牛 歡，丁毅鵬

（1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫(yī)院，海南 海口 570311）

VEGF在COPD發(fā)病機制中的研究進展

牛 歡1，2，丁毅鵬1，2

（1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫(yī)院，海南 海口 570311）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的呼吸道慢性疾病，其發(fā)病率和病死率均較高，是一個重要的全球性公共衛(wèi)生問題。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種有高度特異性的細胞因子，具有增加血管通透性、促進血管內(nèi)皮細胞分裂及誘發(fā)血管形成的作用。VEGF貫穿于COPD發(fā)生發(fā)展的全過程，與肺血管重塑密切相關(guān)，并參與COPD并發(fā)肺動脈高壓的形成。但VEGF在COPD患者中的表達水平及其所起的作用尚存在爭議。近年來許多學(xué)者探索VEGF在COPD發(fā)病及發(fā)展過程中的作用，以便為COPD的治療提供新的方向。本文就近年來VEGF與COPD關(guān)系的研究進展做一綜述。

慢性阻塞性肺疾??；血管內(nèi)皮生長因子；研究進展

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種具有增加血管通透性、促進血管內(nèi)皮細胞分裂及誘發(fā)血管形成作用的細胞因子。VEGF貫穿于慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)疾病發(fā)生發(fā)展的全過程，并參與肺血管重塑及COPD并發(fā)肺動脈高壓的形成。近年來許多學(xué)者探索VEGF在COPD發(fā)病及發(fā)展過程中的作用，以便為COPD的治療提供新的方向，本文就近年來VEGF與COPD的關(guān)系的研究進展做一綜述。

1 VEGF概述

1.1 結(jié)構(gòu)及調(diào)控 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是從培養(yǎng)的牛垂體濾泡星狀細胞中分離出來的一種多肽。目前已知的VEGF家族有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子(PIGF)。VEGF受體分別為VEGFR-1(fms-樣酪氨酸激酶，F(xiàn)lt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)、神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白-1(NP-1)和神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白-2 (NP-2)。目前認為VEGF-A、VEGF-D及胎盤生長因子與COPD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中VEGF-A、VEGF-D可以和分布在血管內(nèi)皮細胞和淋巴內(nèi)皮細胞中的VEGFR-2結(jié)合，通過VEGF/VEGFR-2信號通路刺激內(nèi)皮細胞前體增殖和遷移、增加血管通透性和新血管生成的作用。故VEGF-A和VEGFR-2被認為是目前抗血管生成療法的主要靶點[1]。而胎盤生長因子則是通過VEGFR-1/Flt-1途徑來促進血管生成及炎癥反應(yīng)。VEGF的基因啟動區(qū)有激活蛋白-1(Activator protein1，AP-1)、激活蛋白-2(Activator protein-2，AP-2)和SP-1的等結(jié)合位點，此外，還包括缺氧反應(yīng)元件(Hopoxia responsive elements， HREs)，表明多種因子能夠調(diào)控VEGF的轉(zhuǎn)錄，其中缺氧是目前為止發(fā)現(xiàn)的最強的調(diào)節(jié)因子。一些生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-1、TGF-2、TGF-3)和白細胞介素1(IL-1)能夠促進氣道平滑肌細胞分泌VEGF。此外如表皮生長因子、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子-1、成纖維細胞生長因子等都能夠上調(diào)VEGF mRNA的表達[2]。

1.2 生物學(xué)功能 VEGF的主要作用有：(1)增加血管的通透性，是已知最強的血管通透劑，這種作用主要通過對毛細血管后靜脈和小靜脈的影響來實現(xiàn)。(2)促進血管生成，VEGF能刺激內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和體內(nèi)血管的形成。有研究顯示，VEGF的表達高低與組織中微血管的密度及新生血管的數(shù)量密切相關(guān)，主要是由于VEGF可以通過提高內(nèi)皮細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(Glucouse transporters 1，G1uT-1)的葡萄糖運輸來實現(xiàn)其對血管內(nèi)皮細胞的生長刺激和趨化作用，有利于血管的生成。有研究表明，VEGF在血管豐富的組織包括肺中廣泛表達。(3)改變細胞外基質(zhì)。VEGF通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達誘導(dǎo)組織因子、基質(zhì)膠原酶、血漿蛋白溶酶原激活物(PA)、血漿溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等來激發(fā)各種細胞因子從內(nèi)皮細胞釋放到細胞外基質(zhì)中，使細胞外基質(zhì)成分發(fā)生變化，但其對心肌收縮力無明顯的影響。(4)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞的凋亡，從而參與氣道重塑病理過程，與COPD等慢性炎癥性氣道疾病密切相關(guān)[3]。

2 COPD概述

2.1 發(fā)病機制 目前普遍認為COPD與單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細胞凋亡、損傷修復(fù)缺陷、蛋白酶與抗蛋白酶失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂(如膽堿能神經(jīng)受體分布異常)有關(guān)[4]。吸入有害顆?；驓怏w可直接或間接導(dǎo)致肺部炎癥，吸煙能誘導(dǎo)炎癥并直接損害肺臟，成為目前公認的COPD獨立危險因素。COPD的各種危險因素(個體易感因素和環(huán)境因素)都可產(chǎn)生類似的炎癥過程，最終導(dǎo)致COPD的發(fā)生。近年來血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在COPD中的作用越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞生長、遷移以及血管通透性增加，參與慢性炎癥和血管生成，可能在COPD氣道炎癥及氣道重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，但其在COPD中作用機制尚未完全闡明。

2.2 病理過程 COPD是一種以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展。COPD的慢性氣流受限是肺實質(zhì)破壞(肺氣腫)和小氣道疾病(阻塞性細支氣管炎)這兩種表現(xiàn)形式的綜合。GOLD強調(diào)從肺氣腫和阻塞性細支氣管炎的角度來看COPD。COPD患者早期已經(jīng)存在以血管壁增厚為特征的血管改變，隨著病情的進展，肺實質(zhì)破壞、外周氣道阻塞及肺血管的異常等降低了肺組織的氣體交換能力，從而產(chǎn)生低氧血癥，隨之可出現(xiàn)高碳酸血癥，長期慢性缺氧可導(dǎo)致肺血管廣泛收縮、血管纖維化甚至閉塞，最終引起肺動脈高壓(HUC)，造成肺循環(huán)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

2.3 VEGF與呼吸道、肺血管重塑 肺氣道和血管重塑其主要發(fā)生在內(nèi)徑小于2 mm的小氣道，表現(xiàn)為杯狀細胞增多，粘液分泌增多，小氣道上皮重塑，從而出現(xiàn)管腔狹窄、氣流受限。在COPD并發(fā)肺動脈高壓的形成、發(fā)展和維持中起重要作用[5]。近年來VEGF在COPD患者肺氣道及血管重構(gòu)中的作用日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。VEGF是一種高度特異的內(nèi)皮分裂素，通過“旁分泌”和“自分泌”的形式激活血管平滑肌細胞內(nèi)的活性氧(ROS)信號及NF-κB轉(zhuǎn)錄致使血管平滑肌遷移并刺激血管的平滑肌細胞分裂增殖，促進成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的生長，使膠原纖維合成增多并堆積于支氣管壁和血管壁的基質(zhì)中，從而導(dǎo)致氣道和血管重構(gòu)，使氣流阻塞進一步加重。Kranenburg等[6]研究顯示，COPD患者VEGF及其受體VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)在血管和氣道平滑肌細胞、氣管、肺泡上皮細胞和巨噬細胞表達均顯著增加，說明VEGF表達增多與肺氣道和血管重構(gòu)有關(guān)。

3 VEGF與COPD

3.1 VEGF與肺氣腫 肺氣腫是指呼吸細支氣管以遠的末稍肺組織因殘氣量增多而呈持久性擴張并伴有肺泡間隔破壞，以致肺組織彈性減弱，容積增大的一種病理狀態(tài)。而肺泡間隔的破壞主要由內(nèi)皮細胞凋亡引起。有研究顯示在健康人體內(nèi)，VEGF在血液供應(yīng)豐富的肺組織中的基因表達是最高的，肺內(nèi)VEGF的高表達在肺的生長發(fā)育、維持正常肺泡結(jié)構(gòu)和抗損傷及組織修復(fù)中具有重要作用。已經(jīng)證明用血管內(nèi)皮生長因子KDR(Flk-1，VEGFR-2)拮抗劑Su-5416可以減少血管密度和肺泡數(shù)。推測是由于VEGF的減少導(dǎo)致內(nèi)皮細胞、肺間質(zhì)細胞發(fā)生凋亡、血管退化，最終導(dǎo)致肺容量的增大和肺氣腫，可知VEGF與肺氣腫的發(fā)病關(guān)系密切。Tuder等[7]研究表明，肺氣腫病人與正常人相比VEGFR-2的mRNA表達明顯下調(diào)。Kasahara等[8]研究發(fā)現(xiàn)在肺氣腫患者的誘導(dǎo)痰中VEGF的濃度明顯降低，且與FEV1呈負相關(guān)。目前認為肺氣腫的最主要的環(huán)境因素是吸煙，吸煙及香煙煙霧暴露能下調(diào)VEGF及VEGF受體的表達，可能與吸煙直接損傷氣道上皮細胞使其發(fā)生功能改變，從而合成和分泌VEGF減少有關(guān)。

3.2 VEGF與慢性支氣管炎 慢性支氣管炎是指氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥，可進一步發(fā)展為肺氣腫和肺心病。氣道慢性炎癥是COPD患者慢性缺氧的病理基礎(chǔ)，而慢性缺氧及肺動脈壓力升高是導(dǎo)致以肺血管管壁增厚和管腔狹窄為特征的肺血管重塑的主要原因。研究表明，許多炎癥介質(zhì)，如TNF-α通過NF-κB和AP-1促進VEGF及受體表達。故慢性炎癥可以刺激VEGF合成和分泌增多。Hoshino等[9]發(fā)現(xiàn)慢性支氣管炎和哮喘患者中VEGF水平升高，而VEGF的升高可增加支氣管血管的滲透性，引起血漿蛋白向血管外滲漏，進一步導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的改變、氣道水腫以及氣道重構(gòu)。VEGF在慢性支氣管炎發(fā)病過程中的具體機制尚不明確。

3.3 VEGF水平與肺功能相關(guān)性分析 肺功能檢查是判斷COPD患者氣流受限程度的客觀指標。目前主要以FEV1%Pred、FEV1/FVC%的降低及其降低程度來確定氣流受限的程度。有對COPD急性加重期患者治療前、后血清VEGF水平與肺功能指標的相關(guān)性研究顯示，患者血清中VEGF水平與肺功能中FEV1/Pred%、FEV1/FVC%、V50%/Pred、MMEF/Pred%等反映氣流受限的相應(yīng)指標呈正相關(guān)(P均＜0.01)，表明血清中VEGF水平與COPD急性加重期患者氣流阻塞程度呈負相關(guān)，即VEGF水平越低，氣流阻塞程度越重。故VEGF可以作為衡量COPD嚴重程度的標志之一。另有對COPD急性加重期患者治療一周后復(fù)查其血清中VEGF水平及肺功能指標的研究表明，患者肺功能的改善與血清中VEGF水平的恢復(fù)相關(guān)。

4 VEGF與COPD和哮喘的關(guān)系

COPD與哮喘都為阻塞性氣道炎癥性疾病，均有一定程度的氣流受限，臨床上常見兩者共存。2014年版的GOLD指南指出，在疾病的中晚期區(qū)別COPD和哮喘有時很困難，相當一部分患者同時具有哮喘和COPD的臨床表現(xiàn)，形成所謂的哮喘-COPD重疊綜合征。而VEGF目前被認為是評價血管生成、血管重塑、損傷修復(fù)細胞保護作用的調(diào)節(jié)因子，基于這種高度多變的作用效應(yīng)，我們合理的推測血管內(nèi)皮生長因子調(diào)節(jié)異常在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病中起著一定的作用。我們推測，在肺臟有一個VEGF的調(diào)節(jié)軸，從VEGF缺乏的一邊到VEGF過剩的一邊。VEGF過多會引起比如哮喘的TH2炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而慢性阻塞性肺疾病的肺氣腫或Ⅰ型免疫反應(yīng)在一定程度上由VEGF水平和或其受體功能的降低所介導(dǎo)的，RIG-like helicase(RLH)免疫活化能夠抑制(哮喘樣)Ⅱ型反應(yīng)，轉(zhuǎn)向(肺氣腫樣)Ⅰ型免疫反應(yīng)[10]。研究顯示，誘導(dǎo)痰VEGF水平在COPD、哮喘及COPD合并哮喘組三組中兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義：在COPD合并哮喘組最高，其次為哮喘組，COPD組最低。該結(jié)果說明誘導(dǎo)痰中VEGF水平對3種疾病的鑒別診斷具有參考價值，推測COPD合并哮喘患者的氣道炎癥較單純哮喘或單純COPD更嚴重，而且在COPD合并哮喘組。VEGF水平與FEV1%呈負相關(guān)，說明VEGF水平能反映COPD合并哮喘的氣流受限程度。

5 VEGF水平在COPD不同病程階段中的不同表達

COPD患者中VEGF水平有著完全不同的研究結(jié)果，包括在血、痰、支氣管肺泡灌洗液(BALF)和肺組織樣本。有的研究顯示VEGF是增高的，相反，有的研究認為VEGF是降低的。故推測COPD是個階段性的疾病，VEGF在它的不同階段時期有不同的改變，如慢性支氣管炎階段誘導(dǎo)痰中VEGF水平增高，而肺氣腫階段VEGF水平降低；在輕度的COPD，VEGF水平是增高的，而重度是減少的[11]。Santos等[12]比較了吸煙者和不同程度的COPD患者肺動脈VEGF蛋白和mRNA表達，發(fā)現(xiàn)在吸煙者和中度的COPD患者VEGF表達增加，且與血管壁的厚度相關(guān)，而在嚴重的COPD患者，盡管有明顯的血管重構(gòu)，但VEGF在肺動脈的表達趨勢是降低的。Pinto-Plata等[13]也發(fā)現(xiàn)，血清中的VEGF水平與COPD患者的GOLD分級呈相反的趨勢，即隨著病情的加重，VEGF濃度逐漸下降。VEGF在COPD早期階段升高，可能與氣道慢性炎癥使VEGF分泌增多及內(nèi)皮細胞功能紊亂有關(guān)[14]，此時VEGF的升高可能為氣道上皮及內(nèi)皮細胞增生的一種代償性反應(yīng)；VEGF在晚期COPD患者中下降，則可能與COPD晚期階段氣道壁損毀增多，導(dǎo)致VEGF生成減少有關(guān)。研究顯示：血清VEGF水平的降低可以作為預(yù)測慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)并發(fā)呼吸衰竭患者住院期間死亡的獨立危險因素[15]，提示監(jiān)測VEGF水平可能作為COPD病情嚴重程度的判定指標之一。VEGF在COPD早期階段和晚期階段都以不同的方式參與了COPD血管及氣道重塑。研究表明，VEGF的作用是復(fù)雜的，它既參與肺血管的修復(fù)維持肺的呼吸功能，又介導(dǎo)了肺血管的重建[16]。Peinado等[17]通過對輕到中度氣流受限的COPD患者肺動脈VEGF mRNA表達、血管的祖細胞(CD133+細胞、CD45+細胞)與血管壁厚度關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)血管的祖細胞歸巢到血管內(nèi)皮，CD133+細胞數(shù)與FEV1成負相關(guān)，內(nèi)膜層的CD133+細胞及CD45+細胞與血管壁厚度成正相關(guān)，說明其可能參與了血管的重構(gòu)，而VEGF介導(dǎo)了這兩個相互矛盾的過程。目前公認的COPD并發(fā)肺動脈高壓的發(fā)病機制為肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)、低氧性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)，其中起始環(huán)節(jié)為內(nèi)皮細胞功能失調(diào)引起的包括VEGF在內(nèi)的血管舒縮因子表達異常，而肺血管收縮增強和肺血管結(jié)構(gòu)重建被認為是由血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)后出現(xiàn)的主要血管變化特征[18-19]。

6 VEGF在治療COPD中的展望

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明在COPD的重度或肺氣腫階段VEGF水平減少。VEGF的減少導(dǎo)致內(nèi)皮細胞、肺間質(zhì)細胞發(fā)生凋亡、血管退化，進一步引起肺小血管的減少和肺血管的重建。那么COPD的治療可以考慮給予促血管生成因子促進血管的生成，補充生血管因子VEGF。在輕中度COPD或吸煙者中VEGF水平增高。有研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素可延緩COPD病情進展，可能機制為下調(diào)VEGF和HIF-1α的表達。Yuksel等[20]研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療能夠明顯降低基底膜厚度、肥大細胞和杯狀細胞數(shù)目、能夠有效抗纖維化及平滑肌細胞肥大。從而為COPD的藥物治療提供了新的思路。另有研究顯示：以CD4+T淋巴細胞為主介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在肺氣腫的形成過程中有關(guān)鍵作用，而糖皮質(zhì)激素可阻斷這種免疫反應(yīng)，從而抑制肺內(nèi)VEGF和VEGFR2的過度減少，抑制肺泡間隔細胞凋亡，延緩COPD患者病情進展并發(fā)揮治療作用[21]。

綜上所述，VEGF參與COPD的許多過程，如內(nèi)皮細胞凋亡和血管重構(gòu)。但VEGF在COPD的不同階段有著不同的作用，并且VEGF及其受體作用非常復(fù)雜，使得VEGF及重組人血管內(nèi)皮抑制素在COPD治療中的應(yīng)用效果難以預(yù)料，在COPD的某些過程甚至可能是有害的。所以準確把握COPD發(fā)展的不同階段至關(guān)重要，但如何準確區(qū)分COPD的不同階段尚不明了。VEGF和重組人血管內(nèi)皮抑制素能否應(yīng)用于臨床COPD的治療，或者選擇性應(yīng)用于COPD的某些環(huán)節(jié)還有待研究。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0422

2014-06-11)

丁毅鵬。E-mail：ypding@263.net