純 曲伸

胰高血糖素樣肽(GLP)-1能夠調(diào)節(jié)胰島素的敏感性以及胰島素的分泌。糖尿病、高脂血癥以及胰島素抵抗相關(guān)疾病均與GLP-1的分泌受損有關(guān)。GLP-1在多種營(yíng)養(yǎng)素以及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用下分泌。不同種類(lèi)營(yíng)養(yǎng)素(碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、纖維素)的攝入、某些代謝紊亂疾病(如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病)、藥物的干擾、G蛋白耦聯(lián)受體的水平以及飲食方式等都會(huì)對(duì)GLP-1的分泌造成一定影響。

GLP-1；營(yíng)養(yǎng)素；糖尿病

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是空腸末端、回腸、結(jié)腸上皮L細(xì)胞分泌的血糖依賴(lài)性的腸促胰素。它存在兩種生物活性形式：GLP-1 (7-37) 和 GLP-1 (7-36)。GLP-1在血糖濃度升高時(shí)抑制胰高血糖素的分泌，同時(shí)還可通過(guò)抑制食欲中樞減少食物攝入以及延遲胃排空以降低餐后血糖，但循環(huán)中GLP-1迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)分解而失去生物活性，因此修飾后的GLP-1受體激動(dòng)劑以及DPP-4抑制劑可延長(zhǎng)GLP-1半衰期，現(xiàn)已作為新型降糖藥物應(yīng)用于糖尿病的治療。除此之外，影響GLP-1分泌的因素還有很多，不同類(lèi)型營(yíng)養(yǎng)素(如碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì))以及腸道其他激素均可有效刺激GLP-1的分泌，藥物的干擾、病理生理狀態(tài)以及飲食方式等都會(huì)對(duì)GLP-1的分泌造成一定影響，胃腸的味覺(jué)受體也可調(diào)節(jié)GLP-1的分泌。本文綜述了影響GLP-1分泌的一些因素，旨在提供簡(jiǎn)單方便的方式來(lái)影響GLP-1分泌，改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代謝異常患者的糖、脂代謝狀態(tài)。

1 營(yíng)養(yǎng)素與GLP-1分泌

人空腹血漿生物活性的GLP-1水平大約是5～10 pmmol/L，餐后水平大約增加3倍左右，其分泌高峰通常在餐后20～30 min出現(xiàn)。既往研究表明飲食中必需營(yíng)養(yǎng)素如蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及糖類(lèi)可直接影響餐后GLP-1的分泌。不同營(yíng)養(yǎng)素刺激GLP-1分泌強(qiáng)度不同，其刺激強(qiáng)度由高到低依次為脂質(zhì)、葡萄糖、氨基酸。

1.1 纖維素與GLP-1分泌 膳食纖維是一類(lèi)不易消化和吸收的碳水化合物?？煞譃閮深?lèi)：易發(fā)酵分解成短鏈脂肪酸等成分的可溶性纖維(益生元、黏膠纖維)以及具有代謝惰性的非水溶性、非發(fā)酵型的不溶性纖維。已知的可溶性纖維包括黏膠質(zhì)、菊粉型果聚糖和一些半纖維素。選擇高纖維膳食有益于肥胖和糖尿病的治療。細(xì)菌發(fā)酵不易消化的膳食纖維所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸不僅供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)，還可引起厭食反應(yīng)以及促進(jìn)GLP-1的釋放[1]。其機(jī)制是通過(guò)作用于G蛋白耦聯(lián)受體(GPR)2來(lái)刺激L細(xì)胞，增加GLP-1的分泌[1]。選擇包含有發(fā)酵型膳食纖維成分的食品是一種增加胃腸激素表達(dá)的便捷方式。因此，可溶性的纖維因其對(duì)維持食物攝入量和血糖平衡的有益作用，可作為糖尿病營(yíng)養(yǎng)治療的有效工具。

1.2 蛋白質(zhì)與GLP-1分泌 蛋白質(zhì)可刺激L細(xì)胞分泌GLP-1。動(dòng)物研究顯示，寡肽通過(guò)促進(jìn)L細(xì)胞高表達(dá)肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1和激活鈣敏感受體刺激GLP-1分泌，增加血漿GLP-1水平[2]。Chen和Reimer[3]研究顯示，支鏈氨基酸如亮氨酸和異亮氨酸、乳制品蛋白、酪蛋白以及脫脂牛奶可增加人腸道內(nèi)分泌細(xì)胞(NCI-H716)GLP-1的分泌，脫脂牛奶和酪蛋白(非乳清)可使GLP-1分泌增加1.6和2.5倍，亮氨酸和異亮氨酸也可使GLP-1釋放增加4.7和2.6倍。另一項(xiàng)關(guān)于豬的動(dòng)物研究也顯示，補(bǔ)充乳蛋白、a-酪蛋白或b-酪蛋白以及糯玉米淀粉對(duì)糖代謝以及GLP-1的釋放起促進(jìn)作用[4]。另外，L-精氨酸為主的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可能通過(guò)改善肥胖者餐后GLP-1的分泌而改善糖耐量[5]?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)顯示不同蛋白質(zhì)對(duì)GLP-1分泌的影響不同。另外，某些蛙類(lèi)皮膚分泌物中含有多種生物活性的宿主防御肽，其可通過(guò)刺激GLP-1的釋放以及胰島素的分泌，發(fā)揮潛在的治療糖尿病作用[6]。谷氨酰胺可增加糖尿病患者和肥胖者內(nèi)源性GLP-1的分泌，從而被用于營(yíng)養(yǎng)干預(yù)治療。谷氨酰胺可刺激GLP-1分泌達(dá)7倍，其刺激強(qiáng)度明顯高于葡萄糖以及其他類(lèi)型氨基酸。一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)研究口服谷氨酰胺對(duì)2型糖尿病患者餐后GLP-1濃度的影響，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，30 g谷氨酰胺可顯著增加餐后活性GLP-1的分泌(P=0.008)，繼而發(fā)揮降低餐后血糖的作用[7]?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明即使補(bǔ)充單一氨基酸如谷氨酰胺也可以作為2型糖尿病與肥胖治療的新策略，但谷氨酰胺的長(zhǎng)期效果仍需進(jìn)一步研究。

1.3 脂肪酸與GLP-1分泌 游離脂肪酸是GPR40家族的天然配體，GPR40能夠調(diào)節(jié)葡萄糖依賴(lài)性的胰島素和GLP-1分泌。AS2575959是一種新型GPR40激動(dòng)劑，體外研究發(fā)現(xiàn)其協(xié)同DPP-4抑制劑西格列汀促進(jìn)血糖依賴(lài)的胰島素以及GLP-1的分泌[8]。GPR119也是2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)，在胰島和腸道L細(xì)胞上表達(dá)，其作用機(jī)制是增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，繼而促進(jìn)L細(xì)胞分泌GLP-1[9]。HD0471953作為GPR119激動(dòng)劑增加糖尿病小鼠胰島素和GLP-1的分泌[10]。此外，u-3不飽和脂肪酸的代謝產(chǎn)物5-羥基-二十碳五烯酸也是一種強(qiáng)有效的GPR119激動(dòng)劑，可能通過(guò)誘導(dǎo)胰島素和GLP-1的分泌治療糖尿病[11]。結(jié)腸靶向的多不飽和脂肪酸[二十二碳六烯酸(DHA)]也可能通過(guò)刺激GLP-1分泌改善糖耐量。研究顯示，長(zhǎng)期給予小鼠DHA后其血漿GLP-1濃度增加[12]。而大量飽和脂肪酸的攝取可誘導(dǎo)肥胖小鼠腸道L細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減少GLP-1的產(chǎn)生[13]。

1.4 其他營(yíng)養(yǎng)素與GLP-1分泌 殼聚糖又名脫乙酰甲殼素，是甲殼素脫乙?；漠a(chǎn)物，它具有刺激人體腸道細(xì)胞合成和分泌GLP-1的作用。低相對(duì)分子質(zhì)量殼聚糖以劑量依賴(lài)的方式顯著增加NCI-H716細(xì)胞GLP-1的分泌，其作用機(jī)制主要是通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶p38依賴(lài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加GLP-1的分泌[14]。另外，果糖對(duì)GLP-1的分泌也起一定作用，健康人群攝入果糖可引起血漿GLP-1水平升高，其升高程度低于等熱量的葡萄糖[15]。果糖攝入刺激小鼠和大鼠GLP-1分泌的作用也得以證實(shí)，并且果糖是通過(guò)ATP敏感鉀通道的關(guān)閉和細(xì)胞去極化作用以劑量依賴(lài)的方式刺激GLP-1分泌的[15]。低聚果糖是一種可消化的多糖，它能夠加強(qiáng)黃酮類(lèi)化合物α-葡糖基異槲皮甙對(duì)大鼠GLP-1分泌的刺激作用，既往動(dòng)物研究顯示α-葡糖基異槲皮甙聯(lián)合低聚果糖能夠通過(guò)促進(jìn)L細(xì)胞產(chǎn)生GLP-1來(lái)增加及延長(zhǎng)血漿中GLP-1水平，從而發(fā)揮治療2型糖尿病的潛在作用[16]。

1.5 食物與GLP-1分泌 一些食物中的成分也能夠影響GLP-1的分泌，如野生苦瓜降糖的部分機(jī)制可能是通過(guò)刺激GLP-1的分泌發(fā)揮作用，研究中給小鼠口服單劑量苦瓜提取物30 min后其血清GLP-1濃度顯著升高[17]。另外，姜黃素通過(guò)激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶Ⅱ來(lái)顯著刺激腸內(nèi)分泌L細(xì)胞(GLUTag細(xì)胞)分泌GLP-1，此機(jī)制獨(dú)立于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、蛋白激酶C以及cAMP/蛋白激酶A相關(guān)的信號(hào)通路[18]。從玉米蛋白中提取的膳食蛋白質(zhì)水解物(ZeinH)也能夠刺激正常Sprauge-Dawley雄性大鼠以及糖尿病Goto-Kakizaki雄性大鼠的GLP-1分泌[19]。

2 藥物與GLP-1分泌

2.1 降糖藥物與GLP-1分泌 除GLP-1受體激動(dòng)劑以及DPP-4抑制劑之外，其他降糖藥物對(duì)GLP-1水平也有一定影響。新診2型糖尿病患者應(yīng)用阿卡波糖單藥治療24周空腹和餐后血漿GLP-1水平顯著增加，并且一氧化氮水平和一氧化氮合酶活性均顯著增加，患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低[20]。另外，α-葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇能夠增加活性GLP-1進(jìn)入門(mén)靜脈，并且活性GLP-1水平和門(mén)脈中膽汁酸濃度呈正相關(guān)，表明米格列醇對(duì)糖尿病和肥胖的治療有益[21]。此外，胰島素強(qiáng)化治療會(huì)影響GLP-1的分泌水平，26例2型糖尿病患者接受短期(10～14 d)的胰島素強(qiáng)化治療，與治療前相比餐后GLP-1水平以及GLP-1分泌的曲線(xiàn)下面積顯著增加[22]。

2.2 非降糖藥物與GLP-1分泌 人參皂苷代謝產(chǎn)物化合物K具有潛在的降糖作用，研究顯示化合物K可能通過(guò)激活膽汁酸受體，顯著增加GLP-1的分泌[23]。熊去氧膽酸亦能夠增加GLP-1的分泌水平[24]。枸櫞酸莫沙必利是一種選擇性的5-羥色胺受體激動(dòng)劑，主要用于治療慢性萎縮性胃炎相關(guān)的胃痛、惡心、嘔吐或鋇灌腸X線(xiàn)檢查前的準(zhǔn)備，研究發(fā)現(xiàn)它還能夠通過(guò)增加正常糖耐量和糖耐量減低人群的GLP-1分泌，發(fā)揮抗糖尿病的作用[25]。動(dòng)物研究顯示，口服加替沙星(100 mg·kg-1·d-1以及200 mg·kg-1·d-1)治療3 d及12 d后，GLP-1水平顯著增加而胰島素的分泌卻受抑制，其主要機(jī)制可能是加替沙星引起GLP-1的過(guò)量分泌，而過(guò)高水平的GLP-1與加替沙星協(xié)同作用使胰島素釋放受損，從而導(dǎo)致血糖水平升高[26]。另外，細(xì)胞研究顯示乙烷分餾的柴胡能夠通過(guò)Gβγ途徑激活GLP-1的分泌[27]。激素對(duì)GLP-1的分泌也有影響，一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察研究顯示糖耐量正常的多囊卵巢綜合征患者接受炔雌醇治療3個(gè)月后，其空腹及餐后GLP-1水平均比正常對(duì)照組顯著降低[28]。

3 減重手術(shù)與GLP-1分泌

減重手術(shù)能使餐后GLP-1的分泌顯著增加，從而帶來(lái)減少食物攝入、減輕體重以及改善血糖的有益作用。胃旁路術(shù)和回腸換位手術(shù)能夠增加Sprauge-Dawley大鼠GLP-1的分泌[29]。11名重度肥胖者胃旁路術(shù)后3個(gè)月GLP-1分泌增加,糖代謝狀況得到改善[30]。另外，垂直套筒胃切除術(shù)后營(yíng)養(yǎng)液灌入十二指腸可引起大鼠GLP-1分泌顯著增加，可能因?yàn)樾g(shù)后胃排空率增加以及腸道反應(yīng)水平改變從而降低腸道激素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)[31]。12名體重指數(shù)>35 kg/m2的肥胖者腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)前、后3個(gè)月進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)測(cè)定GLP-1分泌情況，發(fā)現(xiàn)GLP-1分泌顯著增強(qiáng)[32]。十二指腸切除術(shù)也會(huì)改變GLP-1的分泌，10例超重的2型糖尿病患者進(jìn)行保留幽門(mén)的十二指腸切除術(shù)后，GLP-1水平顯著增加(P=0.02)[33]。

4 飲食方式與GLP-1分泌

咀嚼方式對(duì)年輕健康受試者GLP-1的分泌也是有影響的。比較正常飲食方式的對(duì)照組和以下3種特定形式的進(jìn)食方式：?jiǎn)蝹?cè)咀嚼、快速進(jìn)食、每一口咀嚼30次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)咀嚼和快速進(jìn)食對(duì)活性GLP-1濃度影響沒(méi)有改變，而第3種咀嚼方式使得GLP-1濃度增加，但是在糖尿病人群中這種咀嚼方式和正常飲食方式對(duì)GLP-1濃度的影響沒(méi)有差別[34]。關(guān)于飲食方式對(duì)GLP-1的影響還有待進(jìn)一步研究。

肥胖和胰島素抵抗者餐后GLP-1水平降低，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者葡萄糖誘導(dǎo)的GLP-1分泌也會(huì)顯著減少[35]。因此，研究GLP-1分泌的影響因素為降低餐后血糖以及改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病的替代治療提供了可供選擇的方案。改變飲食方式、食品成分能夠調(diào)節(jié)GLP-1釋放，特定的飲食化合物的組合對(duì)GLP-1分泌影響的差異尚不清楚。因此，需要進(jìn)一步研究?？傊?，通過(guò)多種方式干預(yù)體內(nèi)GLP-1水平為肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等的預(yù)防和治療提供了潛在的方法。

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FactorsaffectingGLP-1secretionanditsregulatorymechanism

WangXingchun，QuShen.

DepartmentofEndocrinology，Shanghai10thPeople′sHospital,TongjiUniversity，Shanghai200072，China；NanjingMedicalUniversity,Nanjing211100,ChinaCorrespondingauthor：QuShen，Email：qushencn@hotmail.com

Glucagon-like peptide-1(GLP-1) regulates the sensitivity and secretion of insulin. Diabetes, hyperlipidemia and insulin resistance related diseases are associated with the impaired secretion of GLP-1. The secretion of GLP-1 is mediated by a variety of nutrients and neuroendocrine factors. Its secretion is influenced by many factors, such as different nutrient intake (carbohydrate, lipid, protein, fiber)，some metabolic disorders (such as diabetes, obesity, non-alcoholic fatty liver disease), drugs, G protein coupled receptor and eating habits.

GLP-1;Nutrient;Diabetes mellitus

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：45-48)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.011

2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專(zhuān)項(xiàng)基金(120120550355)；2012上海市衛(wèi)生局申康慢病綜合防治項(xiàng)目(SHDC12012303)

200072 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科；211100 南京醫(yī)科大學(xué)

曲伸，Email:qushencn@hotmail.com

2014-10-10)