張思寒 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 消化系病研究室(350005)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是指具有上腹痛、上腹灼熱感、餐后飽脹、早飽等不適癥狀，但缺乏引起上述癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征。目前，F(xiàn)D的診斷基于以癥狀學(xué)為基礎(chǔ)的羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)［1］，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。一般認(rèn)為，胃功能紊亂是引起FD癥狀的主要原因，如胃排空延遲、對擴(kuò)張刺激高敏感等［2-3］。此外，十二指腸結(jié)構(gòu)和(或)功能變化在FD發(fā)病機(jī)制中亦可能扮演重要角色。胃腸道嗜酸性細(xì)胞(eosinophils，EOS)在抵抗病原體入侵、維持腸上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。近年研究表明FD患者十二指腸EOS增多，但其意義尚未明確。本文就FD患者十二指腸EOS表達(dá)及其意義作一綜述。

一、胃腸道EOS

EOS是胃腸道黏膜固有層的組成成分，在骨髓中發(fā)育成熟后經(jīng)血液循環(huán)遷移而來，在維持胃腸道上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能中起重要作用［4］。多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、免疫球蛋白、補(bǔ)體等均能激活 EOS，如白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、IL-18、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、嗜酸性細(xì)胞趨化因子(CCL11)、脂質(zhì)介質(zhì)、神經(jīng)生長因子、P物質(zhì)等。胃腸道EOS表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體和共刺激分子，可激活T細(xì)胞，作為抗原呈遞細(xì)胞在抗原特異性免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。許多細(xì)胞因子、化學(xué)因子具有募集和調(diào)控EOS的作用，其中IL-5、CCL11尤為重要。IL-5不僅能促進(jìn)骨髓中的EOS分化、成熟，使其加快進(jìn)入血液循環(huán)，還能刺激EOS脫顆粒，并擴(kuò)大其對化學(xué)信號的識別［5］。CCL11表達(dá)于健康人腸黏膜固有層，是最重要的選擇性作用于EOS的趨化因子，對EOS生理性募集至胃腸道黏膜起重要作用［6］。

二、FD患者十二指腸免疫激活與EOS增多

1.FD患者十二指腸免疫激活:Mearin等［7］評估了成年人因沙門菌感染致急性胃腸炎1年后FD與腸易激綜合征(IBS)的發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)感染沙門菌后，F(xiàn)D和IBS的發(fā)生率均較正常對照組明顯升高。與感染后IBS(PI-IBS)類似，感染后發(fā)生的FD可稱為感染后FD(PI-FD)。PI-FD患者十二指腸局部有持續(xù)的CD8+T細(xì)胞激活、CD4+T細(xì)胞減少、巨噬細(xì)胞增多，提示急性胃腸炎后雖然病原菌已被清除，但黏膜免疫系統(tǒng)仍存在變化。Futagami等［8］的研究顯示，與健康志愿者相比，PI-FD患者十二指腸炎癥程度顯著增加，黏膜內(nèi)EOS和CCR2+CD68+細(xì)胞數(shù)量增多，提示十二指腸炎性細(xì)胞變化可能參與PI-FD的發(fā)病。Gargala等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌(Hp)感染可對十二指腸免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響。與Hp陰性者相比，Hp陽性FD患者十二指腸上皮內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量顯著增多，即使Hp定植于胃黏膜，亦能導(dǎo)致十二指腸炎性細(xì)胞浸潤，且根除Hp后此種炎癥狀態(tài)仍持續(xù)存在。此外，F(xiàn)D患者還存在十二指腸黏膜完整性受損，十二指腸上皮細(xì)胞通透性增加、細(xì)胞間緊密連接蛋白減少可能參與了十二指腸黏膜屏障損害［10］。

2.FD患者十二指腸EOS數(shù)量增多:一般認(rèn)為FD癥狀的發(fā)生主要是源于胃運(yùn)動和感覺功能異常，較少關(guān)注十二指腸在其中的作用。Friesen等［11］對20例Hp陰性的FD兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)十二指腸EOS激活可能與FD癥狀的產(chǎn)生有關(guān)。Talley等［12］的隨機(jī)、雙盲、病例對照研究納入51例FD患者和49名正常對照者，發(fā)現(xiàn)FD患者十二指腸EOS數(shù)量明顯高于對照組，球部和降部EOS數(shù)量分別為對照組的11.7倍和7.3倍;51%的FD患者球部和62.5%的FD患者降部可見EOS叢，在隱窩基底部形成特征性群簇。但這些患者胃黏膜內(nèi)EOS數(shù)量與對照組相比并無明顯差異，因此十二指腸EOS數(shù)量增多可能是FD的特征性變化。Walker等［13-14］的研究亦證實(shí)了這一觀點(diǎn)，且發(fā)現(xiàn)十二指腸EOS數(shù)量增多與早飽、上腹痛、餐后飽脹等癥狀相關(guān)。

3.食物過敏與FD:許多功能性胃腸病患者在進(jìn)食某種食物后癥狀加重，這一現(xiàn)象越來越受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。約8%的人對不同食物存在過敏和不良反應(yīng)［15］。食物過敏可致消化道黏膜EOS數(shù)量增多、激活，肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放一系列炎性介質(zhì)。Schappi等［16］予10例對牛奶過敏的FD患兒胃竇部注入10 mL牛奶，發(fā)現(xiàn)注入牛奶后患兒胃黏膜EOS、肥大細(xì)胞數(shù)量和脫顆粒率與注入牛奶前相比差異顯著。袁海鵬等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，食物過敏原特異性抗體IgG陽性評分和種類與十二指腸球部黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量和脫顆粒率呈正相關(guān)，但食物過敏與FD患者十二指腸EOS數(shù)量的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

三、FD患者十二指腸EOS增多的意義

1.EOS-肥大細(xì)胞軸:EOS與上腹痛等癥狀相關(guān)，可能是由EOS與肥大細(xì)胞間的相互作用所致。腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)為5-羥色胺(5-HT)，其為EOS的化學(xué)趨化劑，亦能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞遷移和黏附［18］。EOS和肥大細(xì)胞在募集通路上有著共同的生物學(xué)特性，根據(jù)局部組織表達(dá)的選擇性黏附分子，兩者最終遷移、定位于不同組織。肥大細(xì)胞可分泌5-HT誘導(dǎo)EOS募集至局部組織，而EOS亦可激活肥大細(xì)胞，兩者間形成“EOS-肥大細(xì)胞軸”。肥大細(xì)胞活化后可釋放組胺、類胰蛋白酶和前列腺素D2，這些因子和EOS脫顆?？晒餐瑢?dǎo)致神經(jīng)刺激，誘導(dǎo)平滑肌收縮，最終引起腹痛、腹脹等胃腸道癥狀。但目前肥大細(xì)胞在FD發(fā)病機(jī)制中的作用仍存爭議，僅在兒童 FD［19］、PI-FD［20］以及 Hp 陽性 FD［21］患者胃黏膜中觀察到肥大細(xì)胞增多。因此，EOS和肥大細(xì)胞在FD發(fā)病中的作用尚需進(jìn)一步研究。

2.炎性介質(zhì):EOS受多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)，同時可分泌多種細(xì)胞因子、化學(xué)因子以及神經(jīng)活性物質(zhì)。EOS中存在多種顆粒蛋白，如主要堿性蛋白(MBP)、EOS陽離子蛋白(ECP)、EOS過氧化物酶(EPO)以及神經(jīng)毒素(EDN)等，均能對心、腦、支氣管、消化道黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生損害。活化的EOS可釋放MBP作用于迷走神經(jīng)毒蕈堿M2受體致其功能障礙，增加胃腸道平滑肌的反應(yīng)性，并導(dǎo)致腹痛等癥狀［22］。EOS亦能產(chǎn)生白三烯、脂質(zhì)介質(zhì)等，這些物質(zhì)可增加血管壁通透性，促進(jìn)黏液分泌，引起平滑肌收縮。由于消化道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞廣泛表達(dá)白三烯受體，因此認(rèn)為EOS源性白三烯可誘發(fā)消化道癥狀［11］。

四、EOS與FD的治療

1.抑制EOS募集和激活:目前尚缺乏特異性抑制EOS募集和激活的制劑，但發(fā)現(xiàn)有一些藥物可發(fā)揮類似作用，如選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)、抗IL-5單克隆抗體等。目前關(guān)于SSRI治療FD的研究較少。近期一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究［23］結(jié)果顯示舍曲林(SSRI類制劑)治療FD的療效并不優(yōu)于安慰劑。Assa’ad等［24］的研究顯示，抗IL-5單克隆抗體能減少兒童EOS食管炎食管黏膜上皮內(nèi)EOS數(shù)量，但目前并無研究表明其對FD有效。激素能阻斷上游因子激活黏膜EOS，但目前缺乏其治療FD的研究證據(jù)。有文獻(xiàn)報道布地奈德治療EOS腸炎有一定療效［25］，但其對FD的療效尚不明確。

2.炎性介質(zhì)拮抗劑:活化的EOS可釋放炎性介質(zhì)，激活一系列下游因子，因此針對炎性介質(zhì)的治療可能成為未來FD的治療選擇之一。H2受體激活后，可刺激胃腸道感覺神經(jīng)元，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感，從而產(chǎn)生胃腸道癥狀。Amini等［26］的研究顯示，H2受體拮抗劑法莫替丁能改善FD患者的部分癥狀。Friesen等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，H1受體拮抗劑對腸道平滑肌收縮和內(nèi)臟感覺有直接作用，聯(lián)合使用H1/H2受體拮抗劑可使50%FD患兒的癥狀得到改善。脫顆粒的EOS可釋放MBP，增加白三烯合成，從而增加平滑肌收縮和EOS募集。孟魯斯特是白三烯受體拮抗劑，F(xiàn)riesen等［28］的研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特可使83%FD患兒的腹痛癥狀減輕。

綜上所述，F(xiàn)D患者十二指腸EOS數(shù)量增多，處于激活狀態(tài)，在FD發(fā)病過程中發(fā)揮一定作用，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。EOS有望成為FD的生物學(xué)標(biāo)記，并為FD治療提供新的靶點(diǎn)。

1 Tack J，Talley NJ，Camilleri M，et al.Functional gastroduodenal disorders［J］.Gastroenterology，2006，130(5):1466-1479.

2 Yamawaki H，F(xiàn)utagami S，Shimpuku M，et al.Impact of sleep disorders，quality of life and gastric emptying in distinct subtypes of functional dyspepsia in Japan［J］.J Neurogastroenterol Motil，2014，20(1):104-112.

3 Tack J，Caenepeel P，F(xiàn)ischler B，et al.Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distention in functional dyspepsia［J］. Gastroenterology， 2001， 121 (3):526-535.

4 Straumann A，Kristl J，Conus S，et al.Cytokine expression in healthy and inflamed mucosa:probing the role of eosinophils in the digestive tract［J］.Inflamm Bowel Dis，2005，11(8):720-726.

5 Fulkerson PC，Schollaert KL，Bouffi C，et al.IL-5 triggers a cooperative cytokine network that promotes eosinophil precursor maturation［J］.J Immunol，2014，193(8):4043-4052.

6 Matthews AN，F(xiàn)riend DS，Zimmermann N，et al.Eotaxin is required for the baseline level of tissue eosinophils［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1998，95(11):6273-6278.

7 Mearin F，Pérez-Oliveras M，Perelló A，et al.Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak:one-year follow-up cohort study［J］.Gastroenterology，2005，129(1):98-104.

8 Futagami S，Shindo T，Kawagoe T，et al.Migration of eosinophils and CCR2-/CD68-double positive cells into the duodenal mucosa of patients with postinfectious functional dyspepsia［J］.Am J Gastroenterol，2010，105(8):1835-1842.

9 Gargala G，Lecleire S，F(xiàn)rancois A，et al.Duodenal intraepithelial T lymphocytes in patients with functional dyspepsia［J］.World J Gastroenterol，2007，13(16):2333-2338.

10 Vanheel H，Vicario M，Vanuytsel T，et al.Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia［J］.Gut，2014，63(2):262-271.

11 Friesen CA，Andre L，Garola R，et al.Activated duodenal mucosal eosinophils in children with dyspepsia:a pilot transmission electron microscopic study［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2002，35(3):329-333.

12 Talley NJ，Walker MM，Aro P，et al.Non-ulcer dyspepsia and duodenal eosinophilia:an adult endoscopic populationbased case-control study［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(10):1175-1183.

13 Walker MM，Talley NJ，Prabhakar M，et al.Duodenal mastocytosis，eosinophilia and intraepithelial lymphocytosis as possible disease markers in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia［J］.Aliment Pharmacol Ther，2009，29(7):765-773.

14 Walker MM，Aggarwal KR，Shim LS，et al.Duodenal eosinophilia and early satiety in functional dyspepsia:confirmation of a positive association in an Australian cohort［J］.J Gastroenterol Hepatol，2014，29(3):474-479.

15 Sicherer SH，Sampson HA.Food allergy:Epidemiology，pathogenesis，diagnosis，and treatment［J］.J Allergy Clin Immunol，2014，133(2):291-307.

16 Schappi MG，Borrelli O，Knafelz D，et al.Mast cell-nerve interactions in children with functional dyspepsia［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2008，47(4):472-480.

17 袁海鵬，王曉虹，李曉沛，等.功能性消化不良患者食物過敏與十二指腸肥大細(xì)胞相關(guān)性研究［J］.中華消化雜志，2013，33(6):371-374.

18 Cremon C，Carini G，Wang B，et al.Intestinal serotonin release，sensory neuron activation，and abdominal pain in irritable bowel syndrome［J］.Am J Gastroenterol，2011，106(7):1290-1298.

19 Schurman JV，Singh M，Singh V，et al.Symptoms and subtypes in pediatric functional dyspepsia:relation to mucosal inflammation and psychological functioning［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2010，51(3):298-303.

20 Li X，Chen H，Lu H，et al.The study on the role of inflammatory cells and mediators in post-infectious functional dyspepsia［J］.Scand J Gastroenterol，2010，45(5):573-581.

21 朱良如，李啟祥，侯曉華.功能性消化不良患者胃粘膜肥大細(xì)胞的增加［J］.胃腸病學(xué)，2002，7(1):27-29.

22 Acharya KR，Ackerman SJ.Eosinophil granule proteins:form and function［J］.J Biol Chem，2014，289(25):17406-17415.

23 Tan VP，Cheung TK，Wong WM，et al.Treatment of functionaldyspepsia with sertraline:a double-blind randomized placebo-controlled pilot study［J］.World J Gastroenterol，2012，18(42):6127-6133.

24 Assa’ad AH，Gupta SK，Collins MH，et al.An antibody against IL-5 reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children with eosinophilic esophagitis［J］.Gastroenterology，2011，141(5):1593-1604.

25 Shahzad G，Moise D，Lipka S，et al.Eosinophilic enterocolitis diagnosed by means of upper endoscopy and colonoscopy with random biopsies treated with budenoside:a case report and review of the literature［J］.ISRN Gastroenterol，2011，2011:608901.

26 Amini M，Ghamar Chehreh ME，Khedmat H，et al.Famotidine in the treatment of functional dyspepsia:a randomized double-blind，placebo-controlled trial［J］.J Egypt Public Health Assoc，2012，87(1-2):29-33.

27 Friesen CA，Sandridge L，Andre L，et al.Mucosal eosinophilia and response to H1/H2 antagonist and cromolyn therapy in pediatric dyspepsia［J］.Clin Pediatr(Phila)，2006，45(2):143-147.

28 Friesen CA，Neilan NA，Schurman JV，et al.Montelukast in the treatment of duodenal eosinophilia in children with dyspepsia:effect on eosinophil density and activation in relation to pharmacokinetics［J］. BMC Gastroenterol，2009，9:32.