李曉 古桂雄 李巍

微小核糖核苷酸146a在相關(guān)皮膚病中的研究進(jìn)展

李曉 古桂雄 李巍

微小核糖核苷酸是一種非編碼單鏈小分子RNA，大小約為20～22個核苷酸，可以通過轉(zhuǎn)錄后水平來調(diào)控基因的表達(dá)。微小核糖核苷酸-146a是微小核糖核苷酸家族成員之一，參與細(xì)胞增生、免疫、炎癥、腫瘤等多種生物學(xué)過程。研究表明，微小核糖核苷酸-146a與多種皮膚病相關(guān)，如黑素瘤、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚光老化等。概述微小核糖核苷酸-146a的生物合成、作用機(jī)制及其在相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展。

微RNAs；黑色素瘤；紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；銀屑??；細(xì)胞衰老

微小核糖核苷酸（microRNA，miRNA）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA分子，大小約為20～22個核苷酸，普遍存在于動植物體內(nèi)，具有高度進(jìn)化保守性、時序性、組織特異性及基因簇集現(xiàn)象。目前，microRNA數(shù)據(jù)庫“miRBas”中大約收錄了1 000種人類的miRNA，不同miRNA參與調(diào)控至少30%的人類蛋白編碼基因和大約60%的mRNA［1］。研究表明，miRNA參與細(xì)胞增殖、免疫、炎癥、腫瘤等多種生物學(xué)過程。miRNA-146a主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，在感染、免疫及自身免疫等病理狀態(tài)下可能發(fā)揮調(diào)控作用。

1 miRNA-146a的結(jié)構(gòu)和功能

miRNA-146是miRNA家族中的一員，包括兩個進(jìn)化保守的 miRNA基因：miRNA-146a和miRNA-146b。miRNA-146是第一個被發(fā)現(xiàn)在免疫系統(tǒng)中具有調(diào)節(jié)作用的miRNA，在炎癥反應(yīng)和固有免疫中發(fā)揮作用，參與了黑素瘤、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和皮膚光老化等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。在人類中，miRNA-146a定位于第5號染色體LOC285628基因的第2個外顯子區(qū)，miRNA-146b定位于第10號染色體上，兩者的成熟序列僅在3′端存在兩個堿基的差異，兩者的功能大致相同。miRNA-146a通過作用于Toll樣受體信號通路對免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，其在自身免疫反應(yīng)中的靶目標(biāo)有靶細(xì)胞表面的腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)因子 6（TRAF6）、白細(xì)胞介素（IL）1受體相關(guān)激酶 1（IRAK1）、IL-8、CCL/單核細(xì)胞趨化蛋白 2（MCP2）［2］。

另外，TNF-α、脂多糖和IL-1等炎癥因子通過核因子κB依賴的途徑可以促進(jìn)miRNA-146a生成，miRNA-146a與靶細(xì)胞表面的 TRAF6和IRAK1結(jié)合，下調(diào)其表達(dá)，從而減少IFN-α、IL-6、IL-8、IL-1 的表達(dá)，參與炎癥與免疫反應(yīng)［3］。

2 miRNA-146a與黑素瘤

黑素瘤惡性程度極高，盡管早期的黑素瘤可通過手術(shù)切除而獲得痊愈，但黑素瘤很容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移性黑素瘤大部分對放療和傳統(tǒng)化療藥物不敏感，預(yù)后較差。以往的研究表明，miRNA-146a參與細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、侵襲等腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的生物學(xué)過程。近年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-146a的表達(dá)量在人皮膚黑素瘤組織中增加，在人黑素瘤細(xì)胞系中卻未增加［4］，提示組織培養(yǎng)誘導(dǎo)適應(yīng)過程，可能導(dǎo)致miRNA-146a表達(dá)損失。miRNA-146a的表達(dá)受微小轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。同時有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-146a通過作用于Numb的mRNA可以增加小鼠黑素瘤細(xì)胞的增殖能力，Numb是Notch信號的抑制因子［5］。Pre-miRNA-146a基因 rs2910164 位點(diǎn) G 等位基因頻率升高可能是導(dǎo)致pre-miRNA-146a基因表達(dá)升高以及黑素瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素［5-6］。

3 miRNA-146a與SLE

SLE是一種多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，以大量自身抗體的產(chǎn)生、補(bǔ)體激活和免疫復(fù)合物沉積為特征，被認(rèn)為是自身免疫性疾病的原型?，F(xiàn)行的治療大多是基于非特異性的免疫抑制劑。Dai等［7］首次提出，miRNA作為SLE的診斷標(biāo)志，是參與SLE發(fā)病機(jī)制相關(guān)的重要因子之一。在SLE發(fā)病機(jī)制中，Ⅰ型干擾素通路的異常活化起重要作用。Ⅰ型干擾素主要由漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC）產(chǎn)生。STAT-1、人干擾素調(diào)節(jié)因子 （IRF）5、IRAK1 和TRAF6作為miRNA-146a的靶基因，參與調(diào)控Ⅰ型干擾素及其下游通路，miRNA-146a通過調(diào)節(jié)這些因子從而抑制Ⅰ型干擾素通路。miRNA-146a在SLE患者體內(nèi)低表達(dá)，相應(yīng)其靶點(diǎn)IRAK1和TRAF6高表達(dá)，可引起Ⅰ型干擾素通路異?；罨瑢?dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。miRNA-146a低表達(dá)與SLE等位基因G有關(guān)，該等位基因可降低轉(zhuǎn)錄因子ETS-1與蛋白質(zhì)的親和力。ETS-1是SLE易感基因［8］。但有研究表明，miRNA-146a在狼瘡腎炎患者的腎小球內(nèi)高表達(dá)，且其表達(dá)量與腎小球?yàn)V過率有關(guān)［9］。隨著miRNA-146a在SLE中作用機(jī)制的深入研究，miRNA-146a有望成為調(diào)控SLE患者干擾素通路的新靶點(diǎn)。

4 miRNA-146a與銀屑病

miRNA在表皮細(xì)胞的生長、凋亡、分化和形態(tài)發(fā)展的過程中起調(diào)控作用，然而對其特異性表達(dá)和作用機(jī)制知之尚少。銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，以炎癥細(xì)胞滲入表皮和角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖為特征，其發(fā)病機(jī)制包括遺傳改變、環(huán)境因素以及表皮和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜聯(lián)系。Sonkoly等［10］采用實(shí)時熒光定量PCR的方法對銀屑病患者和健康人體不同組織中的miRNA-146a等表達(dá)譜進(jìn)行分析比較，結(jié)果顯示，miRNA-146a在銀屑病皮損中表達(dá)量較健康人體皮膚明顯增加，其相關(guān)機(jī)制是上調(diào)的miRNA-146a通過對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用抑制過度的慢性炎癥反應(yīng)。miRNA-146a是核因子κB依賴基因，miRNA-146a的過表達(dá)參與調(diào)節(jié)了核因子κB激活所抑制的TNF-α誘導(dǎo)的凋亡。作為miRNA-146a的靶點(diǎn)，TRAF-6和IRAK1與TNF-α通路有關(guān)，提示該通路在銀屑病炎癥中發(fā)揮作用是銀屑病致病機(jī)制之一。用TNF-α治療銀屑病后，血清中miRNA-146a表達(dá)量減少。miRNA-146a在銀屑病患者外周血中表達(dá)量明顯上升，外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中，miRNA-146a量也平行升高，其表達(dá)量與進(jìn)展期銀屑病持續(xù)時間有關(guān)［11］。但有學(xué)者表明，尋常性銀屑病患者血清中miRNA-146a表達(dá)減少，并指出聯(lián)合檢測miRNA-146a和miRNA-203水平有助于尋常性銀屑病的診斷［12］。銀屑病關(guān)節(jié)型與IRAK1 rs3027898 多態(tài)性有關(guān)［13］。在病變皮損中，角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫浸潤細(xì)胞起著相互協(xié)調(diào)作用，然而皮膚固有細(xì)胞和免疫浸潤細(xì)胞間分子水平復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及miRNA-146a在銀屑病中的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

5 miRNA-146a與皮膚光老化

皮膚光老化主要是紫外線照射所致老化。長波紫外線（UVA，320～400 nm）是導(dǎo)致皮膚光老化產(chǎn)生的主要環(huán)境因素，其輻射穿透力較強(qiáng)，可達(dá)到真皮層而引起細(xì)胞損傷和細(xì)胞外基質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致皮膚光老化產(chǎn)生，成纖維細(xì)胞是真皮中主要的細(xì)胞成分，也是UVA輻射作用的主要靶點(diǎn)，成纖維細(xì)胞出現(xiàn)的衰老特征性改變在皮膚光老化過程中起重要作用。研究表明，miRNA-146a在中波紫外線（UVB，290～320 nm）誘導(dǎo)的小鼠皮膚急性光損傷中出現(xiàn)了下調(diào)［14］，在UVA照射后的光老化細(xì)胞中表達(dá)也下調(diào)［15］。在UVA連續(xù)照射造成人原代皮膚成纖維細(xì)胞光老化的模型中，研究者通過轉(zhuǎn)染miRNA-146a慢病毒提高了成纖維細(xì)胞內(nèi)miRNA-146a的表達(dá)水平后，老化相關(guān)蛋白的表達(dá)水平較單用UVA處理組相比，有顯著降低［16］。

綜上所述，miRNA-146a在黑素瘤、SLE、銀屑病和皮膚光老化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮調(diào)控作用。通過研究miRNA-146a在相關(guān)疾病中的具體機(jī)制，有助于了解疾病的發(fā)病機(jī)制。

［1］ Chan EK,Ceribelli A,Satoh M.MicroRNA-146a in autoimmunity and innate immune responses ［J］.Ann Rheum Dis,2013,72（Suppl 2）:ii90-95.

［2］ Labbaye C,Testa U.The emerging role of MIR-146A in the control of hematopoiesis,immune function and cancer ［J］.J Hematol Oncol,2012,5（1）:13.

［3］ Taganov KD,Boldin MP,Chang KJ,et al.NF-kappaB-dependent induction ofmicroRNA miR-146,an inhibitortargeted to signaling proteins of innate immune responses ［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2006,103（33）:12481-12486.

［4］ Philippidou D,Schmitt M,Moser D,et al.Signatures of microRNAs and selected microRNA target genes in human melanoma［J］.Cancer Res,2010,70（10）:4163-4173.

［5］ Forloni M,Dogra SK,Dong Y,et al.miR-146a promotes the initiation and progression of melanoma by activating Notch signaling［J］.Elife,2014,3:e01460.

［6］ Yamashita J,Iwakiri T,Fukushima S,et al.The rs2910164 G＞C polymorphism in microRNA-146a is associated with the incidence of malignant melanoma ［J］.Melanoma Res,2013,23（1）:13-20.

［7］ Dai Y,Huang YS,Tang M,et al.Microarray analysis ofmicroRNA expression in peripheral blood cells of systemic lupus erythematosus patients［J］.Lupus,2007,16（12）:939-946.

［8］ Ma X,Liu Q.MicroRNAs in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus.Int J Rheum Dis,2013,16（2）:115-121.

［9］ Lu J,Kwan BC,Lai FM,et al.Glomerular and tubulointerstitial miR-638,miR-198 and miR-146a expression in lupus nephritis［J］.Nephrology （Carlton）,2012,17（4）:346-351.

［10］ Sonkoly E,Wei T,Janson PC,et al.MicroRNAs:novel regulators involved in the pathogenesis of psoriasis?［J/OL］ .PLoS One,2007,2 （7）:e610 ［2007-11-11］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0000610.

［11］ Koga Y,Jinnin M,Ichihara A,et al.Analysis of expression pattern of serum microRNA levels in patients with psoriasis［J］.J Dermatol Sci,2014,74（2）:170-171.

［12］ Chatzikyriakidou A,Voulgari PV,Georgiou I,et al.The role of microRNA-146a （miR-146a） and its target IL-1R-associated kinase （IRAK1） in psoriatic arthritis susceptibility［J］.Scand J Immunol,2010,71（5）:382-385.

［13］ Pivarcsi A,Meisgen F,Xu N,et al.Changes in the level of serum microRNAs in patients with psoriasis after antitumour necrosis factor-α therapy［J］.Br J Dermatol,2013,169（3）:563-570.

［14］ Helfrich YR,Sachs DL,Voorhees JJ.Overview of skin aging and photoaging［J］.Dermatol Nurs,2008,20（3）:177-183.

［15］ Hua LJ,Li W,Zhou BR,et al.Expression of microRNA146a in ultraviolet B （UVB）-damaged mouse skin［J］.Chin J Dermatol,2011,44（4）:267-270.

［16］ Li W,Zhou BR,Hua LJ,et al.Differential miRNA profile on photoaged primary human fibroblasts irradiated with ultraviolet A［J］.Tumour Biol,2013,34（6）:3491-3500.

上海市第九人民醫(yī)院舉辦現(xiàn)代激光技術(shù)在皮膚美容方面的應(yīng)用研究和微創(chuàng)注射美容技術(shù)新進(jìn)展學(xué)習(xí)班通知

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院定于2015年4月19-26日舉辦“現(xiàn)代激光技術(shù)在皮膚美容方面的應(yīng)用研究”學(xué)習(xí)班和“微創(chuàng)注射美容技術(shù)新進(jìn)展”繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班。學(xué)習(xí)期滿授Ⅰ類學(xué)分10分。

授課內(nèi)容：①現(xiàn)代激光技術(shù)在皮膚美容方面的應(yīng)用研究：激光治療色素性、血管性疾病，激光脫毛，激光治療瘢痕，皮膚年輕化的生物、物理、化學(xué)、手術(shù)治療。均邀中外專家講課。4月19日報(bào)到，4月20-23日授課；②微創(chuàng)注射美容技術(shù)新進(jìn)展：肉毒素在醫(yī)學(xué)美容中的應(yīng)用、皮膚填充劑在醫(yī)學(xué)美容中的應(yīng)用、其他注射美容技術(shù)在醫(yī)學(xué)美容方面的應(yīng)用、注射美容與其他美容技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。學(xué)習(xí)班邀請國外及港臺專家授課，還有示教及學(xué)員實(shí)踐機(jī)會。4月22日報(bào)到，23-26日授課，26日示教實(shí)操（費(fèi)用另收）。費(fèi)用：現(xiàn)代激光技術(shù)在皮膚美容方面的應(yīng)用研究學(xué)費(fèi)1 800元，微創(chuàng)注射美容技術(shù)新進(jìn)展學(xué)費(fèi)3 000元。同時參加二個學(xué)習(xí)班可享受優(yōu)惠，共4 000元。以上費(fèi)用均不包括注射美容學(xué)習(xí)班的操作費(fèi)6 000元。住宿統(tǒng)一安排，費(fèi)用自理。聯(lián)系地址：郵編200011，上海制造局路639號，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，聯(lián)系人：朱玉蘭021-53077807，孫月娣021-53591353，Email：cjasyd@online.sh.cn，傳真：021-53591353。

《皮膚美容化妝品制劑手冊》第二版郵購消息

《皮膚美容化妝品制劑手冊》由馬振友主編，2015年1月中醫(yī)古籍出版社出版，大32開，768頁，精裝。該書詳細(xì)介紹了皮膚中藥外用制劑、美容外用制劑、生鮮劑和化妝品的概述。介紹145種中藥，388種化學(xué)原料藥輔料；分別敘述245種中藥外用制劑，249種皮膚美容化學(xué)外用制劑，100種特殊用途化妝品的商品處方，36種生鮮藥制劑的制法、適應(yīng)證、用法?？勺鳛槠つw科、美容科、日化工業(yè)的醫(yī)療、醫(yī)藥、科研工作者的參考書，醫(yī)藥院校學(xué)生制劑教學(xué)用書，也作為7月份在蘇州舉辦的全國皮膚美容化妝品制劑研修班教材。定價(jià)：78元，皮膚科原料郵購目錄備索。郵購地址：吉林省梅河市馬振友皮膚病研究所，0435-4222180。

MicroRNA-146a in related dermatoses

Li Xiao,Gu Guixiong,Li Wei.Affiliated Children′s Hospital of Soochow University,Suzhou 215003,China

MicroRNAs （miRNAs） are a group of small non-coding single-stranded RNAs of 20 － 22 nucleotides （nt） in length,and can regulate gene expressions at post-transcriptional level.miRNA-146a,a member of the miRNA family,participates in various biological processes such as cellular proliferation,immunity,inflammation,neoplasms,etc.Researches have revealed that miRNA-146a is associated with multiple dermatoses,such as melanoma,psoriasis,systemic lupus erythematosus and skin photoaging.In this review,the authors summarize latest progress in biosynthesis and action mechanisms of miRNA-146a as well as its roles in relevant diseases.

MicroRNAs;Melanoma;Lupus erythematosus,systemic;Psoriasis;Cell aging

s:Gu Guixiong,Email:szggx000@163.com;Li Wei,Email:carfield1981@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.014

國家自然科學(xué)基金（81301380）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK2012168）

215003蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院

古桂雄，Email：szggx000@163.com；李巍，Email：carfield1981@126.com

本文主要縮寫：miRNA：微小核糖核苷酸，TRAF6：腫瘤壞死因子相關(guān)因子6，IL：白細(xì)胞介素，IRAK1：受體相關(guān)激酶1，IRF：人干擾素調(diào)節(jié)因子

2014-04-29）