趙 靚 王小劍 孟立娜

浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院1(315000) 浙江省中醫(yī)院消化科2

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種原因不明的胃腸道進行性肉芽腫性疾病，從口腔至肛門的整個消化道均可受累，通常發(fā)生于回腸末端和鄰近結腸，呈階段性、跳躍性分布，可伴有關節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害，隨著病程的發(fā)展還可出現(xiàn)腸道狹窄以及腸道、肛周膿腫和瘺管。CD在歐美多見，年發(fā)病率可達10.7/10萬～20.2/10萬，亞洲地區(qū)發(fā)病率相對較低，但近年我國呈持續(xù)增長的趨勢［1］。CD發(fā)病年齡較廣泛，通常80%的患者在40歲以前確診，以女性多見［2］，雖可出現(xiàn)長期緩解，但幾十年后可再次復發(fā)。針對這一慢性復發(fā)性疾病，制定可延緩其自然病程的治療目標顯得尤為重要，而理想的治療目標必須具備明確的評價指標、非侵入性檢查手段以及重復性、特異性、敏感性高的監(jiān)測指標［3］。本文就CD治療目標的制定和發(fā)展作一綜述。

一、癥狀緩解

目前在大多數(shù)臨床實踐中，CD的主要治療目標仍是誘導和維持臨床緩解［3］，其治療目標的制定受限于特殊的時代背景，20世紀90年代初采用類固醇制劑無法達到黏膜愈合的目標，并且缺乏黏膜愈合的相關臨床研究。

1.CD癥狀緩解的評價:臨床上評價CD癥狀緩解的主要指標是克羅恩病活動指數(shù)(Crohn’s disease activity index，CDAI)，根據(jù)腹痛、腹瀉、腹部包塊等8個變量，通過1周的觀察計分，乘以規(guī)定的權重，求得各自的分值，總分為8項分值之和。CDAI＜150分為緩解期，≥150分為活動期，其中150～220分為輕度，221～450分為中度，＞450分為重度［4］。

2.癥狀緩解的臨床應用:癥狀緩解僅能揭露疾病的冰山一角，因為癥狀往往與腸道炎癥活動關聯(lián)度較低［5］。中華醫(yī)學會消化病學分會于2000年公布的診療規(guī)范中推薦的簡化CDAI簡便實用，但在治愈標準中提出不僅需要臨床癥狀緩解，而且內(nèi)鏡或X線表現(xiàn)也應消失［6］，表明臨床表現(xiàn)與內(nèi)鏡或X線表現(xiàn)可能不一致，CDAI不能全面反映疾病的活動性。此外，臨床緩解的治療目標不足以應用于臨床疾病監(jiān)測。在一項評估術后復發(fā)的研究［7］中，73%的患者內(nèi)鏡下顯示病變，而其中僅20%存在臨床癥狀。最重要的是就目前而言，誘導和維持臨床緩解的治療目標不能改變CD的自然病程［8］，故其臨床應用受到很大限制。

二、黏膜愈合

隨著20世紀90年代生物制劑的出現(xiàn)，許多研究發(fā)現(xiàn)其不但能迅速緩解CD癥狀，還能促進并維持黏膜愈合，甚至可改善難治性CD患者的腸道癥狀，靜脈注射4周后即可明顯使回結腸黏膜病灶愈合，故CD黏膜愈合的概念被重新提出［8］。但至今仍無統(tǒng)一的黏膜愈合定義，現(xiàn)所指的黏膜愈合多為“內(nèi)鏡下黏膜愈合”。

1.黏膜愈合的常用評價指標:CD在內(nèi)鏡下特征性表現(xiàn)為多個節(jié)段性、跳躍性黏膜病變，可見紅斑、水腫、口瘡潰瘍、縱向潰瘍、假性炎性息肉增生和狹窄，現(xiàn)可通過內(nèi)鏡對病變表現(xiàn)量化、標準化來評估病情嚴重程度。常用標準為:①克羅恩病內(nèi)鏡嚴重程度指數(shù)(Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS)于1989年由法國消化炎癥性疾病治療研究小組(GETAID)收集75例回結腸或結腸CD病例總結得出，用于評估CD黏膜炎癥嚴重程度，該指數(shù)將內(nèi)鏡下腸段分為回腸、右結腸、橫結腸、左結腸和直腸5部分，分別針對淺、深潰瘍以及受累長度進行評分［9］，此評分應由2名資深內(nèi)鏡醫(yī)師記錄數(shù)據(jù)并評估、協(xié)議。歐洲藥品管理局推薦使用CDEIS，該評分被認為是現(xiàn)今評價CD黏膜炎癥的金標準。CDEIS評分范圍為0～30分，評分越高表示黏膜炎癥越嚴重。②CD簡易內(nèi)鏡下評分(simple endoscopic score for CD，SES-CD):該評分可作為CDEIS的簡化版本，其從潰瘍面積、潰瘍深度、鄰近黏膜狀況以及是否狹窄4個方面評價CD患者腸黏膜炎癥程度。SES-CD評分體系來自對121例CD患者的內(nèi)鏡評估，其中70例的 SES-CD與 CDEIS一致(κ:0.791～1.000)，說明 SES-CD 與 CDEIS 高度 相 關 (r=0.920)［10］。③Rutgeerts 評分［11］是目前惟一的術后內(nèi)鏡評分標準，主要用于評價回結腸吻合術后吻合口及其近段小腸的黏膜狀況。該評分系統(tǒng)經(jīng)長期觀察114例有效回腸吻合術后患者而得出，評分范圍從0(回腸末端無病變)至4分［彌漫、較大的潰瘍，結節(jié)和(或)狹窄］。

2.黏膜愈合對CD自然病程的影響:黏膜愈合可從以下方面改變CD的自然病程:①黏膜愈合與住院率:在CHARM研究［12］中，與安慰劑組對比，CD阿達木單抗治療組的住院相對風險在治療3個月后降低78%，1年后降低57%。在ACCENTⅠ期研究［13］中，同時在第10周和第54周實現(xiàn)黏膜愈合者的CD相關疾病住院率為0，而第10周或54周中1次達到黏膜愈合者的住院率為18.8%，未達黏膜愈合者為28.0%。②黏膜愈合與手術率:Schnitzler等［14］對英夫利西單抗維持治療CD的長期效果進行研究，結果顯示黏膜愈合者的外科腹部手術率顯著降低，僅為14.1%，而黏膜未愈合者為38.4%。③黏膜愈合與生活質(zhì)量:EXTEND研究［15］采用雙盲、隨機、安慰劑對照評估阿達木單抗對135例成人中-重度回結腸CD患者誘導和維持黏膜愈合的療效，多變量分析顯示，12周和52周的內(nèi)鏡下評分與生活質(zhì)量顯著相關。Ananthakrishnan等［16］證實在同等情況下，黏膜愈合作為CD治療終點的生活質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality-adjusted life year，QALY)為0.71，而以臨床癥狀緩解為治療目標的QALY為0.69。④黏膜愈合與停藥復發(fā):Louis等［17］的研究中CD患者停用英夫利西單抗聯(lián)合免疫抑制劑，多變量分析發(fā)現(xiàn)完整的黏膜愈合與停藥后臨床復發(fā)風險降低密切相關。

3.黏膜愈合的臨床應用:黏膜愈合在臨床實踐使用時存在一些缺陷。首先，內(nèi)鏡是侵入性技術，很難在同一患者中無限次重復進行。故有學者提出將磁共振成像(MRI)作為替代技術。一項前瞻性研究［18］表明，通過改變MRI參數(shù)，如窗寬、信號對比強度和相對對比度強度，可使MRI顯像與內(nèi)鏡下顯現(xiàn)程度達到平行，磁共振活動指數(shù)(MRAI)的定義與CDEIS具有良好相關性亦證明了上述觀點。其次，黏膜愈合仍未有公認的定義，一般內(nèi)鏡下黏膜愈合的定義為在內(nèi)鏡下無可辨認的潰瘍［19］，但這一定義尚未被驗證具有可重復性，且定義中蘊涵著一定的主觀性。雖然有研究將CDEIS低于3～6分、SES-CD低于0～5分作為黏膜愈合的界值［20］，但歐洲 CD 和結腸炎組織(ECCO)［21］提出“現(xiàn)在尚缺乏經(jīng)驗證的內(nèi)鏡下黏膜愈合的定義，內(nèi)鏡報告仍應對每一腸段的炎癥活動進行準確描述”。第三，CDAI或CDEIS雖可評估疾病嚴重程度，但只能評估特定時間點的炎癥活動，不能衡量累積的結構性腸道損傷，因此無法評價疾病的進行性、破壞性過程，如2例CD患者中，1例為新發(fā)患者，1例有較長病史，且腸道黏膜已有漸進性、廣泛的不可逆損傷、腸道炎癥或手術切除史，但兩者的CDAI和CDEIS評分卻可相同。因此，近日IPNIC開發(fā)了Lèmann評分，將損傷位置、嚴重程度、范圍、發(fā)展和可逆性均納入影響因素，結合影像診斷輔助技術，描繪出患者病程雙軸線圖，以時間為X軸，腸損傷嚴重程度為Y軸，然后連接數(shù)據(jù)點，這條線的斜率可作為衡量疾病進程的參考值，評分可用作評估各種診治方案對整個疾病進程的影響［22］。第四，內(nèi)鏡評分因每名內(nèi)鏡醫(yī)師的操作水平和經(jīng)驗的不同而存在差異。最后，單純的內(nèi)鏡下黏膜評估不足以評估腸道黏膜是否完全恢復，即達到“組織學愈合”，因為證明這一點需多次行內(nèi)鏡病理活檢并標記，以使每次取材一致，這在臨床上難以實現(xiàn)［5］。

三、深度愈合

最新提出的CD治療目標是深度愈合，即達到臨床緩解(CDAI＜150分)、黏膜愈合以及生物活性指標陰性。目前認為不僅應控制臨床癥狀并達到黏膜愈合，還應監(jiān)測炎癥標記物，防止腸道結構損傷進展，如類風濕關節(jié)炎的早期干預被認為是防止不可逆損傷的重要措施［23］。

1.深度愈合與生物活性指標

①C反應蛋白(CRP):CRP是高度靈敏的急性期蛋白，幾乎全部由肝細胞產(chǎn)生，半衰期為19 h，當肝功能衰竭或疾病得到有效控制時明顯下降，是CD重要的非侵入性標記物，對CD的敏感性高于UC。有研究應用氨基水楊酸類藥物和(或)腎上腺皮質(zhì)激素治療炎癥性腸病(IBD)對CRP的影響發(fā)現(xiàn)，當藥物有效控制病情時CRP下降較ESR更迅速、更明顯;但當病情復發(fā)時，CRP重新升高，且不受是否使用藥物的影響［24］。最近一項研究［25］對718例 CD患者行 CRP檢測，結果表明早期CRP正常化與患者對生物制劑的長期有效應答和黏膜有效愈合高度相關，但需注意的是，20% ～25%的CD患者在急性期無CRP響應。

②糞鈣衛(wèi)蛋白:糞鈣衛(wèi)蛋白是鈣鋅結合蛋白，大量存在于中性粒細胞胞質(zhì)，當腸道發(fā)生炎癥時，炎癥介質(zhì)白細胞介素可激活結腸黏膜頂端中性粒細胞釋放糞鈣衛(wèi)蛋白，使其大量進入腸道。因糞鈣衛(wèi)蛋白結構穩(wěn)定，不易在腸道中轉(zhuǎn)變、變性，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，可很好地代表腸道黏膜中性粒細胞的浸潤范圍和深度［5］。D’Incà 等［26］報道內(nèi)鏡下疾病活動度與糞鈣衛(wèi)蛋白相關(r=0.480，P=0.008)，證明糞鈣衛(wèi)蛋白與CD黏膜炎癥程度呈正相關。一項單中心前瞻性研究［27］對92例臨床緩解期CD患者隨訪12個月，結果顯示10例復發(fā)，其糞鈣衛(wèi)蛋白水平明顯高于未復發(fā)者，進一步風險分析發(fā)現(xiàn)，糞鈣衛(wèi)蛋白高于240μg/g時，預測臨床復發(fā)的敏感性和特異性分別達80.0%和74.4%。糞鈣衛(wèi)蛋白為非侵入性檢測指標，且價格便宜，可作為臨床檢測CD疾病進程的可靠指標。此外，Schoepfer等［28］的研究發(fā)現(xiàn)糞鈣衛(wèi)蛋白對于鑒別IBD與腸易激綜合征(IBS)亦有一定的作用，總體準確性達89%。

③S100A12:S100A12蛋白為鈣結合蛋白家族成員，主要表達于中性粒細胞內(nèi)，單核細胞、淋巴細胞可少量表達，其釋放過程受鈣離子調(diào)控［29］。Foell等［30］發(fā)現(xiàn)活動期 CD 患者血清S100A12蛋白水平高于健康對照組，并與CD疾病活動性相關。de Jong等［31］發(fā)現(xiàn)，兒童CD患者糞S100A12蛋白水平較健康對照顯著升高，并與疾病活動性和其他血清炎癥標記物相關。

④遺傳基因檢測結合血清指標:CD是多基因遺傳疾病，最近一項里程碑式的全基因meta分析［32］發(fā)現(xiàn)，IBD有163個易感基因位點(其中71個為新位點)，其中大多數(shù)基因位點為潰瘍性結腸炎和CD所共有，少數(shù)為CD所特有，故敏感性不高，臨床鑒別CD與潰瘍性結腸炎仍需結合血清學檢測。此外，遺傳分析可輔助預測疾病預后，如采用NOD基因結合特定血清免疫學反應可檢測CD患者發(fā)生并發(fā)癥的獨立風險分層因素［33］。

2.深度愈合的臨床應用:CD一般臨床癥狀與鏡下表現(xiàn)的相關性較差，一項前瞻性研究［34］應用膠囊內(nèi)鏡觀察40例小腸CD患者藥物治療1個月后的腸黏膜情況，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀緩解與黏膜病變改善間無相關性。在一項術后復發(fā)的評估研究［7］中，73%患者內(nèi)鏡下顯示病變，但僅20%患者有癥狀。深度愈合的定義是臨床緩解(CDAI＜150分)和完整的黏膜愈合，但如達到黏膜愈合CD患者的CDAI評分仍較高(無臨床緩解期)，此時患者可能存在疊加的IBS癥狀或無炎性腸損傷(如纖維化狹窄或內(nèi)部瘺管等)加重排便頻率的疾?。?5］，此時采用深度愈合的概念則達不到統(tǒng)一，造成臨床應用困擾。

綜上所述，對CD治療目標的制定從癥狀緩解到黏膜深度愈合有了較大的發(fā)展和完善，這有利于更好地監(jiān)測病情，減少手術率和住院率，提高患者的生活質(zhì)量，但同時仍存在一定的問題，如黏膜愈合定義不夠精確、監(jiān)測指標可重復性差、評分評價體系不完整、缺乏大量前瞻性研究等，均有待進一步完善。

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