葉興東 戴向農(nóng)

梅毒治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)歸及其影響因素

葉興東 戴向農(nóng)

梅毒治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)歸包括血清學(xué)治愈、血清固定以及血清學(xué)失敗。血清學(xué)治愈是指梅毒患者經(jīng)推薦方案治療后，其血清快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)定性轉(zhuǎn)為陰性或定量滴度下降至少4倍或以上。血清固定是指治療后，患者血清快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)滴度下降到一定水平后，早期梅毒隨訪6～12個(gè)月、晚期梅毒隨訪12～24個(gè)月不再變化或上下波動(dòng)＜1個(gè)滴度的現(xiàn)象。血清學(xué)失敗是指治療后梅毒患者血清快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)不降低，出現(xiàn)4倍及以上的上升現(xiàn)象。血清學(xué)轉(zhuǎn)歸與梅毒臨床類型、治療方案、起始快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)滴度、隱匿性蒼白螺旋體感染、是否有人免疫缺陷病毒感染等因素有關(guān)。梅毒血清固定患者需要進(jìn)行非特異性抗體定期檢測(cè)，必要時(shí)給予治療。血清學(xué)失敗者，可能是病原體對(duì)治療藥物不敏感，應(yīng)重新治療。

梅毒；反應(yīng)素類；血清學(xué)；影響因素分析

梅毒是蒼白螺旋體（Tp）感染引起的一種慢性性傳播疾病，是HIV感染和傳播的促發(fā)因素之一［1］，梅毒患者血清中有TP特異性及非特異性兩種抗體，其中TP特異性抗體部分針對(duì)TPN17/TPN47抗原［2］，該抗體在15% ～25%早期梅毒患者治療后2～3年內(nèi)轉(zhuǎn)陰［3］，其余則終身陽性。Tp非特異性抗體血清水平隨梅毒的病情及治療而變化。廣義的梅毒治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)歸是指梅毒患者經(jīng)過推薦方案、規(guī)范療程治療后血清特異性及非特異性抗體的轉(zhuǎn)歸，而狹義的血清學(xué)轉(zhuǎn)歸僅指血清非特異性抗體變化，包括血清學(xué)治愈、血清固定、血清學(xué)失敗或復(fù)發(fā)?，F(xiàn)就狹義梅毒治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)歸的概念、相關(guān)影響因素以及梅毒血清固定和復(fù)發(fā)的處理進(jìn)行概述。

1 梅毒血清學(xué)轉(zhuǎn)歸及其概念

1.1 梅毒血清學(xué)治愈：早期梅毒經(jīng)有效治療后，隨訪6個(gè)月，患者血清非特異性抗體水平，如快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）由陽性轉(zhuǎn)為陰性或滴度降低 ≥ 4倍者，稱為梅毒血清學(xué)治愈［4-5］。Tong等［6］認(rèn)為，隨訪12個(gè)月內(nèi)，RPR轉(zhuǎn)陰或下降 ≥4倍稱為治愈。由于6個(gè)月后RPR滴度可能因再治療或不治療連續(xù)隨訪而繼續(xù)降低［6-7］，從有利于梅毒早診早治的角度，以6個(gè)月下降4倍或轉(zhuǎn)陰為血清學(xué)治愈比較合適，如孕婦梅毒抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移的嬰幼兒，非特異性抗體半衰期為21 d［8］，盡管胎傳梅毒治療期間仍有抗體產(chǎn)生，在有效治療的情況下，6個(gè)月觀察隨訪是合理的。

1.2 梅毒血清學(xué)固定：梅毒患者治療后血清RPR滴度下降到一定程度不再下降、或上下波動(dòng)一個(gè)滴度的現(xiàn)象，稱為梅毒血清固定。一般認(rèn)為，早期梅毒有效治療后，RPR在≤1∶8水平維持達(dá)＞6個(gè)月（但＜12個(gè)月）、晚期梅毒 ＞12個(gè)月（但 ＜24個(gè)月）即可判為血清固定。Li等［5］認(rèn)為，早期梅毒治療后6個(gè)月，血清RPR定量滴度下降＜4倍稱為血清固定。Tong等［6］認(rèn)為，推薦方案治療后12個(gè)月，RPR上下波動(dòng)2倍之內(nèi)均稱為血清固定，即血清固定者RPR滴度也可以上升。因此，梅毒血清固定的診斷，必須強(qiáng)調(diào)在規(guī)范治療的前提下，再考慮隨訪期間RPR 定量滴度變化幅度等因素［3-4］。 Se?a 等［7］對(duì)82例HIV陰性的早期梅毒治療后6個(gè)月仍血清固定的患者，用芐星青霉素再治療，繼續(xù)隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)22例（27%）有血清學(xué)RPR滴度下降。但也有學(xué)者將治療后6個(gè)月血清RPR下降2倍之內(nèi)稱為治療失?。?］。

1.3 梅毒血清學(xué)治療失敗和復(fù)發(fā)：驅(qū)梅治療后RPR滴度維持 ≥ 1∶64，或治療后上升4倍，或治療后3～6個(gè)月滴度下降＜4倍、硬下疳或皮損持續(xù)＞1個(gè)月或治療后1周皮損暗視野檢查Tp陽性或臨床出現(xiàn)新的梅毒表現(xiàn)即屬于治療失敗［3，9-11］。梅毒血清學(xué)治療失敗多見于青霉素過敏使用替代方案的治療者。復(fù)發(fā)是指治療后梅毒血清非特異性抗體滴度水平下降4倍后又恢復(fù)到治療前、甚至更高水平。

2 影響梅毒血清學(xué)轉(zhuǎn)歸的因素

2.1 梅毒血清學(xué)轉(zhuǎn)歸與HIV感染的關(guān)系：Palacios等［12］報(bào)道了青霉素治療141例HIV陽性梅毒（早期104例、晚期36例、病期不明1例），男性占98.5%，男男同性性行為人群（MSM）87.2%，CD4+細(xì)胞平均為457個(gè)/mm3，HIV病毒載量為4.72log10，治療后每3個(gè)月檢測(cè)RPR，早、晚期梅毒分別隨訪12個(gè)月、24個(gè)月，結(jié)果早、晚期梅毒治療失敗率分別是18.0%、18.5%，且治療失敗與CD4+計(jì)數(shù) ＜295/mm3有關(guān)；血清固定率為 31.8%（36/113）［13］。Kim 等［14］對(duì)HIV陽性的156例梅毒，男性占75%，MSM53.2%，同樣青霉素治療后隨訪12個(gè)月，122例（78.2%）治療成功和血清固定（早期21%、晚期53.9%，神經(jīng)梅毒3.2%），34例（21.8%）治療失?。ㄔ缙?7.3%，晚期3.2%，神經(jīng)梅毒1.3%），研究提示，HIV感染的早期梅毒治療失敗率高，治療成功及血清固定者CD4+為378 個(gè)/mm3，治療失敗者 CD4+平均為 364 個(gè)/mm3，但CD4+細(xì)胞數(shù)與梅毒治療失敗無關(guān)，結(jié)果的差異可能與2項(xiàng)研究中MSM構(gòu)成不同，且Kim研究中治療失敗者整體CD4+細(xì)胞數(shù)高分組差異有關(guān)。

2.2 梅毒血清學(xué)轉(zhuǎn)歸與治療方案的關(guān)系：Sena等［4］用常規(guī)劑量注射芐星青霉素、口服阿奇霉素2 g（頓服）、多西環(huán)素3種藥物，分別治療285例、296例、12例HIV陰性的早期梅毒并隨訪6個(gè)月，各組血清治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Smith等［15］報(bào)道，分別用頭孢曲松1 g肌內(nèi)注射，每天1次，共15 d和普魯卡因青霉素（常規(guī)劑量和療程）分別治療合并HIV感染、血清RPR 1∶4的潛伏梅毒共31例，隨訪24例共6個(gè)月，普魯卡因青霉素組、頭孢曲松組治愈率分別為70%、71%，而血清固定率分別為30%、14%；普魯卡因青霉素、頭孢曲松組復(fù)發(fā)率分別為20%、7%，可見普魯卡因青霉素組血清固定率及復(fù)發(fā)率均高于頭孢曲松組。Agmon-Levin等［16］報(bào)道，青霉素治療HIV感染的梅毒150例（90%為晚期潛伏梅毒），81例患者隨訪12個(gè)月，26%的患者治療成功，41%血清固定，33%治療失敗，作者認(rèn)為，梅毒合并HIV感染后，即使青霉素治療，梅毒治療失敗和血清固定也常見。李軍等［17］用芐星青霉素和阿奇霉素治療172例各類型早期梅毒，發(fā)現(xiàn)芐星青霉素組血清抵抗率為26.4%，低于阿奇霉素組76.9%。葉興東等［18］用芐星青霉素常規(guī)劑量、或聯(lián)合芐星青霉素和頭孢曲松每天1 g肌內(nèi)注射，治療10 d，或單獨(dú)頭孢曲松每天1 g肌內(nèi)注射，治療10 d，3種方案治療早期梅毒96例（一期30例、二期31例、早期潛伏35例），每月復(fù)檢RPR共6個(gè)月，結(jié)果聯(lián)合治療組患者好轉(zhuǎn)（RPR降2個(gè)滴度）、痊愈（RPR轉(zhuǎn)陰）時(shí)間分別縮短20%、30%，且92.7%均在3個(gè)月痊愈。頭孢曲松治療組一期梅毒血清RPR滴度下降最快（0.8個(gè)月），而潛伏梅毒與二期梅毒療效無差異，芐星青霉素及頭孢曲松治療梅毒的療效與療程或總劑量有關(guān)。趙玉磊等［19］對(duì)HIV陰性的梅毒治療隨訪也發(fā)現(xiàn)，非青霉素療法血清固定發(fā)生率較高?？傮w上，青霉素或頭孢曲松治療的血清固定及失敗率較阿奇霉素、多西環(huán)素口服療法低，頭孢菌素治療組的結(jié)局是否好于普魯卡因青霉素治療組，則需要更多研究。

2.3 梅毒血清學(xué)轉(zhuǎn)歸與初始RPR滴度的關(guān)系：Se?a等對(duì)465例HIV陰性、年齡＞18周歲早期梅毒患者進(jìn)行隨訪，在療程結(jié)束后即時(shí)、12周、24周時(shí)分別隨訪RPR檢測(cè)，血清治愈率79%，血清固定率21%，多因素分析顯示，RPR起始滴度較高與血清學(xué)治愈有關(guān)［4，7］。Li等［5］對(duì) 501 例 HIV 陰性血清學(xué)治愈及血清固定者回顧性研究表明，起始RPR滴度≤1∶32者治療后6個(gè)月血清固定率較RPR＞1∶32者高，同時(shí)，IgM陰性者血清固定率較IgM陽性者高。李軍等［17］報(bào)道，RPR初始滴度較低者血清抵抗發(fā)生率較高，如滴度為1∶4的患者抵抗發(fā)生率高達(dá)50%。趙玉磊等［19］研究也發(fā)現(xiàn)，血清固定與RPR起始滴度＜1∶16有關(guān)。但梅毒合并HIV陽性治療后轉(zhuǎn)歸與滴度的關(guān)系研究結(jié)果不一致。Kim等［14］對(duì)合并HIV感染的205例RPR/梅毒螺旋體血球凝集試驗(yàn)（TPPA）雙陽性梅毒治療后，對(duì)至少隨訪12個(gè)月的156例患者分析發(fā)現(xiàn)，治療失敗與早期梅毒、病期不明梅毒、RPR＜1∶16及＞1∶64有關(guān)。可見，不論HIV陽性與否，多數(shù)研究認(rèn)為，起始RPR滴度 ＜1∶16的患者，其血清固定發(fā)生率高于起始滴度＞1∶16者。

2.4 血清學(xué)轉(zhuǎn)歸與梅毒臨床類型之間的關(guān)系：Li等［5］對(duì)501例血清學(xué)治愈及血清固定患者回顧性研究表明，6個(gè)月的隨訪期，一期、二期梅毒分別有86.2%、93%達(dá)到血清學(xué)治愈，而早期潛伏梅毒，只有71.5%達(dá)到治愈，早期潛伏梅毒血清固定率高于一期、二期梅毒。Agmon-Levin等［16］報(bào)道合并HIV感染的梅毒150例，其中135例合并晚期潛伏梅毒，依據(jù)不同類型均選用相應(yīng)青霉素治療，81例隨訪12個(gè)月，26%治療成功，41%出現(xiàn)血清固定，33%青霉素治療失敗，累計(jì)74%的患者出現(xiàn)血清固定或治療失敗，提示HIV感染合并梅毒，尤其合并免疫缺陷及長期梅毒感染者，更有可能治療失敗或血清固定。李軍等［17］用阿奇霉素和芐星青霉素治療并隨訪172例各類早期梅毒患者，發(fā)現(xiàn)一期梅毒血清固定率8.7%，顯著低于早期潛伏梅毒42.2%。關(guān)于潛伏梅毒，由于研究分組不統(tǒng)一，有結(jié)果不一致的報(bào)道，如 Se?a 等［4］研究提示，血清治愈多見于早期梅毒（一期、二期、早期潛伏）?？傮w上，潛伏梅毒尤其晚期潛伏梅毒較顯性梅毒容易出現(xiàn)血清固定。

2.5 Tp的抗原性改變及隱匿感染與血清固定：LaFond等［20］在兔模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，Tp分子生物學(xué)分型tpr基因家族中tprK基因存在高度變異性，這種高度變異性可能使Tp逃逸機(jī)體對(duì)其免疫性，致使Tp持續(xù)慢性感染。另外，Tp感染機(jī)體后，可進(jìn)入隱匿部位（如腦脊液、眼前房、淋巴結(jié)及骨關(guān)節(jié)），或形成肉芽組織包裹，藥物不能到達(dá)，引起Tp長期潛伏，引起血清固定。15%～40%早期梅毒患者腦脊液中可發(fā)現(xiàn)Tp，而芐星青霉素不能完全透過血腦屏障，或腦脊液中不能檢出足量的芐星青霉素，藥物不足以殺滅其中的Tp，導(dǎo)致殘存Tp慢性感染［3］。

2.6 梅毒血清固定與驅(qū)梅處理：Zhou等［11］報(bào)道治療后血清RPR下降 ≥4倍但未轉(zhuǎn)陰的早期梅毒，隨訪期間發(fā)生神經(jīng)梅毒，提示患者體內(nèi)存在活動(dòng)性Tp。Lin等［21］對(duì)血清固定的411例TPPA-RPR雙陽性患者的研究發(fā)現(xiàn)，IgM陽性率為33.1%，顯著高于TPPA單陽性及RPR-TPPA雙陰性組，對(duì)其中289例行Tp-DNA檢測(cè)，陽性率為32.53%。提示血清固定的梅毒患者可能需要再治療。Se?a 等［7］報(bào)道，對(duì)82 例HIV陰性的早期梅毒治療后6個(gè)月仍血清固定患者，用芐星青霉素重復(fù)治療，繼續(xù)隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)27%血清RPR滴度下降。由于美國、捷克、中國等多個(gè)國家和地區(qū)已發(fā)現(xiàn)Tp對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥［22-24］，因此，在此類耐藥流行區(qū)，避免選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可以選擇頭孢曲松，但劑量和療程需要更多研究，以便提高遠(yuǎn)期療效。

3 結(jié)語

梅毒血清學(xué)治愈是梅毒治療的理想狀態(tài)。梅毒血清固定也是臨床治療中的挑戰(zhàn)，其原因是多方面的，與潛伏梅毒類型、起始RPR低滴度、非青霉素治療方案、機(jī)體隱匿部位長期Tp活動(dòng)性感染、合并HIV感染等有關(guān)。關(guān)于機(jī)體免疫狀態(tài)與血清固定的關(guān)系遠(yuǎn)沒有共識(shí)，需要更多研究［17］，血清固定患者由于存在傳染性及造成進(jìn)行性損害的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于無禁忌證的梅毒血清固定者，應(yīng)進(jìn)行腦脊液檢測(cè)排除神經(jīng)梅毒，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)給予青霉素積極治療，以便最大程度的保護(hù)患者健康。

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本刊對(duì)論文中插圖的要求

1.圖應(yīng)主題明確，具有進(jìn)一步說明和補(bǔ)充文字的功能，或者有提供實(shí)證的作用（如照片圖）。如果強(qiáng)調(diào)的是事物的性狀或是參數(shù)變化的總體趨勢(shì)，以使用統(tǒng)計(jì)圖為宜；如果討論的重點(diǎn)是項(xiàng)目的隸屬關(guān)系或?qū)Ρ鹊臏?zhǔn)確程度，則使用統(tǒng)計(jì)表為宜。圖應(yīng)具有自明性。圖的內(nèi)容文字不應(yīng)與正文文字及表格內(nèi)容文字重復(fù)。

2.圖應(yīng)有簡短準(zhǔn)確的標(biāo)題，連同圖序號(hào)置于圖形下方。圖例可置于圖與圖題之間，或圖的空白處。圖序號(hào)一律用阿拉伯?dāng)?shù)字順序連續(xù)編排。圖題后可加一簡短的圖注，說明圖中看到的主要結(jié)果。

3.曲線圖大小、比例應(yīng)適中，線條均勻，主輔線分明，高度與寬度之比一般以5∶7左右為宜?？v、橫標(biāo)目的量和單位符號(hào)應(yīng)齊全，置于縱、橫坐標(biāo)軸的外側(cè)居中排列。

4.條圖各直條寬度以及各直條之間的間隙應(yīng)相等。條圖指標(biāo)數(shù)量的尺度必須從“0”開始，等距，不能折斷，否則會(huì)改變各直條長短的比例，使人產(chǎn)生錯(cuò)覺。復(fù)式條圖一組包括2個(gè)及以上直條，直條所表示的類別應(yīng)使用圖例予以說明。同一組的直條間不留空隙，各組內(nèi)直條的排列順序應(yīng)一致。

5.半對(duì)數(shù)圖的縱坐標(biāo)沒有零點(diǎn)，起點(diǎn)根據(jù)資料的情況可為……0.1，1，10……。若起點(diǎn)為0.1，則第一單元為0.1～1.0，第二單元為1～10……；起點(diǎn)為1，則第一單元為1～10，第二單元為10～100……，即后一單元的對(duì)數(shù)尺標(biāo)指示數(shù)值為前一單元的10倍。各單元距離相同，但同一單元內(nèi)不等距。

6.點(diǎn)圖的橫軸代表自變量，縱軸代表因變量?？v軸和橫軸尺度的起點(diǎn)不一定從“0”開始，可根據(jù)資料情況來定。點(diǎn)圖的點(diǎn)一般用大小相等的實(shí)心圓表示，應(yīng)注意核對(duì)圖內(nèi)畫出的點(diǎn)數(shù)與圖題中注明的總例（次）數(shù)相一致。

7.照片圖要求主要顯示的部分輪廓清晰，層次分明，反差適中，無雜亂的背景。人體照片只需顯示必要部位，但應(yīng)能看出是人體的哪一部分。顯微照片應(yīng)標(biāo)明染色方法和放大倍數(shù)（物鏡與目鏡的乘積），如，HE×200，剛果紅×200。顯微照片中使用的符號(hào)、箭頭或字母應(yīng)該與背景有很好的對(duì)比度。涉及尺寸的照片應(yīng)附有表示目的物尺寸大小的標(biāo)度。

8.圖中的量、單位、符號(hào)、縮略語等必須與正文中的使用一致。為保持圖的自明性，圖中使用的縮略語應(yīng)有注釋。

Serological outcomes after treatment for syphilis and their influencing factors

Ye Xingdong,Dai Xiangnong.Department of Dermatology,Guangzhou Institute of Dermatology,Guangzhou 510095,China

After treatment for syphilis,serological outcomes include serological cure,serofast state and serological failure.Serological cure means that rapid plasma reagin （RPR） test turns negative or RPR titer decreases by 4 folds or more after recommended anti-syphilitic treatment.Serofast state is defined as that RPR titer drops to a certain level and then remains unchanged or fluctuates by less than 1 fold during 6－12 months of follow-up in patients with early syphilis or during 12－24 months of follow-up in patients with late syphilis after anti-syphilitic treatment.Serological failure means that RPR titer rises by 4 times or more after anti-syphilitic treatment.Serological outcomes are related to clinical forms of syphilis,treatment protocols,initial RPR titer,asymptomatic infection with Treponema palladium,human immunodeficiency virus coinfection,etc.Serofast patients with syphilis should undergo periodic detection of nonspecific antibodies and receive treatment when necessary.Serological failure may be attributed toTreponema palladiumresistance to given drugs,and retreatment is required for these cases.

Syphilis;Reagins;Serology;Root cause analysis

Ye Xingdong,Email:xingdongye@21cn.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.021

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012B031800014）；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（20121A031001）；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（201300000166）

510095廣州市皮膚病防治所皮膚科

葉興東，Email:xingdongye@21cn.com

2014-04-11）