張建美 許皖 鐘贛生 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

·反藥組合研究專題·

大戟甘草反藥組合宜忌條件的實(shí)驗(yàn)研究回顧與評(píng)析

張建美 許皖 鐘贛生 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

利用中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),系統(tǒng)檢索1949年以來關(guān)于“十八反”中大戟甘草反藥組合同用的研究文獻(xiàn),檢索文章的過程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實(shí)驗(yàn)研究方面的文章,總結(jié)歸納大戟甘草反藥組合配伍使用的宜忌條件。結(jié)果顯示對(duì)大戟與甘草配伍宜忌條件的研究多集中在配伍劑量、配伍比例、煎煮方式、給藥途徑、大戟品種等方面。在給藥劑量方面,按照臨床規(guī)定安全劑量給藥時(shí)大部分表現(xiàn)為“不反”;而兩藥的倍量使用,則表現(xiàn)出一定的相反趨勢(shì)。給藥途徑方面,腹腔注射是禁忌條件。而其他幾方面未區(qū)分出明確的“反”與“不反”的條件。筆者認(rèn)為大戟甘草能否同用不能一概而論,而是受到不同條件的限制,單一條件下得出的結(jié)果只能作為參考,而不能成為定論。且發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)研究多在生理?xiàng)l件下對(duì)單純反藥組合進(jìn)行探討,希望今后病理狀態(tài)下含反藥組合的復(fù)方研究能引起人們的重視,使“十八反”的研究更具臨床指導(dǎo)意義。

十八反; 大戟; 甘草; 反藥組合; 宜忌條件

大戟甘草為中藥“十八反”中反藥組合之一,屬中藥配伍禁忌的范疇。有學(xué)者認(rèn)為大戟甘草之所以不能同用是因?yàn)楦什莸母示徶詼p緩了大戟的瀉水逐飲之藥勢(shì),可明顯抑制大戟的利尿作用[1]。然而“十八反”一直是歷代醫(yī)家及現(xiàn)代科研工作者爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。部分醫(yī)家認(rèn)為,十八反屬配伍禁忌,應(yīng)嚴(yán)禁使用:如《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“勿用相惡、相反者”;《本草經(jīng)集注》也提出“相反則彼我交愁,必不宜合”;孫思邈則謂:“草石相反,使人迷亂,力甚刀劍?！比欢?也有部分醫(yī)家認(rèn)為,反藥同用可以起到相反相成、反抗奪積的作用。本草綱目如是說:“相惡、相反同用者,霸道也,有經(jīng)驗(yàn)在用者識(shí)悟爾。”《醫(yī)學(xué)正傳》謂:“外有大毒之疾,必有大毒之藥以攻之,又不可以常理論也。如古方感應(yīng)丸,用巴豆、牽牛同劑,以為攻堅(jiān)積藥;四物湯加人參、五靈脂輩,以治血塊;丹溪治尸瘵二十四味連心散,以甘草、芫花同劑,而妙處在此。是蓋賢者真知灼見,方可用之,昧者不可妄試以殺人也?！苯陙?科研工作者就“十八反”中反藥組合是否相反的問題做了大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)。為此本文利用中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),系統(tǒng)檢索1949年以來關(guān)于“十八反”中大戟甘草反藥組合同用的研究文獻(xiàn),檢索文章的過程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實(shí)驗(yàn)研究方面的文章,剔除未寫明配伍條件的實(shí)驗(yàn)性文章,總結(jié)歸納大戟甘草反藥組合配伍使用的適宜和禁忌條件,以期為今后的研究及臨床工作提供參考。

1 大戟甘草反藥組合不同劑量配伍對(duì)藥效/毒性的影響

中藥的劑量對(duì)藥效有著重要的影響,無論是單味藥的劑量,還是在方劑中劑量的變化,都有可能改變藥物的藥效、作用方向及毒性作用,甚至?xí)鸬较喾吹淖饔肹2]。因此研究大戟甘草不同劑量配伍與藥效的關(guān)系對(duì)探討其是否相反有重要意義。

張永浩等[3]通過對(duì)小白鼠腹腔注射大戟甘草合劑,觀察藥物對(duì)小白鼠的毒性作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用50%的甘草煎劑0.5 mL和50%的大戟煎劑0.5 mL,小白鼠于2小時(shí)出現(xiàn)中毒癥狀,于18小時(shí)后死亡。用50%的甘草煎劑0.3 mL、0.4 mL(10 g/kg)、0.6 mL分別與50%的大戟煎劑0.5 mL、0.7 mL、0.9 mL(30 g/kg)相配,結(jié)果小白鼠全部發(fā)生中毒癥狀而死,其出現(xiàn)中毒癥狀時(shí)間、死亡時(shí)間的快慢和輕重皆與藥量大小成正比。

早期也有大量學(xué)者應(yīng)用不同的動(dòng)物進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。楊致禮等[4]在301只健康家兔上對(duì)中藥大戟甘草反藥組合配伍的刺激作用和毒性進(jìn)行了試驗(yàn)研究,其中給藥劑量為大戟甘草各10 g/kg的中等安全量。試驗(yàn)結(jié)果表明,此劑量下大戟與甘草配伍后毒性增強(qiáng)。鄭動(dòng)才等[5]應(yīng)用黃牛、水牛、山羊、家兔、豚鼠等動(dòng)物進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予安全用量范圍的大戟甘草反藥組合時(shí),無嚴(yán)重的致害作用;若用量加大為倍量,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雖不致死,但可呈現(xiàn)一定的毒害反應(yīng),經(jīng)停藥后可自然康復(fù)。四川農(nóng)學(xué)院“中藥十八反科研組”[6]用家兔、豬、牛、騾作實(shí)驗(yàn),服藥前后進(jìn)行臨證檢查,測(cè)定生理指標(biāo),作糞尿血常規(guī)檢查并于7日后作病理解剖。實(shí)驗(yàn)采用的大戟甘草的劑量分別為3 g/kg和6 g/kg,結(jié)果顯示動(dòng)物無任何不良反應(yīng)。

王景霞等[7]設(shè)計(jì)了大戟甘草反藥組合的體外抗癌活性實(shí)驗(yàn),考察單味藥及藥對(duì)組合提取物對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖抑制作用。采用MTT法測(cè)定各提取物對(duì)肺癌細(xì)胞 H1975、H23的抑制率,并采用Western blotting檢測(cè)凋亡因子caspase-3的表達(dá)初步探討其抗癌的作用機(jī)制。結(jié)果大戟、大戟配甘草(0.01、0.1、1、10、100μg/mL)可以抑制兩種肺癌細(xì)胞的增殖,且隨著藥物濃度的增加,這種增殖抑制作用逐漸增強(qiáng),呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系。但是由于各劑量與臨床使用劑量沒有直接轉(zhuǎn)換關(guān)系,臨床指導(dǎo)意義尚不明確。

徐芝秀等[8]采用高效液相色譜法和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)評(píng)價(jià)大戟甘草合用對(duì)CYP2E1酶活性的影響及在mRNA水平的調(diào)控作用,大戟甘草按《中華人民共和國(guó)藥典》(一部)規(guī)定的臨床劑量換算,結(jié)果顯示大戟甘草合用后消除了各藥單用對(duì)CYP2E1酶活性的誘導(dǎo)作用。同樣,何益軍等[9]也按照臨床劑量研究了大戟甘草對(duì)大鼠上細(xì)胞色素CYP1A2酶活性的影響,得出的結(jié)論同樣為對(duì)酶活性的抑制作用。

呂岫華等[10]從現(xiàn)代藥理毒理學(xué)的角度,應(yīng)用腫瘤病毒抗原激活實(shí)驗(yàn)系統(tǒng),體外觀察EBV-EA早期抗原表達(dá)的情況,對(duì)大戟甘草的配伍進(jìn)行了藥效學(xué)研究。結(jié)果顯示大戟與甘草在不同的劑量下,有明顯的降低其表達(dá)的誘導(dǎo)作用。大戟甘草組對(duì)EBA-EA表達(dá)的誘導(dǎo)作用,高中低劑量組均低于單純大戟組。

綜合上述實(shí)驗(yàn)初步認(rèn)為,大戟甘草配伍是否相反與兩藥的劑量高低有一定關(guān)系。《中華人民共和國(guó)藥典》(一部)中規(guī)定京大戟的用量為1.5～3 g,炙甘草的用量為2～10 g。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示按照臨床規(guī)定安全劑量給藥時(shí)大部分表現(xiàn)為“不反”;而兩藥的倍量使用,則表現(xiàn)出一定的相反趨勢(shì),提示在使用中應(yīng)嚴(yán)格控制大戟甘草的用量。

2 大戟甘草反藥組合不同比例配伍對(duì)藥效/毒性的影響

中藥的劑量使用講究隨癥加減,因此在臨床使用過程中會(huì)出現(xiàn)不同的比例配伍。反藥之所以相反是否與其配伍比例有關(guān),很多學(xué)者做了大量實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。

楊致禮等[11]以家兔急性肝損傷為條件,探討大戟與甘草在1∶1、1∶2、2∶1的比例配伍條件下對(duì)疾病的影響與轉(zhuǎn)歸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各配伍組比單味組變化都輕。特別是1∶1組更為明顯。如精神、食欲、飲水、糞尿均趨正常;體重平均增加最多;血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶下降速度快,與單味組相比差異顯著;鏡檢時(shí),中心性肝壞死,顆粒變性、空泡變性等變化均比單味組為輕,說明大戟與甘草1∶1配伍時(shí)有利于家兔急性肝損傷恢復(fù)。

多位學(xué)者在大戟甘草1∶1比例配伍的條件下進(jìn)行了研究。然而得出的結(jié)果卻不盡相同。袁永久等[12]以大型蚤為受試生物,采用靜水試驗(yàn)法評(píng)價(jià)了大戟甘草配伍及單味藥物的毒性效應(yīng),結(jié)果表明此條件下大戟與甘草配伍后毒性減弱。黃文權(quán)等[13]發(fā)現(xiàn),此配伍比例下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ALT升高、心肌酶譜各指標(biāo)異常變化,對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物臟器組織及血管影響明顯增強(qiáng)。王天益等[14]則發(fā)現(xiàn)兩藥1∶1配伍后利尿作用減弱。黃文權(quán)等[15-16]的實(shí)驗(yàn)則在肝功能、腎功能和心肌酶譜,及肝臟、腎臟和心臟組織病理切片方面進(jìn)行了觀察,結(jié)果顯示毒副作用是存在的。王新敏等[17]通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)甘草和大戟在相同劑量配伍時(shí)能誘導(dǎo)CYP2C9的酶活性。

金恩波等[18]通過小白鼠的實(shí)驗(yàn)研究,觀察大戟甘草配伍后毒性和藥效學(xué)的相互作用,其中大戟與甘草按照1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶4等比例配伍。結(jié)果顯示,隨著甘草比例的增加,小白鼠的LD50亦隨之相應(yīng)地下降,說明毒性隨之增強(qiáng)。得出類似結(jié)論的還有肖慶慈和衡晴晴等。肖慶慈等[19]通過實(shí)驗(yàn),觀察了生甘草與炙京大戟配伍前后對(duì)小白鼠的急性毒性作用、鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥配伍前后均有一定的鎮(zhèn)痛作用,并與用量有關(guān):等量配伍時(shí)鎮(zhèn)痛作用減弱,甘草劑量大于京大戟時(shí),鎮(zhèn)痛作用有所增強(qiáng)。衡晴晴等[20]的實(shí)驗(yàn)則顯示,在一定的總給藥劑量范圍內(nèi),大戟甘草合煎液對(duì)小鼠腸功能的影響與配伍比例密切相關(guān),甘草劑量增加時(shí)小鼠腸功能減弱。夏成云等[21]在大戟配伍甘草對(duì)大鼠肝功能及肝臟微粒體中CYP3A2的影響實(shí)驗(yàn)中,大戟與甘草混合煎液按1∶2稱重混合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大戟和甘草合用后ALT水平顯著增高,對(duì)大鼠肝功能損害最為嚴(yán)重。初步認(rèn)為在此比例下,藥物存在相反作用。

從上面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,大戟甘草反藥組合配伍后的藥效毒性與兩藥的配伍比例未表現(xiàn)出明顯的關(guān)聯(lián)性。即使在相同的配伍比例條件下,也可能表現(xiàn)出不同的結(jié)果,分析原因可能是配伍比例的條件往往還受到劑量的影響,即相同的配伍比例也存在劑量高低的問題,提示在分析反藥是否相反的問題時(shí)應(yīng)綜合考慮多方面的條件影響。

3 大戟甘草不同煎煮方式對(duì)藥效/毒性的影響

根據(jù)2010版《中華人民共和國(guó)藥典》(一部)記載,大戟內(nèi)服多入丸散。對(duì)于煎煮方式方面的研究,多從大戟甘草單煎合煎等方面進(jìn)行比較。

丁愛華等[22]制作大鼠離體回腸模型,以回腸收縮張力為指標(biāo),觀察不同濃度的大戟甘草合并液、合煎液對(duì)大鼠離體回腸運(yùn)動(dòng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與甘草合用后,無論是先后使用、合并使用或者是合煎使用,大戟促進(jìn)腸管運(yùn)動(dòng)的作用均減弱,且合煎液強(qiáng)于合并液,表明甘草可能會(huì)減弱大戟的“峻下”作用,不宜合用。楊致禮等[23]通過對(duì)小白鼠的實(shí)驗(yàn)研究觀察,發(fā)現(xiàn)大戟甘草經(jīng)水浸24小時(shí)后煎煮30分鐘比未經(jīng)水浸而直接煎煮2遍(每次30分鐘)者藥效為高。李冠軍[24]在甘草反大戟的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),大戟甘草合煎組和大戟甘草合劑組均表現(xiàn)為對(duì)小鼠毒性的增強(qiáng)。崔珉等[25]通過大戟甘草對(duì)小白鼠半數(shù)致死量的測(cè)定,對(duì)大戟甘草配伍做了初步探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大戟與甘草分別酒浸,僅在給藥時(shí)混合投予者,其小白鼠半數(shù)致死量與相同比例的共浸組比較有顯著的上升,說明其毒性比共浸組小。另有學(xué)者[26]從形態(tài)學(xué)和細(xì)胞活力的角度對(duì)甘草和大戟配伍的細(xì)胞毒性進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)甘草與大戟合煎具有減緩大戟毒性的作用,而二者單煎后再合并則沒有減緩毒性的作用。提示在合煎過程中可能發(fā)生了某些化學(xué)變化,導(dǎo)致毒性成分的破壞,或者抑制了毒性成分的溶出。

綜合上述實(shí)驗(yàn)初步認(rèn)為,大戟甘草同煎與兩藥分煎再合并的方式相比,藥性和毒性均有增強(qiáng)的趨勢(shì),且水浸后再煎煮比直接煎煮藥效提高。王鋼等[27]為檢測(cè)大戟與甘草配伍對(duì)甘草中主要藥理成分含量的影響,采用HPLC測(cè)定異甘草素、甘草苷、甘草酸單銨鹽和甘草次酸4個(gè)主要藥理成分的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)此配伍提高甘草酸溶出率,加重了由甘草酸導(dǎo)致的水鹽代謝失衡。造成大戟甘草合煎或單煎再合并對(duì)藥效毒性影響的差異是否與兩藥的成分變化有關(guān),需要更多的實(shí)驗(yàn)支持。

4 大戟甘草不同給藥途徑對(duì)藥效/毒性的影響

早期有少量學(xué)者研究過此問題,楊致禮等[23]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)健康小白鼠腹腔注射大戟甘草合劑時(shí),藥物毒性比口服給藥明顯增強(qiáng)。初步認(rèn)為造成此結(jié)果的原因與胃腸耐受毒性刺激性比腹膜大、防衛(wèi)機(jī)能更加完善、吸收更慢有關(guān)。楊致禮等[28]在另一個(gè)大戟反甘草組對(duì)健康小白鼠和家兔的毒性和刺激作用的實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)了上述實(shí)驗(yàn)。

楊春華等[29]在以健康小鼠腹腔注射法測(cè)定單味大戟與甘草及其不同比例的半數(shù)致死量(LD50)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),甘草與大戟配伍后對(duì)生理狀態(tài)下的小鼠,其毒性具有協(xié)同作用,毒性比單味制劑明顯增大,意味著“反”的作用。然而當(dāng)改變給藥方式為口服給藥時(shí),不引起小鼠死亡,也無明顯癥狀,即口服給藥無“反”的作用。

綜合上述實(shí)驗(yàn)初步認(rèn)為,在大戟甘草給藥途徑方面,腹腔注射是禁忌條件,但口服法給藥不能認(rèn)定為是適宜條件。因?yàn)榭诜ńo藥只是在對(duì)比實(shí)驗(yàn)中相對(duì)于腹腔注射毒性較小,但在大量口服給藥的實(shí)驗(yàn)中仍表現(xiàn)出不同程度的臟器損傷,實(shí)際臨床應(yīng)用中選擇了毒性較小的口服用藥。但是鑒于中藥劑型多樣化發(fā)展趨勢(shì),越來越多的中藥被做成針劑,此方法是否也適用于大戟甘草反藥組合,應(yīng)該引起足夠重視。

5 大戟不同品種對(duì)藥效/毒性的影響

京大戟為茜草科植物大戟Euphorbia pekinensis Rupr.的干燥根,紅芽大戟為茜草科植物紅大戟Knoxia vaierianoides Thotel et Pitard的根。兩者名稱相似、功用略同,但并非同一種植物。

在檢索到的所有文章中,明確大戟品種為京大戟的有15篇,紅芽大戟的有7篇,兩種大戟均有“反”與“不反”的結(jié)果呈現(xiàn)。而且研究所選取的大戟品種呈現(xiàn)一定的年代性,早期的文章多用紅大戟,而近年的研究則多用京大戟。大戟甘草配伍組合到底反不反與大戟的品種未表現(xiàn)出一定的關(guān)聯(lián)性。

6 總結(jié)

從文獻(xiàn)資料總結(jié)來看,對(duì)大戟與甘草配伍宜忌條件的研究多集中在配伍劑量、配伍比例、煎煮方式、給藥途徑、大戟品種等方面。在給藥劑量方面,按照臨床規(guī)定的安全劑量給藥時(shí)大部分表現(xiàn)為“不反”;而兩藥的倍量使用,則表現(xiàn)出一定的相反趨勢(shì)。給藥途徑方面,腹腔注射是禁忌條件。而其他幾方面的條件未區(qū)分出明確的“反”與“不反”的條件。筆者認(rèn)為,反藥到底是否相反,不可一概而論。由于各條件不是單獨(dú)存在,而是互相交叉、互相影響的。因此單一條件下得出的結(jié)果只能作為參考,而不能成為定論。

在總結(jié)中發(fā)現(xiàn),對(duì)“十八反”藥物的實(shí)驗(yàn)研究大多在生理狀態(tài)下探討,而臨床均是在特定病理?xiàng)l件下用藥;實(shí)驗(yàn)研究多應(yīng)用單純反藥組合的配伍,而臨床則是多種藥物組成的復(fù)方用藥。生理與病理的差別、反藥組合與復(fù)方的差別是否對(duì)“反”和“不反”的結(jié)果造成影響尚不可知,但既然開展“十八反”本質(zhì)的研究目的在于指導(dǎo)臨床用藥,因此在病理?xiàng)l件下復(fù)方用藥的研究,還是有其必要性的。因此,今后的科學(xué)研究中應(yīng)該注意這方面的內(nèi)容,以期豐富和完善反藥組合的宜忌條件,使“十八反”的研究更具臨床指導(dǎo)意義。

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Review on the experimental studies of suitable and contraindicant conditions of Chinese medicine antagonism compatibility euphorbia pekinensis and glycyrrhiza

ZHANG Jian-mei,XUWan,ZHONGGan-sheng,et al. School of Basic Medical Sciences,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

ZHONG Gan-sheng,E-mail:zhonggansheng@sohu.com

This article summarized the suitable conditions and contraindicant conditions of antagonism compatibility euphorbia pekinensis and glycyrrhiza from the selected experimental research articles by searching“euphorbia pekinensis and glycyrrhiza compatibility of Chinesemedicine Eighteen antagonism”from Wan Fang,CNKI,and VIP database since 1949.The studies of suitable and contraindicant conditions of euphorbia pekinensis and glycyrrhiza focused on proportion,dose,method of decoction,route of administration,varieties of euphorbia pekinensis,and so on.The result is that the dose around to the clinical dose is the suitable conditions,while the contraindicant condition is as twice as the clinical dose.On the route of administration,injecting is contraindicant condition.While other conditions can't be classified clearly into suitable and contraindicant ones.In my opinion,whether euphorbia pekinensis and glycyrrhiza can be used together or not is limited by different conditions but can't be generalized in a few words.The results obtained under a single condition can only be as a reference,but not be conclusive.What's more,we find that,the experiment researches are usually took under physiological conditions and the object is purely antagonism compatibility itself.We hopemore researches will be done under pathological conditions so that providing important evidences for the clinician.

Eighteen antagonisms; Euphorbia pekinensis; Glycyrrhiza; Antagonism compatibility; Suitable and contraindicant conditions

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.007

2015-02-07)

(本文編輯:蒲曉田)

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2011CB505300、2011CB505306)

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院[張建美(碩士研究生)、許皖(碩士研究生)、郭巖松(碩士研究生)、趙桐(碩士研究生)、劉佳(博士研究生)、王思睿(碩士研究生)、鐘贛生、柳海艷、歐麗娜]

張建美(1986-),女,2013級(jí)在讀碩士研究生。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail: kkmm20110814@163.com

鐘贛生(1961-),碩士,教授,博士生導(dǎo)師。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:zhonggansheng@ sohu.com