黃荷 周炳榮 許陽 駱丹

物理治療在甲真菌病中的應(yīng)用

黃荷 周炳榮 許陽 駱丹

甲真菌病是由皮膚癬菌或其他真菌感染所引起的指趾甲病變，目前治療方法有藥物治療和物理治療。藥物治療包括系統(tǒng)口服和局部外用抗真菌藥物，療效肯定，是目前最有效的治療方法，但療程長，不良反應(yīng)明顯，患者依從性較差。物理治療作為二線療法，主要包括激光治療，光動力療法以及物理輔助治療。諸多試驗(yàn)及臨床研究顯示均有一定療效，且不良反應(yīng)小，適用人群廣泛，正逐漸成為甲真菌病治療新熱點(diǎn)。

甲癬；物理治療技術(shù)；激光療法；光化學(xué)療法；指（趾）甲

甲真菌病是一種常見難治的感染性疾病，目前的治療方法有藥物治療和物理治療。藥物治療包括局部外用和系統(tǒng)口服抗真菌藥?？拐婢幬锆熜Ъ眩悄壳白钣行У闹委煼椒ǎ?-2］，但療程較長，不良反應(yīng)多，一定程度上影響了患者的依從性，且不適用于孕婦、兒童、老年人、免疫抑制以及系統(tǒng)性疾病的患者。物理治療可以避免藥物治療帶來的一系列不良反應(yīng)，適用人群更廣泛。

作者單位：210009南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

1 激光治療

目前報道，治療甲真菌病的激光主要包括：Nd:YAG激光、超脈沖CO2點(diǎn)陣激光、870 nm加930 nm雙波長二極管激光、飛秒紅外鈦藍(lán)寶石激光。

1.1 Nd:YAG激光：美國食品與藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了數(shù)種Nd:YAG激光設(shè)備用于治療甲真菌?。?］。關(guān)于Nd:YAG激光抑制真菌的機(jī)制尚未完全闡明，普遍認(rèn)同的有兩種假說。第一種為非特異性熱作用：資料顯示，42.5℃是真核的真菌（如紅色毛癬菌等）能忍受的熱閾值［4］。Kozarev 等［5］報道，以能量35～40 J/cm2，脈寬35ms的長脈寬1 064 nm Nd:YAG激光螺旋照射甲板，經(jīng)過2～3 min的照射，甲板的平均溫度可上升至43～51℃，這一溫度足以殺滅大多數(shù)真菌。第二種則是色素相關(guān)的選擇性光熱作用：Vural等［6］研究認(rèn)為，1 064 nm 激光可能作用于真菌菌體的色素顆?；蛴猩鶊F(tuán)，使菌體溫度升高，抑制真菌生長。

1 064 nm Nd:YAG激光在甲真菌病的研究中應(yīng)用最多。體外研究發(fā)現(xiàn)，用1 064 nm Nd:YAG（能量為4 J/cm2和8 J/cm2）的激光照射紅色毛癬菌菌落時，能明顯抑制其生長［6］。Kimura 等［7］用亞毫秒級的1 064 nm Nd:YAG激光治療13例甲真菌病患者的37個病甲，治療結(jié)束后16周，81%病甲完全治愈或明顯好轉(zhuǎn)。Moon等［8］使用脈寬0.3 ms的1 064 nm Nd:YAG激光治療12例甲真菌病患者的43個病甲（能量5 J/cm2，光斑直徑6 mm），治療結(jié)束后1個月，70%病甲真菌鏡檢陰性，100%病甲外觀上有顯著改善。Xu等［9］對53例甲真菌病患者的90個病甲的療效顯示，應(yīng)用長脈沖1 064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合口服特比萘芬的療效強(qiáng)于這兩者單用。

近年來，也有不少學(xué)者使用Q開關(guān)Nd:YAG激光治療甲真菌病。Q開關(guān)Nd:YAG激光通過毫秒、微秒級的超脈沖時間作用于局部組織，激光瞬間（幾個納秒）能發(fā)射出高功率、高能量密度的激光束。Q開關(guān)Nd:YAG激光除具備Nd:YAG激光的抑菌作用外，還因其脈寬很短，其產(chǎn)生的微空洞作用以及聲學(xué)沖擊波對真菌的生長也有一定的抑制作用［10］。Vural等［6］通過使用1 064 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光和532 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光分別在體外對紅色毛癬菌進(jìn)行照射，發(fā)現(xiàn)兩者對紅色毛癬菌生長均有抑制作用。Galvan Garcia［11］運(yùn)用 1 064 nm Q 開關(guān)激光治療 120 例甲癬患者，9個月后臨床好轉(zhuǎn)率達(dá)100%。Kalokasidis等［12］運(yùn)用1 064 nm/532 nm Q開關(guān)Nd:YAG 激光治療131例甲癬患者，3個月后95.42%的患者真菌鏡檢陰性，且未觀察到明顯的不良反應(yīng)。以上結(jié)果均表明，Q開關(guān)1 064 nm Nd:YAG激光在治療甲真菌病中有較好的療效。

近年，有學(xué)者將其他波長的Nd:YAG激光運(yùn)用到甲真菌病的治療研究中，取得了一定療效。Paasch等［13］的體外實(shí)驗(yàn)顯示，980 nm Nd:YAG激光能有效抑制部分甲真菌病原體的生長。臨床中，Ortiz等［14］運(yùn)用1 320 nm Nd:YAG激光治療10例甲癬患者，3個月后50%病甲真菌培養(yǎng)陰性，幾乎所有的病甲外觀上均有改善。此外，Choi等［15］運(yùn)用波長1 444 nm Nd:YAG激光治療甲真菌病也顯示了較好的療效。然而，Hees 等［16］的試驗(yàn)顯示，Nd:YAG 激光不能抑制紅色毛癬菌的菌落生長。作者分別以Q開關(guān)1 064 nm Nd:YAG激光（能量密度4 J/cm2和8 J/cm2）、532 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光（能量密度8 J/cm2）、1 064 nm長脈Nd:YAG激光（能量密度45 J/cm2和100 J/cm2）照射分離的紅色毛癬菌菌落，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組的菌落直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.10）。此外，資料顯示，Nd:YAG激光治療甲真菌病會引起治療部位輕到中度的灼熱感與病甲的輕度變黃［17］。因此，有關(guān)Nd：YAG激光治療甲真菌病的療效，以及如何應(yīng)用冷卻劑和麻醉劑以減輕治療過程中的疼痛及對甲床、甲母的損傷，仍需更多的臨床研究。

1.2 超脈沖CO2點(diǎn)陣激光：CO2激光的治療機(jī)制是基于光熱原理，使病變的甲組織氣化、分解。另一方面，CO2激光可使局部組織溫度升高，對病甲處的真菌起到直接殺滅作用。Lim等［18］運(yùn)用點(diǎn)陣CO2激光照射聯(lián)合局部外用抗真菌藥物治療24例甲真菌病患者，在3次治療（間隔4周）后，92%患者有了臨床改善，50%患者真菌鏡檢陰性，隨訪3個月無復(fù)發(fā)。研究表明，CO2激光聯(lián)合阿莫羅芬甲搽劑可使藥物持久深入甲板深層及甲側(cè)緣和甲下腔隙，進(jìn)一步提高藥物透甲率，起到協(xié)同治療作用。

1.3 870 nm加930 nm雙波長二極管激光：870 nm加930 nm激光器是一種雙波長激光器，可以發(fā)射波長為870 nm和930 nm的近紅外光。870 nm加930 nm雙波長二極管激光無致畸作用，且其照射環(huán)境處于生理體溫，因此安全可靠。

Bornstein 等［4］體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：870 nm 加 930 nm激光器（光斑1.5 cm，能量密度5.66 W/cm2）可以滅活白念珠菌、紅色毛癬菌等多種真菌。Landsman等［19］共收集了26例病甲（10個輕度、7個中度、9個重度），在第1、14、42、120天分別進(jìn)行4次激光治療。180 d后有30%病甲真菌培養(yǎng)陰性，85%受試者長出了正常的新甲，65%新甲長出≥3 mm。其中16例中重度病甲中，63%新甲長出≥3 mm。隨訪270 d后發(fā)現(xiàn)，38%受試者病甲真菌鏡檢及培養(yǎng)均陰性，達(dá)到真菌學(xué)治愈［20］。此試驗(yàn)顯示，870 nm加930 nm雙波長二極管激光在治療不同嚴(yán)重程度的甲真菌病中均可能有較好的療效。

1.4 飛秒紅外鈦藍(lán)寶石激光：飛秒激光是一種以脈沖形式運(yùn)轉(zhuǎn)的激光，脈寬極短，只有幾個飛秒（10～5 秒），因此有非常高的瞬間功率。Manevitch 等［21］報道，將飛秒激光應(yīng)用于紅色毛癬菌感染甲真菌病的治療，通過對離體的紅色毛癬菌感染甲真菌病患者的指甲標(biāo)本進(jìn)行照射后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)激光強(qiáng)度為7×1031光子·m-2·s-1以上時，病甲真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性。但是，當(dāng)能量增加為17×1031光子·m-2·s-1時將影響甲板的結(jié)構(gòu)。

2 光動力療法

光動力治療甲真菌病的作用原理是光敏劑富集于異常細(xì)胞上，在適當(dāng)波長的光照射下，產(chǎn)生以單線態(tài)氧為代表的一系列毒性活性產(chǎn)物，誘發(fā)病變組織發(fā)生壞死或損傷。

體外實(shí)驗(yàn)中，Giroldo等［22］發(fā)現(xiàn)，以亞甲藍(lán)作為光敏劑的光動力療法明顯增加白念珠菌的膜通透性，抑制其生長。Paz-Cristobal等［23］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用金絲桃素作為光敏劑進(jìn)行的光動力治療在體外對多種皮膚癬菌有殺菌作用。臨床中，Sotiriou等［24］運(yùn)用光動力療法進(jìn)行了一項(xiàng)包含30例甲真菌病患者的臨床試驗(yàn)，治療中使用20%尿素封包后拔甲，光敏劑使用氨基酮戊酸，激光波長570～670 nm，能量40 J/cm2，共治療2～3次，治療間隔為2周。治療后隨訪12個月時有13例達(dá)到臨床及真菌學(xué)痊愈；隨訪至18個月時有11例 達(dá)到臨床及真菌性痊愈。Souza等［25］以2%亞甲藍(lán)為光敏劑治療22例紅色毛癬菌感染的甲真菌病患者，波長630 nm，能量36 J/cm2，2周1次，共治療6個月，結(jié)果顯示，輕中度及重度患者趾甲的改善率分別為100%和63.6%。Figueiredo Souza等［26］將光動力療法（光敏劑為2%亞甲藍(lán)）與口服氟康唑（每周300 mg）進(jìn)行了一組隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，光動力療效優(yōu)于口服氟康唑，是一種安全有效的治療方法。

3 物理輔助治療

3.1電離子導(dǎo)入：電離子導(dǎo)入療法是一種運(yùn)用電流來提高外用藥物遞送率的技術(shù)。Nair等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合離子導(dǎo)入后，鹽酸特比萘芬在甲板的滲透性明顯增高，且藥物在甲板下富集。Amichai等［28］的研究也證實(shí)，鹽酸特比萘芬溶液的電離子導(dǎo)入方法治療甲真菌病安全有效。該研究將受試者隨機(jī)分為2組，A組用鹽酸特比萘芬溶液電離子導(dǎo)入方法，電離子導(dǎo)入裝置電流參數(shù)為100 mA/cm2，B組單用鹽酸特比萘芬溶液，治療結(jié)束后，A組中長出健康趾甲超過1.5 mm的患者為40%，而B組僅為11%。隨訪8周時，A組患者真菌鏡檢陽性率僅為16%，而B組為53%。使用電離子導(dǎo)入的患者治療中除了輕度刺痛感外，未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.2 微孔技術(shù)：美國PathFormer公司已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用以在甲板上制造微孔，輔助外用藥物治療甲真菌?。?9］，取得了一定的療效。該公司另一種產(chǎn)品microscission使用惰性氣體在甲板局部爆破產(chǎn)生微孔，也可達(dá)到類似效果。

4 結(jié)語

物理治療普遍操作方便，疼痛小，不良反應(yīng)少，很大程度上提高了患者的依從性，給甲真菌病的治療提供新思路。然而，目前甲真菌病的藥物治療尤其是口服藥物治療療效已獲得公認(rèn)，且有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，而大多數(shù)物理治療的治愈率不超過50%。同時，物理治療方法在該領(lǐng)域還處于起步階段，具體作用機(jī)制尚不明確，其遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)尚待觀察。如何根據(jù)不同的甲真菌病類型和患者個體情況選擇個性化的治療方案，如何確定治療參數(shù)才能達(dá)到最大的療效及最小的不良反應(yīng)，均需要大樣本前瞻性試驗(yàn)研究論證。

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Application of physiotherapy in onychomycosis

Huang He,Zhou Bingrong,Xu Yang,Luo Dan.
Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Onychomycosis is a kind of finger or toe nail disorders caused by the infection with dermatophytes or other fungi.The current treatment of onychomycosis can be divided into pharmacotherapy and physiotherapy.Pharmacotherapy,including oral and topical antifungal agents,has definite therapeutic effects and is the most effective approach at present.However,pharmacotherapy has some disadvantages,such as a long-term course of treatment,obvious side effects,and poor patient compliance.Physiotherapy,as a secondline therapy,includes laser therapy,photodynamic therapy and adjuvant physical therapy.Many experiments and clinical studies have shown that physiotherapy is effective for the treatment of onychomycosis with few adverse effects and wide applicability,and has been gradually becoming a new hotspot in the treatment of onychomycosis.

Onychomycosis;Physical therapy modalities;Laser therapy;Photochemotherapy;Nails

Luo Dan,Email:daniluo2005@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.009

駱丹，Email:daniluo2005@163.com

2014-12-16）