劉瓊 衛(wèi)家芬

據(jù)統(tǒng)計，10年后全球糖尿病的患病率將達到四成以上［1］，其中90%以上的人群為2型糖尿病患者［2］。隨著病情的發(fā)展、病程的延長，胰島細胞在功能和數(shù)量上的逐漸衰退，使血糖水平的穩(wěn)定性難以維持，要想血糖值達標就必須及時更替降糖藥物種類、調整用藥的劑量，目前常用的口服降糖類藥物，多是通過促進胰島素分泌或增強胰島素的敏感性來達到降糖的目的，均不能對胰島細胞功能的損傷及衰竭進行本質上的修復。由于逐漸減弱或消失的內源性胰島素反應性，大多數(shù)2型糖尿病患者在診斷后10年內，將從口服藥物治療替換到胰島素注射治療上，給患者的生活帶來極大的不便［3］。如何喚醒胰島細胞功能，推遲糖尿病的發(fā)展進程，盡可能的延期或避免胰島素的使用，提高患者的生活質量，已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學的攻堅點。糖尿病臨床指南推薦糖化血紅蛋白的指標應該控制在7.0%以內［4］，但據(jù)統(tǒng)計結果顯示，在美國半數(shù)以上的糖尿病患者未能達標［5］，其根本原因為對于胰島素或磺脲類藥物的使用，增加了低血糖事件的發(fā)生，使患者發(fā)生危險的幾率極大提升，從而導致了糖化血紅蛋白的難以達標［6］。本文分析近年來對利拉魯肽的研究進展，綜述如下。

1 藥理作用

胰島素的分泌由多種因素相互調節(jié)作用，腸促胰島素由進餐后腸道刺激分泌形成，主要分為胰高糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴的胰島素釋放肽(GIP)兩種［7］。GLP-1可作用于心、肺、腎、胃腸道、胰腺、垂體和神經(jīng)系統(tǒng)［8］，表現(xiàn)出諸如降低血糖、改善胰島β細胞功能、延緩胃腸排空以及減少能量攝入等作用［9］。有研究顯示，外源性GLP-1能促使2型糖尿病患者血糖水平的降低［10］。利拉魯肽作為GLP-1受體激動劑類藥物的一種，可根據(jù)體內葡萄糖水平的高低，來抑制胰高血糖素的分泌，調整胰島B細胞對胰島素的分泌，使葡萄糖的應答性得以改善，空腹和餐后血糖得到控制，發(fā)揮降低血糖水平的作用［11］。

在結構上，利拉魯肽與人天然GLP-1的同源性高達97%，是首個投入臨床應用的 GLP-1類似物［12］。利拉魯肽的給藥途徑為皮下注射，具有吸收緩慢，作用時間較長的特點。皮下注射利拉魯肽，需要8 h左右的時間來達到血藥濃度的峰值，其半衰期約為12 h，作用能達到全天性覆蓋，具有24 h降糖作用，結果表明利拉魯肽每天只需要注射1次就能保證全天血藥濃度的穩(wěn)定［13，14］。應用高葡萄糖鉗夾技術，予利拉魯肽或安慰劑的11例2型糖尿病患者的研究，結果表明利拉魯肽具有葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用，胰島素分泌作用隨著血糖水平的升高而增強，提示利拉魯肽能在降低血糖的同時降低低血糖事件的發(fā)生幾率［15］。

2 動物實驗研究

利拉魯肽在多種動物模型中的實驗研究，結果表明其降糖作用具有對劑量的依賴性［16-19］。在心肌梗死大鼠模型中，通過利拉魯肽來調控血糖，可以使因高血糖而對血管內皮細胞產(chǎn)生的糖毒性損傷降低，利拉魯肽具有改善心臟功能，降低收縮壓，減輕心臟負擔，縮小梗死范圍，減少心臟破裂，提高存活率的作用［16］。動物實驗表明，利拉魯肽能夠使β細胞數(shù)量提高，表明其有抗胰島細胞凋亡的機制，臨床推測利拉魯肽可能具有保護內源性胰島素分泌的作用［17］。同時動物實驗還證明了利拉魯肽具有減輕體重的作用，可能是由于飽腹感的增加，食欲的降低，熱量攝入的減少而導致［19］。

3 LEAD系列臨床研究

3.1 臨床1期和2期研究 LEAD(Liraglutaide Effectand Action in Diabetes)系列研究是對利拉魯肽進行的3期臨床隨機對照試驗［20-23］。LEAD研究在為利拉魯肽的上市提供了臨床支持的同時，還為其在臨床上的應用提供了借鑒和指導。通過對健康受試者和2型糖尿病患者使用利拉魯肽的臨床研究中，與未經(jīng)治療的健康受試者相比，利拉魯肽在葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用上，促進 1相、2相分泌分別為60%和240%［21］。2期臨床試驗早期結果顯示，利拉魯肽具有連續(xù)的葡萄糖依賴的促進胰島素分泌以及減少胰高糖素的分泌作用，在有效改善2型糖尿病患者血糖水平的同時控制低血糖的發(fā)生。研究表明，利拉魯肽對不同年齡、性別、種族的患者在降糖方面的作用沒有顯著性差別［22］。在降低血糖水平的作用上，利拉魯肽能降低空腹和餐后血糖，有劑量依賴性，且降糖作用能維持全天［23］。血糖的控制情況與肥胖及糖尿病的發(fā)生呈正相關關系，內源性GLP-1能通過延緩胃排空作用來增加飽腹感，從而達到減輕體重的目的。早期通過采用HOMA-β指數(shù)來評價利拉魯肽對胰島素分泌能力的改善［24］。

3.2 臨床3期研究 利拉魯肽3期臨床試驗是探討利拉魯肽單藥治療或聯(lián)合其他降糖藥物治療效果，驗證其是否適用于不同的發(fā)展階段的2型糖尿病。在LEAD-3試驗中，將746例2型糖尿病患者隨機分為利拉魯肽1.2 mg組、1.8 mg組和格列美脲8.0 mg組。經(jīng)過52周的治療，結果表明相比于格列美脲單藥治療組，利拉魯肽組在空腹血糖、糖化血紅蛋白、體重和收縮壓等指標上均有顯著表現(xiàn)［25-28］。研究證明利拉魯肽與二甲雙胍、磺脲類以及噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用的協(xié)同作用。利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍以及噻唑烷二酮藥物聯(lián)合治療后能夠在降低糖化血紅蛋白的同時，而不增加低血糖的發(fā)生率。但是經(jīng)聯(lián)合磺脲類藥物應用時發(fā)生低血糖的幾率有所增加。上述數(shù)據(jù)顯示，與優(yōu)先使用其他降糖藥物的患者相比較，早期使用利拉魯肽的患者在降糖方面效果更佳，提示在2型糖尿病患者胰島細胞功能嚴重衰竭前使用利拉魯肽可以在最大程度上恢復內源性胰島細胞的分泌能力。

4 耐受性和安全性

LEAD研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能夠增加胃腸道反應，產(chǎn)生輕中度惡心癥狀，但隨著用藥時間的逐步延長，大部分患者可產(chǎn)生耐受性。在LEAD3研究中，1.2 mg和1.8 mg利拉魯肽組患者相對于格列美脲組出現(xiàn)胃腸道反應的比例分別為2%和4%［29］。在LEAD研究中，使用利拉魯肽治療的2 420例患者中有5例發(fā)生胰腺炎，而918例對照患者中有1例發(fā)生胰腺炎［30］，但目前尚不能證實發(fā)生胰腺炎的危險因素與艾塞納肽有關。在強化血糖控制時，使用傳統(tǒng)藥物降糖時需要嚴格監(jiān)測血糖、及時調整藥量，以降低患者低血糖的發(fā)生率，而GLP-1類似物是葡萄糖依賴的促進胰島素分泌，在改善血糖控制的情況下不增加低血糖的風險。在1期臨床試驗中也證實利拉魯肽不會減弱低血糖時胰高糖素的作用。

經(jīng)臨床試驗研究表明，相比于格列美脲，利拉魯肽能更有效的維持血糖水平的穩(wěn)定，且LEAD系列研究證明，利拉魯肽聯(lián)合口服藥物能起到協(xié)同作用，是一種安全有效的降糖藥物。作為一種全新作用機制的藥物，利拉魯肽與傳統(tǒng)口服降糖藥物相比，能夠降低體質量、改善胰島β細胞功能、降低收縮壓，減少低血糖的發(fā)生率，給糖尿病患者帶來了福音。利拉魯肽的給藥途徑是通過皮下注射來進行的，不適合不能耐受皮下注射的患者使用，對于有胃腸道反應的患者來說，易發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉現(xiàn)象，且易發(fā)生頭疼、上呼吸道感染等癥狀。胃腸道刺激現(xiàn)象常見于初期使用者，隨著其劑量的加減、使用時間的延長，多數(shù)患者可產(chǎn)生耐受。長期使用利拉魯肽的安全、有效性，仍需進一步的研究證實。

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