張小燕 王平

血液灌流治療銀屑病的進(jìn)展

張小燕 王平

血液灌流是血液凈化技術(shù)的一種，多年來用于治療多種疾病，尤其是危重急救醫(yī)學(xué)方面。血液灌流可以通過吸附外周血中的致病因子，主要是某些大分子類物質(zhì)，從而達(dá)到阻斷疾病的炎癥反應(yīng)，控制病情進(jìn)一步發(fā)展。通過血液灌流技術(shù)在臨床上的使用，重癥銀屑病患者的皮損以及生活質(zhì)量可在短期內(nèi)得到明顯改善。此外，血液灌流還具有起效快，不良反應(yīng)小，相容性好等優(yōu)點(diǎn)。

銀屑病；血液；灌流

銀屑病是一種多基因遺傳缺陷性疾病，具有反復(fù)發(fā)作，可累及全身皮膚以及關(guān)節(jié)、肝臟、腎臟等多個系統(tǒng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。血液灌流技術(shù)作為其中治療手段之一，20世紀(jì)80年代首先用于治療銀屑病，并取得了一定的療效?，F(xiàn)就銀屑病發(fā)病相關(guān)的免疫病理機(jī)制、血液灌流工作原理、血液灌流治療機(jī)制、治療療效及不良反應(yīng)進(jìn)行概述。

1 銀屑病的相關(guān)免疫病理機(jī)制

1.1 T細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子：目前研究表明，銀屑病發(fā)病過程與免疫功能異常密切相關(guān)，涉及了極其復(fù)雜的細(xì)胞免疫紊亂。目前T淋巴細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的主導(dǎo)地位毋庸置疑，以往認(rèn)為是一種Th1的疾病［1］，近年來，隨著人們對Th17的深入研究，發(fā)現(xiàn)其在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起重要的作用，甚至有學(xué)者把銀屑病歸為IL-17相關(guān)性疾病［2-3］。Th1分泌的白細(xì)胞介素（IL）2、干擾素（IFN）γ 和腫瘤壞死因子（TNF）α等細(xì)胞因子，Th17分泌的IL-17A、IL-17F和IL-22等細(xì)胞因子，以及IL-12、IL-22、IL-23等在銀屑病患者的皮損中高表達(dá)，它們直接或間接參與銀屑病的發(fā)?。?-5］。其中 TNF-α、IL-12 可誘導(dǎo) IL-1、IL-6、IL-8等同時參與炎癥反應(yīng)，加重炎癥損害。有研究顯示，TNF-α拮抗劑的應(yīng)用不僅可使IL-1、IL-6等細(xì)胞因子下調(diào)，同時可以下調(diào)IL-17的表達(dá)，改善癥狀［6］。

1.2 其他免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子：除T細(xì)胞外，角質(zhì)形成細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、天然殺傷（NK）細(xì)胞及B細(xì)胞等也參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。在銀屑病患者的外周血中，NK細(xì)胞及B細(xì)胞的活性異常，NK細(xì)胞可產(chǎn)生IL-22參與自身免疫性疾病，進(jìn)一步提示NK細(xì)胞與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)［7］。此外，活化的肥大細(xì)胞在銀屑病皮損表達(dá)也增加，其釋放的IL-5、IL-6、IL-8及TNF-α共同參與炎癥反應(yīng)［8］。而中性粒細(xì)胞也可通過表達(dá) IL-1、IL-6、IL-8、IFN-α等細(xì)胞因子和表達(dá)HLA-DR抗原來提高T細(xì)胞活化狀態(tài)［9］。近年來，隨著IL-23/Th17通路在銀屑病的研究進(jìn)展，有學(xué)者認(rèn)為，IL-23誘導(dǎo)Th17產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，后者又產(chǎn)生更多的 IL-23，從而促進(jìn)銀屑病的發(fā)展［10］。

2 血液灌流工作原理

血液灌流是指將患者血液引入儲有吸附材料的HP裝置，通過接觸血液使其中的致病因子、代謝產(chǎn)物等被吸附，阻斷抗原抗體反應(yīng)和各種炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療作用［11］。其與血液透析及血漿置換同為血液凈化的方法，但三者的工作原理不同。其中血液透析是利用半滲透膜及其兩側(cè)血液和透析液的濃度梯度進(jìn)行物質(zhì)交換，主要是小分子物質(zhì)，需更換透析液后反復(fù)進(jìn)行，以調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡以及酸堿平衡為主要特點(diǎn)；血漿置換的核心是分離患者的血漿及血細(xì)胞，并舍去血漿或血漿中的致病因子，同時補(bǔ)充適量的置換液。與這兩者相比，血液灌流的特點(diǎn)在于其吸附材料，其決定了吸附的效果以及每次治療的時間，目前應(yīng)用于臨床的主要材料為活性炭和樹脂。血液灌流目前在臨床上較多應(yīng)用于急性中毒或膿毒血癥等危重疾病的搶救治療，取得了較好的療效［12-13］。而其在皮膚科主要用于重型藥疹、銀屑病、天皰瘡、SLE、皮肌炎、頑固性皮膚瘙癢等自身免疫性疾病的治療，起到了一定的療效，尤其是對重癥銀屑病患者的治療［14］。

3 血液灌流治療銀屑病的機(jī)制

根據(jù)血液灌流的工作原理，其治療銀屑病的機(jī)制可能有以下幾種。

3.1 下調(diào)炎癥細(xì)胞因子水平：銀屑病發(fā)病時，免疫組織以及免疫細(xì)胞參與其中，其可產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展，因此，減少這些炎癥細(xì)胞因子，可以達(dá)到治療的目的。目前臨床上對血液灌流治療銀屑病的研究大多集中在對外周血TNF-α、IL-6及IL-8水平變化的測定。王新彥等［15］選擇16例尋常性銀屑病患者，隨機(jī)分為血液灌流組+常規(guī)血液透析，并設(shè)立隨機(jī)對照組，在治療前后對TNF-α、IL-6、IL-8水平進(jìn)行測定，結(jié)果顯示，三者均有顯著下降（P＜0.05）。此外，有研究表明，TNF-α可導(dǎo)致了人體內(nèi)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的增加，而后者又與銀屑病患者關(guān)節(jié)損害的起始密切相關(guān)，因此，TNF-α水平的下調(diào)還可緩解銀屑病患者關(guān)節(jié)炎癥［16］。

3.2 減少外周血免疫球蛋白：有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的外周血中IgA、IgG水平較健康人明顯升高，表明體液免疫功能的紊亂與該疾病發(fā)展相關(guān)［17］。高萍［18］使用血液灌流治療9例銀屑病患者，其中紅皮病性3例，尋常性6例，在治療前后對IgA、IgG以及IgM的水平進(jìn)行測定，結(jié)果顯示，IgA、IgG水平顯著下降（P＜0.05），IgM水平無明顯變化。

3.3 血清甲狀旁腺素（PTH）水平：PTH為甲狀旁腺分泌的多肽類激素，可促使血漿鈣離子濃度升高，其作用的主要靶器官是骨和腎臟。Zhao等［19］在對重癥銀屑病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者PTH水平顯著升高，表明其與銀屑病的發(fā)病有一定聯(lián)系。Rega?a等［20］對治療后的 22例斑塊狀銀屑病患者，測血清PTH水平顯示下降明顯（P=0.01），治療前血清PTH水平與銀屑病面積和PASI評分相關(guān)（r=0.41，P=0.01）。此外，該項(xiàng)研究還提示，血清PTH水平能夠反映銀屑病患者的疾病活動度。Chen等［21］對100例需長期血液透析的患者進(jìn)行研究，并進(jìn)行為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者在行血液灌流治療后，血清PTH水平下降。

3.4 血漿同型半胱氨酸水平：血漿同型半胱氨酸水平在腎功能不全早期就可升高，且與腎功能的惡化呈正相關(guān)，行血液灌流或血液透析治療的患者，血漿同型半胱氨酸水平均可下降。Karabacak等［22］在研究中發(fā)現(xiàn)，合成血漿同型半胱氨酸的核心酶-四氫葉酸還原酶，其合成基因的677C/T位點(diǎn)處的單核苷酸多態(tài)性可能是減輕銀屑病患者臨床嚴(yán)重程度的一個因素，但血清血漿同型半胱氨酸的水平與銀屑病患者的PASI評分無明顯相關(guān)性。

4 血液灌流治療銀屑病的療效

4.1 血液灌流治療銀屑病皮損療效：Kolyadenko等［23］用血液灌流治療89例銀屑病患者，并對治療前后患者的免疫指數(shù)及臨床治愈率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，血液灌流可促進(jìn)免疫狀態(tài)正?；纳蒲耗癄顟B(tài)及微循環(huán)，且治療前后患者皮損顯著改善。Kanekura等［14］以粒細(xì)胞和單核細(xì)胞吸附劑行血液灌流治療14例嗜中性皮膚病及16例關(guān)節(jié)病性銀屑病患者，其皮損改善有效率達(dá)75.9%。

4.2 血液灌流治療銀屑病合并疾病的療效：彭貴軍和張翥［24］聯(lián)合血液灌流和血液透析治療4例合并有腎損害的銀屑病患者，治療后4例患者不僅皮損面積及嚴(yán)重程度得到有效治療，而且患者腎功能得以改善，血清尿素氮、肌酐、水平下降，血紅蛋白升高，臨床消化道癥狀緩解。此外，有報(bào)道研究表明，血液灌流治療還可以改善銀屑病患者亞臨床動脈粥樣硬化的進(jìn)展［25］。

5 血液灌流治療銀屑病的不良反應(yīng)

根據(jù)目前國內(nèi)外采用血液灌流治療銀屑病患者的研究顯示，血液灌流具有良好的血液相容性，幾乎未見治療過程以及治療后嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

6 結(jié)語

銀屑病的治療目前仍以藥物為主，血液灌流技術(shù)作為一種物理的治療方法，近10年國內(nèi)外很少有用于治療銀屑病的報(bào)道。一方面由于血液灌流是一種創(chuàng)傷性的治療手段，且治療費(fèi)用較高，在治療過程中會增加患者感染的機(jī)會。另一方面，目前銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上缺乏對血液灌流治療銀屑病的機(jī)制、療效以及后期疾病復(fù)發(fā)等的深入研究，其應(yīng)用價(jià)值受到爭議。雖然不作為銀屑病的首選治療方案，但以往的研究表明，在治療銀屑病中起到一定作用，隨著科技的發(fā)展及研究的深入，有望使血液灌流治療成為銀屑病患者的一種手段。

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Hemoperfusion in the treatment of psoriasis

Zhang Xiaoyan*,Wang Ping.*Affiliated Third People′s Hospital of Hangzhou,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310009,China

Hemoperfusion,one kind of blood purifying technology,has been applied in the treatment of multiple human diseases for many years,especially in critical care medicine.It can block inflammatory responses and control disease progression by absorbing pathogenic factors （mainly including some macromolecular substances）in peripheral blood.The application of hemoperfusion may lead to an obvious improvement in skin lesions and quality of life in patients with severe psoriasis in short time.Moreover,hemoperfusion has advantages of rapid onset of actions,less adverse effects and good compatibility.

Psoriasis;Blood;Perfusion

Wang Ping,Email:dermwang@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.009

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃（2014KYB200）；杭州市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？茖２№?xiàng)目（20100733Q08）

310009杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市第三人民醫(yī)院（張小燕）；杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科（王平）

王平，Email:dermwang@aliyun.com

2014-04-30）