郭巖松 許皖 鐘贛生 張建美 柳海艷 歐麗娜 劉佳 趙桐 王思睿 修琳琳

中藥“十八反”是中藥配伍禁忌理論的重要內(nèi)容，《神農(nóng)本草經(jīng)》中就已經(jīng)提出了相反的概念“藥有陰陽(yáng)配合……有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者，凡此七情，合和視之?！边@里的“相反”就屬于中藥的配伍禁忌，但并沒(méi)有提到具體相反的藥物。到了公元6世紀(jì)，陶弘景在《本草經(jīng)集注》中明確指出:甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻;烏頭反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白芨;藜蘆反人參、沙參、丹參、玄參、苦參、細(xì)辛、芍藥。金元時(shí)期張子和的《儒門(mén)事親》把這些相反藥物編成歌訣“本草明言十八反，半蔞貝蘞笈攻烏，藻戟芫遂俱戰(zhàn)草，諸參辛芍叛藜蘆”。圍繞著“十八反”到底反還是不反的問(wèn)題，古今醫(yī)家和學(xué)者眾說(shuō)紛紜，有人嚴(yán)格遵從古訓(xùn)，主張臨床避免應(yīng)用十八反反藥組合，以免發(fā)生危險(xiǎn)，有人則認(rèn)為“十八反”反藥組合能針對(duì)某些疑難雜癥起到相反相承的作用，直到科學(xué)技術(shù)高速發(fā)展的今天，人們也沒(méi)有對(duì)這一問(wèn)題達(dá)成一致意見(jiàn)。

本文從萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索并整理了從1949年至今的關(guān)于中藥“十八反”中的一對(duì)反藥組合——烏頭瓜蔞的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，從中歸納并且總結(jié)出烏頭瓜蔞反藥組合應(yīng)用的宜忌條件，以期對(duì)今后關(guān)于“十八反”的實(shí)驗(yàn)研究工作和臨床合理用藥提供力所能及的幫助和參考。

1 烏頭瓜蔞反藥組合不同劑量對(duì)藥效/毒性的影響

劑量的大小是中藥應(yīng)用時(shí)必須仔細(xì)斟酌的問(wèn)題，因?yàn)橹兴師o(wú)論是單味應(yīng)用還是在方劑中配伍應(yīng)用，入藥時(shí)劑量不同，所產(chǎn)生的療效和毒性也截然不同。有學(xué)者針對(duì)烏頭瓜蔞反藥組合不同劑量的藥效和毒性進(jìn)行了研究。

1.1 制川烏瓜蔞反藥組合不同劑量對(duì)藥效/毒性的影響

有學(xué)者從藥效學(xué)方面針對(duì)不同劑量制川烏瓜蔞反藥組合進(jìn)行了研究，例如王楚盈等［1］觀察了制川烏與瓜蔞反藥組合對(duì)慢性心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響，并針對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究，設(shè)置高中低3 個(gè)劑量組，即制川烏瓜蔞各5、2.5、1.25 g/kg，采用鏈霉素抗生物素蛋白—過(guò)氧化酶法檢測(cè)心肌細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞瘤基因Bcl-2 和Bax 蛋白表達(dá)以判定各組藥物對(duì)心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響情況。觀察到制川烏與瓜蔞配伍高、中、低劑量組均可改善慢性心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，高劑量組在上調(diào)Bcl-2抑制凋亡基因的表達(dá)、提高心肌細(xì)胞Bcl-2/Bax 比值方面較中、低劑量組明顯，說(shuō)明制川烏瓜蔞無(wú)論高中低劑量均對(duì)改善慢性心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)有一定的幫助。3 組劑量換算成成人等效用量后為高劑量組制川烏瓜蔞各48 g/(60 kg·d)，中劑量組制川烏瓜蔞各24 g/(60 kg·d)，低劑量組制川烏瓜蔞各12 g/(60 kg·d)，可以看出制川烏的用量超過(guò)了臨床常規(guī)劑量，雖表現(xiàn)出治療作用，臨床應(yīng)用也應(yīng)慎重，需進(jìn)一步結(jié)合半數(shù)致死量(LD50) 來(lái)進(jìn)行綜合分析，以在有效的前提之下確保臨床用藥的安全，尚無(wú)法確定這三組劑量是川烏瓜蔞反藥組合的適宜的條件還是禁忌的條件。

在搜索到的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到關(guān)于制川烏瓜蔞反藥組合不同劑量下毒性的研究。

1.2 生川烏瓜蔞反藥組合不同劑量對(duì)藥效/毒性的影響

在查找到的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到生川烏瓜蔞反藥組合不同劑量下的藥效研究。

在毒性研究方面，郭建恩等［2］做了較為系統(tǒng)的研究，首先進(jìn)行了生川烏全瓜蔞反藥組合的急性毒性試驗(yàn)，以小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，共設(shè)置6 個(gè)劑量組，即生川烏全瓜蔞各2.35 g/kg、生川烏全瓜蔞各3.35 g/kg、生川烏全瓜蔞各4.8 g/kg、生川烏全瓜蔞各6.85 g/kg、生川烏全瓜蔞各9.8 g/kg 以及生川烏全瓜蔞各14 g/kg，以小鼠中毒反應(yīng)及LD50作為主要觀測(cè)指標(biāo)，結(jié)果是生川烏與瓜蔞配伍后，較生川烏單用LD50值減小，即急性毒性較生川烏單用增強(qiáng)。

作為補(bǔ)充，郭建恩等［3］又設(shè)計(jì)了2 個(gè)劑量組，分別為生川烏全瓜蔞各0.05 g/kg 和生川烏全瓜蔞各0.15 g/kg，以SD 大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，連續(xù)灌胃給藥30 天進(jìn)行生川烏瓜蔞反藥組合的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究。檢查心、肝、腎功能的生化指標(biāo)，并對(duì)主要組織器官進(jìn)行病理學(xué)檢查。發(fā)現(xiàn)生川烏配伍全瓜蔞組與生川烏單用組均會(huì)對(duì)心、肝、腎臟器造成明顯損傷，其中對(duì)肝臟的損傷最為明顯，并且雄性大鼠對(duì)藥物的耐受比雌性大鼠強(qiáng)，生川烏瓜蔞合用組的長(zhǎng)期毒性較生川烏單用未見(jiàn)明顯改變。

郭建恩［4］綜合一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，生川烏配伍全瓜蔞后，急性毒性較生川烏單用為強(qiáng)，但是生川烏瓜蔞合用的長(zhǎng)期毒性較生川烏單用無(wú)明顯變化，長(zhǎng)期應(yīng)用生川烏瓜蔞反藥組合會(huì)對(duì)心肝腎等臟器功能和組織形態(tài)造成一定的不良影響，雄性大鼠對(duì)生川烏單用和生川烏瓜蔞反藥組合的耐受比雌性大鼠強(qiáng)。

上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，當(dāng)全瓜蔞相當(dāng)于成人臨床最高劑量的0.03 ～6 倍，并且在此范圍內(nèi)等劑量配伍生川烏時(shí)，均會(huì)產(chǎn)生一定的毒性，但是由于生川烏臨床僅外用不作內(nèi)服，暫無(wú)法對(duì)其劑量進(jìn)行換算。

1.3 制附子瓜蔞反藥組合不同劑量對(duì)藥效/毒性的影響

在搜索到的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到關(guān)于制附子瓜蔞反藥組合不同劑量下藥效方面的研究。

在毒性研究方面，有學(xué)者研究了制附子(白附片) 瓜蔞反藥組合對(duì)心、肝、腎等主要臟器的毒性，馬瑜紅等［5］灌胃給予SD 大鼠白附片瓜蔞(按大鼠體質(zhì)量各2.5 g/kg) 合煎液，觀察此劑量對(duì)心、肝、腎的毒性作用，以心、肝、腎血清生化指標(biāo)和病理組織切片情況為判定依據(jù)，觀察白附片瓜蔞合用后對(duì)各臟器的影響情況，通過(guò)綜合分析之后發(fā)現(xiàn)，制附子(白附片) 瓜蔞反藥組合比白附片單用組的心臟毒性略有提高，對(duì)腎臟的影響并不明顯;合用組的肝臟病理切片顯示出再生現(xiàn)象，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的變化不明顯。綜合看來(lái)，這個(gè)劑量組暫時(shí)無(wú)法確定是適宜的條件還是禁忌的條件。

此外，肖成榮等［6］則以烏頭(未指明具體品種)0.25 g/kg，瓜蔞2.5 g/kg 的劑量觀察烏頭瓜蔞反藥組合對(duì)大鼠肝細(xì)胞色素酶P450 含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥15 天后，烏頭瓜蔞反藥組合P450 酶和細(xì)胞色素b5 的含量與烏頭或瓜蔞單用組相比明顯降低，肖成榮討論認(rèn)為，P450 酶和細(xì)胞色素b5 含量的降低可能會(huì)對(duì)藥物代謝產(chǎn)生影響，但是如何影響藥物代謝，兩藥合用使藥效或毒性增強(qiáng)還是降低，有待于進(jìn)一步的研究。另外研究中未指明使用的烏頭的具體品種，基于此，暫無(wú)法確切說(shuō)明這一劑量是適宜的條件還是禁忌的條件。

綜合上述結(jié)果，僅從毒性實(shí)驗(yàn)的角度來(lái)看，當(dāng)瓜蔞相當(dāng)于臨床最高劑量的0.03 ～6 倍時(shí)等劑量配伍生川烏是川烏瓜蔞反藥組合不同劑量下的禁忌條件，由于相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究還欠完善，此禁忌的條件僅供參考，有待于進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)和補(bǔ)充，根據(jù)現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)研究尚不能歸納出烏頭瓜蔞反藥組合的適宜的條件。

2 烏頭瓜蔞反藥組合不同比例對(duì)藥效/毒性的影響

中藥配伍應(yīng)用時(shí)，不同藥物的入藥比例同樣也是實(shí)踐中需要仔細(xì)考慮的問(wèn)題，學(xué)者們也針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行過(guò)很多實(shí)驗(yàn)研究。

2.1 制川烏瓜蔞反藥組合不同比例對(duì)藥效/毒性的影響

從藥效學(xué)的研究來(lái)看，賴(lài)曉藝等［7］研究了制川烏瓜蔞反藥組合1∶1時(shí)對(duì)制川烏鎮(zhèn)痛作用的影響，綜合分析后認(rèn)為，制川烏與瓜蔞配伍在15 分鐘時(shí)可顯著降低制川烏的鎮(zhèn)痛效果，另一方面合用組的鎮(zhèn)痛效果與單用組相比能提前達(dá)到最大值，這一條件是制川烏瓜蔞反藥組合的適宜的條件還是禁忌的條件尚無(wú)法確切判定。

在制川烏瓜蔞反藥組合的毒性研究方面，搜索到的文章中僅有關(guān)于化學(xué)成分的分析，許妍妍等［8］用快速液相—四極桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)研究了制川烏瓜蔞反藥組合4 ∶1、2 ∶1、1 ∶1、1 ∶3、1 ∶5、1∶10共6 個(gè)不同比例中15 種標(biāo)志性有毒成分較制川烏單煎液的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果并未顯現(xiàn)出一定的規(guī)律，隨著瓜蔞比例的增加15 種標(biāo)志性有毒成分呈現(xiàn)溶出促進(jìn)與抑制的交替變化?；瘜W(xué)成分的變化未觀察到統(tǒng)一的趨勢(shì)和標(biāo)準(zhǔn)，故無(wú)法歸納適宜的條件和禁忌的條件。

2.2 生川烏瓜蔞反藥組合不同比例對(duì)藥效/毒性的影響

在查找到的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到生川烏瓜蔞反藥組合不同比例下的藥效研究。

在毒理學(xué)方面有學(xué)者針對(duì)生川烏瓜蔞反藥組合進(jìn)行了研究，張騰等［9］選取了生川烏與瓜蔞15∶1、10∶1、8∶1、6∶1、4∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶8、1∶10 共12 個(gè)比例的醇提取液配伍后進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示與單獨(dú)給予生川烏乙醇提取物相比，隨著瓜蔞乙醇提取物比例的增加，小鼠死亡率呈先增加后降低的趨勢(shì)，在比例達(dá)到1∶8 ～1∶10表現(xiàn)為增毒效果。值得關(guān)注的是，本實(shí)驗(yàn)中采用醇提取液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，而臨床用藥多為水煎劑，有毒成分因?yàn)槿軇O性的不同，在醇中和在水中的溶解度并不相同，并且缺乏其它方面的研究，暫無(wú)法確定這些比例是適宜的條件還是禁忌的條件。

有學(xué)者從化學(xué)成分的角度對(duì)生川烏與瓜蔞反藥組合進(jìn)行了研究，劉文龍等［10］采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS) 的方法研究了生川烏分別與瓜蔞仁、瓜蔞皮與全瓜蔞1∶1配伍前后的生物堿成分的變化情況，觀察到生川烏與全瓜蔞、瓜蔞皮、瓜蔞仁配伍時(shí)與生川烏單煎相比雙酯型生物堿含量有所升高，其中以全瓜蔞、瓜蔞皮更為明顯。這項(xiàng)研究兼顧了瓜蔞不同用藥部位，相比之下更為全面。王超等［11］則利用了超高壓液相色譜串聯(lián)四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)研究了生川烏瓜蔞1∶1時(shí)的化學(xué)成分，結(jié)果顯示毒性成分烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿、10-羥基烏頭堿、10-羥基中烏頭堿以及去氧烏頭堿等雙酯型生物堿的溶出增加，且水解受到抑制。綜合兩人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，生川烏與全瓜蔞1∶1配伍時(shí)，有毒的雙酯型生物堿的溶出增加，可能不宜配伍同用，但仍舊需要其他方面的研究來(lái)豐富和補(bǔ)充。

2.3 草烏瓜蔞反藥組合不同比例對(duì)藥效/毒性的影響

在查找到的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到草烏瓜蔞反藥組合不同比例下的藥效研究。

張凌等［12］針對(duì)草烏瓜蔞反藥組合進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在草烏與瓜蔞1∶1時(shí)，所有實(shí)驗(yàn)小鼠全部死亡，有可能不宜配伍同用，這在張凌等［13］隨后的化學(xué)成分的研究中也得到了印證，他利用高效液相色譜法研究了草烏與瓜蔞配伍后的6 種毒性成分的含量變化，根據(jù)草烏與瓜蔞1∶1配伍時(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，與草烏單煎液比較，有毒的雙酯型生物堿的含量升高，推測(cè)瓜蔞可能會(huì)增加草烏中有毒的雙酯型生物堿的溶出率。

2.4 生附子瓜蔞反藥組合不同比例對(duì)藥效/毒性的影響

在查找到的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到生附子瓜蔞反藥組合不同比例下的藥效研究。

在毒性研究方面，程顯怡等［14］比較了生附子與全瓜蔞1∶1、1∶2和2∶1及附子單煎對(duì)小鼠的急性毒性，各組動(dòng)物均出現(xiàn)呼吸急促、流涎、口吐白沫、腹瀉、肌肉震顫、肌松弛、抽搐等中毒癥狀，部分小鼠死亡。其中1∶1的比例的毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果在其他學(xué)者進(jìn)行化學(xué)成分的研究時(shí)得到了印證，翁小剛等［15］用HPLC 法研究了生附片全瓜蔞1∶1配伍前后有毒的生物堿含量變化，結(jié)果顯示，生附片全瓜蔞1∶1配伍后毒性成分的含量較生附子單煎升高?？偨Y(jié)上述毒理學(xué)方面的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和化學(xué)研究的成果初步認(rèn)為，生附子與全瓜蔞1∶1配伍是烏頭瓜蔞反藥組合的禁忌的條件。

2.5 制附子瓜蔞反藥組合不同比例對(duì)藥效/毒性的影響

在查找到的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到制附子瓜蔞反藥組合不同比例下的藥效研究。

針對(duì)制附子瓜蔞反藥組合毒性的研究集中在化學(xué)成分分析上，董欣等［16］采用HPLC 法研究了制附子與瓜蔞在1∶1時(shí)3 種雙酯型生物堿的含量，與制附子單煎液比較，3 種雙酯型生物堿的含量均較附子單煎液升高。另外趙海峰等［17-18］對(duì)制附子與瓜蔞1∶1的比例分別進(jìn)行了薄層分析和HPLC 分析，結(jié)果均支持制附子瓜蔞反藥組合較制附子單煎液某些化合物的含量發(fā)生變化(未指明具體化合物)，也同樣不排除有新的化合物生成的可能，并且實(shí)驗(yàn)重復(fù)性良好。而黃志芳等［19］通過(guò)HPLC 法觀察到制附子瓜蔞1∶1配伍后有毒的雙酯型生物堿的含量較制附子單用有所升高。趙海峰認(rèn)為，若有新的化合物生成，新化合物的提取將面臨一系列的技術(shù)難題，無(wú)法對(duì)新化合物的藥理和毒理性質(zhì)做進(jìn)一步的研究。雖然黃志芳也觀察到制附子瓜蔞反藥組合1∶1配伍時(shí)雙酯型生物堿含量有所升高，但是制附子瓜蔞反藥組合1∶1在沒(méi)有更深入的研究成果支持之前，很難判定是制附子瓜蔞反藥組合的適宜條件還是禁忌條件。

結(jié)合以上諸位研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，通過(guò)仔細(xì)對(duì)比分析后初步認(rèn)為烏頭瓜蔞反藥組合的不同比例的禁忌條件可能為:生川烏與瓜蔞1∶1(水煎劑)，草烏與瓜蔞1∶1，生附子與瓜蔞1∶1，后兩者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表現(xiàn)出一定的毒性，并且物質(zhì)基礎(chǔ)分析也顯示，有毒的雙酯型生物堿的含量比相對(duì)應(yīng)的烏頭類(lèi)中藥單煎有所提高，當(dāng)然這幾組條件也僅供參考，后續(xù)的研究有望對(duì)這一問(wèn)題給予更深入細(xì)致的補(bǔ)充?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)暫時(shí)不能歸納出烏頭瓜蔞反藥組合不同比例的適宜的條件。

3 烏頭瓜蔞反藥組合烏頭不同炮制品種對(duì)藥效/毒性的影響

炮制品種同樣是影響藥效和毒性的重要因素，藥物經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐谥坪?，能起到增效和減毒的作用，有的藥物炮制前后的功效會(huì)完全不同，在烏頭瓜蔞反藥組合中，不同炮制品種也是影響宜忌條件的因素之一。

從藥效學(xué)方面來(lái)看，尹航［20］觀察了在相同條件下，制川烏、生川烏分別配伍瓜蔞的急性毒性和對(duì)急性心衰大鼠的血流動(dòng)力學(xué)影響，發(fā)現(xiàn)生川烏瓜蔞反藥組合共煎液的毒性較生川烏單煎增強(qiáng)，而制川烏瓜蔞反藥組合共煎液的毒性較制川烏單煎減弱，從藥效上來(lái)看，生川烏、制川烏配伍瓜蔞均能增加急性心衰大鼠的心肌收縮力，但制川烏瓜蔞反藥組合的藥效相對(duì)緩和，單獨(dú)研究制川烏瓜蔞反藥組合的長(zhǎng)期毒性，發(fā)現(xiàn)中、高劑量對(duì)肝腎的損傷較明顯，但中劑量組對(duì)肝腎的損傷可逆，綜合幾項(xiàng)研究的結(jié)果，制川烏配伍瓜蔞在一定的劑量范圍內(nèi)應(yīng)用可能是安全有效的，生川烏配伍瓜蔞在臨床應(yīng)用時(shí)則應(yīng)謹(jǐn)慎。

從毒理學(xué)方面來(lái)看，張琦［21］針對(duì)相同條件下生川烏、制川烏分別配伍瓜蔞的急性毒性、長(zhǎng)期毒性、化學(xué)成分等進(jìn)行了綜合分析，生川烏無(wú)論配伍瓜蔞皮、全瓜蔞、瓜蔞仁，其毒性均高于生川烏單煎，而制川烏無(wú)論配伍瓜蔞皮、全瓜蔞、瓜蔞仁，其毒性較制川烏單用組毒性為緩;進(jìn)一步考察制川烏全瓜蔞反藥組合對(duì)正常大鼠和慢性心衰模型大鼠的長(zhǎng)期毒性，發(fā)現(xiàn)正常大鼠中劑量長(zhǎng)期(30 天) 給藥對(duì)肝腎功能和病理形態(tài)有一定程度的損傷，但停藥后可逆，慢性心衰大鼠中劑量長(zhǎng)期(30 天) 給藥后，對(duì)血常規(guī)、血清生化指標(biāo)、血液動(dòng)力學(xué)檢測(cè)和細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，制川烏瓜蔞配伍對(duì)慢性心衰大鼠心肌細(xì)胞有保護(hù)作用;從化學(xué)成分分析上看，生川烏配伍全瓜蔞、瓜蔞皮、瓜蔞仁后，其有毒的雙酯型生物堿的含量較生川烏單煎組升高，而制川烏配伍全瓜蔞、瓜蔞皮、瓜蔞仁后，其雙酯型生物堿的含量明顯低于制川烏單煎組;相對(duì)來(lái)講這項(xiàng)研究比較全面，可以進(jìn)一步補(bǔ)充藥物在體內(nèi)代謝和機(jī)制方面的研究。初步認(rèn)為制川烏瓜蔞(瓜蔞皮、瓜蔞仁、全瓜蔞) 在臨床可以配伍同用，但是實(shí)際應(yīng)用時(shí)應(yīng)該辯證準(zhǔn)確并嚴(yán)格控制劑量，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。而生川烏配伍瓜蔞(瓜蔞皮、瓜蔞仁、全瓜蔞) 在臨床則不宜同用。

董欣［22］則用了HPLC-MS 法考察了相同條件下生附子和黑順片分別配伍瓜蔞前后的雙酯型生物堿的含量變化，觀察到生附子與全瓜蔞、瓜蔞仁、瓜蔞皮配伍后雙酯型生物堿的含量明顯升高，而黑順片分別與全瓜蔞、瓜蔞仁、瓜蔞皮配伍后，雙酯型生物堿的含量下降。有可能生附子中某些成分可以抑制雙酯型生物堿的水解和轉(zhuǎn)化，而炮制后，這些成分發(fā)生了改變，從而促進(jìn)了雙酯型生物堿的水解和轉(zhuǎn)化，進(jìn)而降低了毒性。

綜合以上研究成果來(lái)看，川烏和附子經(jīng)過(guò)炮制之后與瓜蔞配伍從物質(zhì)基礎(chǔ)、動(dòng)物毒性、藥效幾個(gè)方面來(lái)分析，初步認(rèn)為炮制后川烏或附子與瓜蔞在一定劑量之下可以同用，但是關(guān)于制附子瓜蔞反藥組合的研究?jī)H涉及化學(xué)成分，還應(yīng)補(bǔ)充其他方面的研究，而關(guān)于制川烏瓜蔞反藥組合的研究雖相對(duì)全面，但還是缺少藥物在體內(nèi)代謝和機(jī)制等方面的研究，這兩組適宜的條件僅供參考。生川烏、生附子配伍瓜蔞(全瓜蔞、瓜蔞仁、瓜蔞皮) 則有可能是烏頭瓜蔞反藥組合的禁忌條件，這也符合傳統(tǒng)中藥用藥習(xí)慣，傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為烏頭類(lèi)中藥毒性較大，生品多外用，炮制后作用相對(duì)緩和，適合內(nèi)服。

4 烏頭瓜蔞反藥組合不同給藥途徑對(duì)藥效/毒性的影響

給藥途徑也是影響藥效和毒性的因素，同一藥物經(jīng)不同給藥途徑給藥，其吸收、分布、排泄和代謝會(huì)有很大的差異，這方面的研究相對(duì)較少。查找到的文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于烏頭瓜蔞反藥組合的不同給藥途徑的藥效方面的研究。

在毒性研究方面，羅國(guó)龍等［23］觀察在相同的條件下對(duì)小白鼠分別采用灌胃給藥和腹腔注射兩種方式，探討徑制川烏瓜蔞反藥組合不同給藥途徑的急性毒性，結(jié)果顯示，灌胃給藥組所有小白鼠未發(fā)生死亡，雖有抽搐、發(fā)抖等不良反應(yīng)發(fā)生，但很快恢復(fù)正常活動(dòng)，而腹腔注射則有部分小白鼠死亡，但是尸檢結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)明顯的組織學(xué)改變。這一研究?jī)H僅進(jìn)行了簡(jiǎn)單的毒性試驗(yàn)，沒(méi)有更加深入的研究，觀察指標(biāo)也較為簡(jiǎn)單，暫時(shí)無(wú)法歸納出烏頭瓜蔞反藥組合不同給藥途徑的宜忌條件。

5 烏頭瓜蔞反藥組合烏頭不同品種對(duì)藥效/毒性的影響

由于烏頭屬的中藥包括川烏、草烏、附子，烏頭不同品種入藥對(duì)烏頭瓜蔞反藥組合的藥效和毒性有著怎樣的影響，也有學(xué)者進(jìn)行過(guò)討論。

在藥效研究方面，郭桂恩等［24］用黑附片、制川烏、制草烏分別配伍瓜蔞(其他條件相同)，觀察3種烏頭屬中藥配伍瓜蔞后的鎮(zhèn)痛作用、對(duì)離體蛙心的作用、對(duì)小白鼠心率的作用。在鎮(zhèn)痛作用方面，黑附片配伍瓜蔞的鎮(zhèn)痛作用不明顯，制川烏、制草烏配伍瓜蔞均提高了小鼠的痛閾;對(duì)離體蛙心的作用方面，黑附片與瓜蔞合用后，與單味黑附片相比，對(duì)離體蛙心的興奮作用消失，制川烏與瓜蔞合用后，與單味制川烏相比，對(duì)離體蛙心的作用未明顯改變，制草烏與瓜蔞合用后，與單味制草烏相比，對(duì)離體蛙心的抑制作用有所緩解;從對(duì)小鼠心電圖的影響上來(lái)看，黑附片、制川烏、制草烏配伍瓜蔞后，均出現(xiàn)嚴(yán)重的傳導(dǎo)阻滯，心律紊亂及心肌缺血性改變、電壓下降、R 波電壓大幅下降或消失。

在毒性研究方面郭桂恩也進(jìn)行了急性毒性和主要臟器病理形態(tài)的變化的研究和觀察，從急性毒性結(jié)果來(lái)看，瓜蔞分別配伍黑附片、制川烏、制草烏后均出現(xiàn)不同程度的中毒反應(yīng)和死亡現(xiàn)象;黑附片、制川烏、制草烏配伍瓜蔞后小白鼠心肝及腎等組織切片觀察結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常變化。

結(jié)合初步實(shí)驗(yàn)觀察到的結(jié)果，尚無(wú)法確定烏頭不同品種配伍瓜蔞的宜忌條件，而其他學(xué)者也缺乏更深入和有針對(duì)性的研究。由于相關(guān)的研究稀少，暫時(shí)無(wú)法確定黑附片、制川烏、制草烏分別配伍瓜蔞是烏頭瓜蔞反藥組合的適宜的條件還是禁忌的條件，有待更多更深入的研究來(lái)補(bǔ)充。

6 小結(jié)

中藥“十八反”到底能否同用，是一個(gè)被歷代醫(yī)家爭(zhēng)論不休的話題，即使在科學(xué)技術(shù)高度發(fā)達(dá)的今天，依然無(wú)法對(duì)這一問(wèn)題形成共識(shí)。古代醫(yī)家中有人專(zhuān)門(mén)用反藥來(lái)治療各種疑難雜癥，并且收效良好，而有的人則對(duì)之持謹(jǐn)慎的態(tài)度。針對(duì)“十八反”的現(xiàn)代研究，也未得出統(tǒng)一的結(jié)論。總的來(lái)看，現(xiàn)有的關(guān)于烏頭瓜蔞反藥組合的實(shí)驗(yàn)研究涉及到動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)、化學(xué)成分研究、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、機(jī)制研究等若干方面，反藥配伍后表現(xiàn)出來(lái)的藥效和毒性在各個(gè)方面相互制約，從不同的層面分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果又存在某些矛盾，另外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性也需要很多工作來(lái)驗(yàn)證，有時(shí)候受實(shí)驗(yàn)條件等諸多不可控因素的影響，在完全相同的條件下也可能得到不同的結(jié)果。由于烏頭屬中藥包括川烏、草烏和附子，各自又有不同的炮制品種，而瓜蔞則有用藥部位的不同，這給我們的研究也增加了許多困難，單一條件下很難歸納出烏頭瓜蔞反藥組合的宜忌條件。后續(xù)的關(guān)于“十八反”宜忌條件的研究應(yīng)更多的立足于臨床，以實(shí)驗(yàn)研究和文獻(xiàn)研究作為重要的支撐點(diǎn)，從多角度、多學(xué)科、多領(lǐng)域進(jìn)行更深入的探討，以期豐富“十八反”的宜忌條件。本文根據(jù)有限的實(shí)驗(yàn)結(jié)果歸納出的宜忌條件也僅供參考，也期待研究人員更多更細(xì)致的工作給予豐富和補(bǔ)充。

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