雷志強(qiáng)，韓 莉

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研科，湖北 宜昌 443002)

異丙酚對(duì)免疫功能影響的研究進(jìn)展

雷志強(qiáng)，韓 莉

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研科，湖北 宜昌 443002)

異丙酚可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，它不僅可以通過(guò)抑制機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，而且還可以直接作用于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞等免疫細(xì)胞影響它們吞噬功能、細(xì)胞毒作用及細(xì)胞因子的釋放。異丙酚通過(guò)抑制TLR4/MyD88/NF-kB及Akt/NF-kB等信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)免疫功能?，F(xiàn)就異丙酚對(duì)免疫功能的影響做一綜述。

異丙酚；免疫細(xì)胞；細(xì)胞因子；補(bǔ)體；NF-kB

全身麻醉的代表藥物異丙酚(2，6-二異丙基苯酚)因具有高親脂性以及快速代謝的特點(diǎn)且具有抗氧化性、調(diào)節(jié)炎癥及細(xì)胞因子而廣泛應(yīng)用于臨床如臨床麻醉、ICU鎮(zhèn)定、無(wú)痛人流、器械檢查。但它對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響，其可以通過(guò)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸而抑制促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇分泌，繼而抑制皮質(zhì)醇與免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合抑制下游的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制了細(xì)胞因子的分泌來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能[1-2]。異丙酚也可直接作用于免疫細(xì)胞影響免疫功能，其結(jié)果表現(xiàn)為：對(duì)免疫系統(tǒng)的功能具有正、負(fù)性雙向調(diào)節(jié)作用。在機(jī)體處于創(chuàng)傷、手術(shù)、失血、感染、中毒、缺氧、饑餓等應(yīng)激狀態(tài)下，因異丙酚這種雙向調(diào)節(jié)作用合理使用有利于患者，使用不當(dāng)不利于患者，現(xiàn)有必要就異丙酚對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)做一綜述，以便更好地指導(dǎo)臨床。

1 異丙酚對(duì)中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及自然殺傷性細(xì)胞的作用

異丙酚可以影響中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)作用、吞噬作用、趨化作用。Erol等[3]在鼓室成形術(shù)中通過(guò)流式細(xì)胞分析術(shù)發(fā)現(xiàn)異丙酚對(duì)支氣管肺泡灌洗液的中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)有促進(jìn)作用，且與七氟醚及地氟醚比較有顯著差別，但異丙酚對(duì)中性粒細(xì)胞的吞噬作用沒(méi)有影響。Yang等[4]認(rèn)為異丙酚能抑制中性粒細(xì)胞超氧化物的生成、彈性蛋白酶的釋放以及它的趨化作用，其機(jī)制主要是通過(guò)竟?fàn)幮砸种萍柞ｋ氖荏w1。Erol等[3]認(rèn)為異丙酚對(duì)支氣管肺泡灌洗液的中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)有促進(jìn)作用，與Yang等[4]認(rèn)為異丙酚抑制中性粒細(xì)胞超氧化物的生成出現(xiàn)相反結(jié)論，可能與研究對(duì)象及研究方法有關(guān)，還需要更多的研究來(lái)達(dá)到統(tǒng)一的觀點(diǎn)。異丙酚還可以增加正常大氣壓下大腦小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，而隨著大氣壓的增高可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用[5]。細(xì)胞外壓力可以增加巨噬細(xì)胞的吞噬作用，而異丙酚可以抑制這作用，其作用機(jī)制為抑制氨基丁酸受體(GABA(A)receptor)以及p130cas磷酸化的失調(diào)[6]。單一異丙酚對(duì)NK細(xì)胞沒(méi)有顯著抑制作用，而異丙酚復(fù)合異氟醚麻醉能麻醉后24 h顯著抑制NK細(xì)胞對(duì)狗甲癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，直到麻醉120 h后才恢復(fù)[7-8]。

固有免疫細(xì)胞中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用、趨化作用發(fā)揮了機(jī)體抗感染第一道防線，從以上研究可以發(fā)現(xiàn)異丙酚可以抑制這一作用從而抑制固有免疫反應(yīng)，對(duì)一些感染的患者可能對(duì)機(jī)體不利，促進(jìn)了病情的發(fā)展，對(duì)正常的個(gè)體、免疫力低下以及免疫缺陷的個(gè)體來(lái)說(shuō)，增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2 異丙酚對(duì)淋巴細(xì)胞的影響

異丙酚既可以對(duì)淋巴細(xì)胞的數(shù)量產(chǎn)生影響又可以對(duì)其功能產(chǎn)生影響。異丙酚與七氟醚相比增加腹腔鏡膽囊切除術(shù)手術(shù)結(jié)束時(shí)Th1百分比及Th1/Th2百分比，且平衡了手術(shù)應(yīng)激時(shí)以Th2細(xì)胞為主的免疫紊亂[9]。畢振華等[10]研究顯示在丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼麻醉對(duì)門脈高壓患者行脾切除門奇靜脈斷流術(shù)中，T淋巴細(xì)胞有快速、短期的降低，術(shù)后7 d T淋巴細(xì)胞數(shù)量不僅得到恢復(fù)，并且反應(yīng)性地升高，故在脾切除門奇靜脈斷流術(shù)中早期丙泊酚對(duì)機(jī)體的免疫功能有一定的抑制，后期丙泊酚對(duì)機(jī)體的免疫功能甚至有利。還有研究發(fā)現(xiàn)，在使用異丙酚24 h時(shí)能顯著抑制狗外周血淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，直到120 h后淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒功能才恢復(fù)，這一發(fā)現(xiàn)與用異丙酚麻醉患有腫瘤的狗，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)有臨床關(guān)系[11]。從以上研究可以看出異丙酚可以短期抑制淋巴細(xì)胞的數(shù)量及功能。在惡性腫瘤手術(shù)中，手術(shù)本身可以抑制免疫功能，故對(duì)惡性腫瘤來(lái)說(shuō)必須考慮異丙酚這一作用，以防腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移。

3 異丙酚對(duì)細(xì)胞因子及粘附分子的影響

異丙酚可以抑制單核巨噬細(xì)胞系的細(xì)胞因子的釋放細(xì)胞因子，如抑制鼠腦膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β、TNF-α的釋放[12-13]且呈劑量時(shí)間依賴性，抑制脂多糖誘導(dǎo)的鼠巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6的功能[14-15]，張桂武等[16]發(fā)現(xiàn)異丙酚顯著增加大鼠肺缺血再灌注損傷模型肺組織超氧化物歧化酶含量，從而降低肺組織TNF-α、IL-6的含量，對(duì)外周血T-helper細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IFN-γ、IL-4也產(chǎn)生一定的影響。Ren等[17]研究顯示在肺癌患者1 h與24 h后異丙酚能顯著增加IFN-γ/ IL-4的比值。NK細(xì)胞可以促進(jìn)IFN-γ的分泌，這是通過(guò)異丙酚抑制鼠腹膜巨噬細(xì)胞分泌前列素E2而實(shí)現(xiàn)的[18]。異丙酚同時(shí)也可以增加抑制性細(xì)胞因子IL-10的分泌[19]。除了對(duì)淋巴因子的影響異丙酚還對(duì)集落生長(zhǎng)因子及粘附分子產(chǎn)生了影響。異丙酚能增加膿毒血癥鼠12 h、24 h血清巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞集落生長(zhǎng)因子(GM-CSF)但減少了36 hGM-CSF的量，且降低了鼠的生成率[20]。異丙酚可以抑制順鉑誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)，其主要機(jī)制可能是異丙酚恢復(fù)了順鉑對(duì)一氧化氮合酶的解耦聯(lián)[21]。異丙酚可抑制IL-1β、TNF-a、IL-6促炎細(xì)胞因子的釋放，也可以增加抑制性細(xì)胞因子IL-10的釋放，抑制了炎癥反應(yīng)，對(duì)于一些輕度感染的來(lái)說(shuō)可能不利，而對(duì)于一些像膿毒血癥、ARDS、MODS等過(guò)度炎癥反應(yīng)的患者來(lái)說(shuō)，抑制炎癥的發(fā)展，對(duì)機(jī)體有利。IFN-γ/IL-4的比值反映了機(jī)體的免疫平衡，而異丙酚增加IFN-γ/IL-4的比值有利于機(jī)體的免疫平衡。

4 異丙酚對(duì)血漿補(bǔ)體及免疫球蛋白的影響

晁葳等[22]用異丙酚靜脈復(fù)合麻醉觀察麻醉前與手術(shù)結(jié)束清醒后血漿補(bǔ)體C3及C4濃度無(wú)顯著性差異，認(rèn)為異丙酚靜脈復(fù)合麻醉可以抑制手術(shù)所致的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體的補(bǔ)體水平的穩(wěn)定，避免免疫抑制，維持免疫功能的穩(wěn)定。而有人則得出不同的結(jié)論，李棋等[23]用異丙酚靜脈復(fù)合麻醉做腹腔鏡膽囊切除術(shù)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3及C50顯著減少，認(rèn)為麻醉后不能完全抑制患者的應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)補(bǔ)體參與的機(jī)體免疫功能有一定的抑制作用，這可能與手術(shù)的方式及術(shù)中管理有關(guān)。季蒙等[24]認(rèn)為用異丙酚聯(lián)合瑞芬太尼進(jìn)行直腸癌根治術(shù)術(shù)后患者的IgM、IgG、IgA與術(shù)前沒(méi)有顯著變化。

5 異丙酚對(duì)免疫功能調(diào)節(jié)的可能機(jī)制

異丙酚通過(guò)直接及間接的方式調(diào)節(jié)免疫功能，且多種信號(hào)通路參與其中相互聯(lián)系。在缺氧缺糖/再給氧鼠BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中，異丙酚通過(guò)抑制Toll樣受體/髓樣分化蛋白88/核因子kappa B(TLR4/MyD88/ NF-kB)信號(hào)通路抑制TNF-α的表達(dá)即：異丙酚抑制TLR4的表達(dá)，抑制其下游分子MyD88、NF-kB磷酸化，進(jìn)而影響NF-kB向核內(nèi)轉(zhuǎn)位從而影響細(xì)胞因子TNF-a靶基因的轉(zhuǎn)錄，抑制TNF-α的表達(dá)。而在脂多糖誘導(dǎo)的鼠BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中，異丙酚通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化抑制IL-1β的生成，但沒(méi)有影響NF-kB及AP-1的活性，可能通過(guò)抑制NALP3的形成而抑制Caspase-1活性，最終抑制IL-1β的生成[10-11]。在脂多糖誘導(dǎo)的鼠巨噬細(xì)胞中，異丙酚通過(guò)抑制蛋白激酶B/抑制劑kappa B激酶β/核因子kappa B(Akt/NF-kB)信號(hào)通路，直接降低TNF-α、IL-6的量；與此同時(shí)，異丙酚影響誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH Oxidase)的表達(dá)分別減少一氧化氮(NO)及活性氧(ROS)的生成，從而影響NO及ROS的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路減少TNF-α、IL-6生成[14-15]。異丙酚可能直接作用免疫細(xì)胞減少血漿IFN-γ、IL-4，還可能通過(guò)減少皮質(zhì)醇的分泌抑制皮質(zhì)醇與免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合繼而抑制IFN-γ、IL-4的基因表達(dá)，從而減少血漿IFN-γ、IL-4的水平[1-2，17]。

6 小結(jié)

從上可知異丙酚可以降低應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體細(xì)胞因子的濃度，從而減輕了全身炎性反應(yīng)而保護(hù)機(jī)體，但異丙酚對(duì)白細(xì)胞趨化和吞噬作用具有抑制作用，可能增加感染的機(jī)會(huì)，故臨床上對(duì)危重患者權(quán)衡利弊應(yīng)用異丙酚。自然殺傷性細(xì)胞及淋巴細(xì)胞對(duì)機(jī)體的腫瘤免疫發(fā)揮重要作用，異丙酚對(duì)兩者都有抑制作用，臨床中需考慮。再者麻醉的其他藥物也具有其獨(dú)特的調(diào)控免疫的功能，麻醉時(shí)要綜合藥物的特點(diǎn)合理應(yīng)用。目前很多研究研究了異丙酚對(duì)細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞的影響，而沒(méi)有進(jìn)一步研究細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞的變化對(duì)臨床患者疾病發(fā)展結(jié)局有何影響，需要更多的研究為臨床服務(wù)。異丙酚對(duì)免疫功能調(diào)節(jié)的作用機(jī)制還不夠深入，還需要進(jìn)一步的研究。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0363

2014-09-19)

湖北省自然科學(xué)金(編號(hào)：2009CDZ024)

韓 莉。E-mail：hlyyh@ctgu.edu.cn