楊 碩 ，尤昭玲*，孫曉峰，李 靖，林星輝

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410007；3.長(zhǎng)沙一九五醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410009）

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome,PCOS）是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合癥[1]，是臨床最常見、最復(fù)雜的婦科疑難病癥之一，其病因多樣，病機(jī)復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多態(tài)， 卵巢功能障礙所致的卵泡發(fā)育異常是PCOS的核心病理生理機(jī)制之一[2]。 抗苗勒氏管激素(anti-müllerian hormone,AMH）[3-4]屬轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β） 超家族成員之一，在PCOS 患者中呈高表達(dá)，與PCOS 卵泡發(fā)育異常密切相關(guān)，可早期預(yù)測(cè)PCOS，并作為診斷PCOS卵泡發(fā)育障礙程度的特異性指標(biāo)和治療的新靶點(diǎn)，近年來已成為診治和研究PCOS 的突破點(diǎn)之一。

1 PCOS 卵泡發(fā)育異常的主要特點(diǎn)

卵泡發(fā)育正常是育齡期婦女排卵和受孕的前提。 PCOS 發(fā)病本位和主要原因在于卵巢，卵巢等功能障礙導(dǎo)致PCOS 患者卵泡的成熟及排出障礙。PCOS 卵泡發(fā)育異常以竇狀卵泡發(fā)育阻滯、 早期生長(zhǎng)卵泡數(shù)量增多和優(yōu)勢(shì)卵泡選擇障礙導(dǎo)致周期性無排卵為主要特征。 研究顯示，PCOS 患者中大量卵泡發(fā)育到5-8 mm 時(shí)被阻滯而停止發(fā)育，卵泡閉鎖減少,其卵巢內(nèi)竇狀卵泡數(shù)是正常者的2-3 倍，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇障礙。在無排卵PCOS 患者中，顆粒細(xì)胞較卵子的發(fā)育速度快，提示其卵泡發(fā)育動(dòng)力學(xué)方面異常，并且這些顆粒細(xì)胞對(duì)促性腺激素（gonadotropin，Gn）的反應(yīng)性存在很大差異，特別是在合成雌激素方面表現(xiàn)出對(duì)卵泡刺激素 （follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的反應(yīng)性增強(qiáng)[5]。 PCOS 患者在卵泡發(fā)育的早期階段已出現(xiàn)了異常，并且以竇卵泡晚期卵泡發(fā)育異常最為明顯，原因尚不清楚，其中以月經(jīng)稀發(fā)或長(zhǎng)期無排卵多見。

綜上所述，PCOS 性不孕患者卵泡發(fā)育異常主要包括以下幾個(gè)方面：（1） 高雄激素使始基卵泡發(fā)育，導(dǎo)致早期可選擇卵泡數(shù)量過多；（2）優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻，即卵泡發(fā)育停滯；（3）無排卵；（4）卵巢增大，呈多囊樣改變。

2 卵泡發(fā)育的卵巢局部調(diào)控機(jī)制

人類卵泡的發(fā)育、 成熟及其排出是非常精密、有序而復(fù)雜的過程。 卵泡內(nèi)微環(huán)境受到卵巢內(nèi)外諸多激素和細(xì)胞因子的調(diào)控， 各種因素相互作用，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量、卵泡的發(fā)育及排卵的全過程， 任何一個(gè)環(huán)節(jié)異常都有可能引起卵泡發(fā)育障礙。 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控及卵巢局部調(diào)控在卵泡發(fā)育的全過程及卵母細(xì)胞的質(zhì)量等方面發(fā)揮著非常重要的作用。 其中下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamuspituitary-ovary axis，HPOA）的內(nèi)分泌調(diào)控是其核心因素，而卵巢局部調(diào)控因子的調(diào)節(jié)作用亦日益受到人們的重視，成為近年研究的熱點(diǎn)[6-8]。

卵泡由居于中心的卵母細(xì)胞及其周圍的顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞構(gòu)成， 是女性的基本生殖單位。女性一生中的卵泡數(shù)量只減不增， 一般僅400-500個(gè)卵泡最終能發(fā)育成熟并排出卵子[9]。 卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞與卵母細(xì)胞彼此間通過營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換和分子信號(hào)的傳遞調(diào)節(jié)卵子發(fā)生和卵泡發(fā)育成熟，影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量，并貫穿卵泡發(fā)育、成熟及受精的全過程[8]。 卵巢局部細(xì)胞因子[7,10]包括激活因子和抑制因子兩類，通過多條信號(hào)通路作用于卵母細(xì)胞發(fā)育的不同階段，調(diào)控卵泡發(fā)育的全過程并保障卵母細(xì)胞的質(zhì)量。 生理狀態(tài)下兩類因子處于相對(duì)平衡以維持卵巢功能； 若兩類因子表達(dá)失衡，則影響卵泡發(fā)育成熟及正常排卵，反過來又進(jìn)一步加重了卵巢局部因子的異常表達(dá)， 如此惡性循環(huán)。研究表明[11]卵巢局部細(xì)胞抑制因子和激活因子共同作用于始基卵泡，促進(jìn)始基卵泡的激活因子增加而抑制因子減少時(shí)始基卵泡則被激活，從而啟動(dòng)始基卵泡持續(xù)分泌生長(zhǎng)。 最新研究[12]表明補(bǔ)腎驗(yàn)方護(hù)卵湯能增加有利于卵泡發(fā)育的細(xì)胞因子或受體，并減少某些對(duì)卵泡發(fā)育不利的細(xì)胞因子或受體， 輔助GnRHa 超排卵大鼠促進(jìn)卵泡發(fā)育并提高卵子質(zhì)量。

3 AMH 在卵泡發(fā)育中的突出作用

AMH 在女性，主要來源于卵巢竇前和小竇卵泡顆粒細(xì)胞。AMH 是評(píng)估卵巢反應(yīng)性和儲(chǔ)備功能的良好指標(biāo)，與卵巢功能、卵泡發(fā)育、竇卵泡數(shù)量和生殖內(nèi)分泌疾病等密切相關(guān)， 尤其在調(diào)控卵泡生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟等方面發(fā)揮著重要作用而日益受到關(guān)注。

3.1 AMH 生理表達(dá)的時(shí)空特性及與卵泡發(fā)育的相關(guān)性

卵泡發(fā)育的基礎(chǔ)始于始基卵泡到初級(jí)卵泡的轉(zhuǎn)化，要經(jīng)歷從始基卵泡（原始卵泡）到竇前卵泡（初級(jí)卵泡和次級(jí)卵泡）到竇狀卵泡（次級(jí)卵泡）再到成熟卵泡（排卵前卵泡）的生長(zhǎng)發(fā)育過程，并伴隨大小、結(jié)構(gòu)及在卵巢皮質(zhì)中的位置等發(fā)生一系列的變化才能發(fā)育成熟后排卵。 卵泡發(fā)育具有嚴(yán)格的時(shí)限性和空間轉(zhuǎn)化的特異性[13]，AMH 表達(dá)亦呈現(xiàn)時(shí)間和空間的特異性[14]。AMH 在始基卵泡進(jìn)入生長(zhǎng)池后開始表達(dá)，隨卵泡發(fā)育逐漸降低，在FSH 依賴性的卵泡發(fā)育后期表達(dá)消失。AMH 及其受體在竇前卵泡和直徑＜4 mm 的小竇狀卵泡中表達(dá)最高，而在直徑4-8 mm 的竇狀卵泡中表達(dá)逐漸降低，直徑＞8 mm的卵泡中幾乎不表達(dá)。AMH 在女性一生中只有在出生后36 周胎兒卵巢中開始表達(dá)， 于青春期后期達(dá)到高峰，生育期伴隨卵巢功能衰退持續(xù)降低，直至絕經(jīng)則完全檢測(cè)不到，依次經(jīng)歷上升期、平臺(tái)期和下降期。 AMH 相當(dāng)于卵泡發(fā)育的負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制：（1）抑制始基卵泡的募集，阻止其進(jìn)入生長(zhǎng)卵泡池；（2）降低生長(zhǎng)卵泡對(duì)FSH 的敏感性，抑制卵泡發(fā)育和優(yōu)勢(shì)選擇；（3）抑制顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)；（4）抑制顆粒細(xì)胞中P450 芳香化酶活性，從而抑制雌激素的合成和分泌。

AMH 在卵泡發(fā)育的特定時(shí)空過程中發(fā)揮著重要的負(fù)性調(diào)控作用，通過時(shí)空的特異性表達(dá)，以旁/自分泌方式，參與了卵泡的募集（包括原始募集和周期募集）和選擇過程。

3.2 AMH 與卵巢功能密切相關(guān)

大量研究證實(shí)AMH 與女性生殖密切相關(guān)，血清AMH 不依賴HPOA 調(diào)節(jié)， 作為人體獨(dú)立循環(huán)因子， 在正常育齡女性月經(jīng)周期中保持相對(duì)穩(wěn)定，是周期非依賴性的血清學(xué)標(biāo)志物，能較準(zhǔn)確地反映育齡女性的生殖內(nèi)分泌狀況[15]。且AMH 是最早隨年齡發(fā)生改變的內(nèi)分泌激素，正常排卵女性的血清AMH水平隨年齡增加，下降明顯，能更好地評(píng)估與較早反映女性生育能力的下降和與年齡有關(guān)的卵巢功能衰退。 Lie[16]等對(duì)3804 名健康女性進(jìn)行大樣本研究， 結(jié)果顯示兒童期血清AMH 水平與年齡呈正相關(guān)，15.8 歲達(dá)到最大值，之后進(jìn)入平臺(tái)期，25 歲后逐漸下降，可作為衡量卵巢儲(chǔ)備功能的標(biāo)志物。田勇[17]等通過檢測(cè)不同年齡性成熟小鼠卵巢組織中的AMH 蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其主要表達(dá)于卵泡發(fā)育早期階段的顆粒細(xì)胞，并且在性成熟小鼠整個(gè)卵巢組織中隨鼠齡增加表達(dá)量降低，但在間質(zhì)中其表達(dá)量隨鼠齡增加而增強(qiáng)，AMH 可能在卵泡發(fā)育及抵抗氧化應(yīng)激所致卵巢衰老中具有重要的調(diào)控作用。

此外，AMH 反映了始基卵泡庫的大小， 能精確評(píng)估卵巢儲(chǔ)備能力及反應(yīng)性， 預(yù)測(cè)體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局， 尤其當(dāng)血清AMH ＜0.47 ng/mL 時(shí)，妊娠率顯著下降，是預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的可靠指標(biāo)[18]。 Gnoth[19]等通過研究AMH 在常規(guī)IVF-ET 治療方案中的檢測(cè)價(jià)值， 發(fā)現(xiàn)以AMH≤1.26 ng/mL 為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)的敏感性達(dá)到了97%，并對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的下降有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。另AMH 在超排卵中的下降幅度可預(yù)測(cè)卵巢過度刺 激 綜 合 征 （ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS） 是否發(fā)生[20]。 通過有效評(píng)估輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology, ART）結(jié)果及預(yù)測(cè)IVF-ET 促排反應(yīng)性， 進(jìn)一步指導(dǎo)ART 中制定個(gè)性化促排方案以降低卵巢低反應(yīng)或OHSS 的發(fā)生率，從而治療不孕癥、提高臨床妊娠率。

3.3 AMH 局部調(diào)控的作用機(jī)制

AMH 是由二硫鍵連接而成的糖蛋白二聚體，不直接作用于卵母細(xì)胞，主要通過與受體結(jié)合在卵泡發(fā)育與成熟過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。AMH 受體分為Ⅰ型（AMHRⅠ）和Ⅱ型（AMHRⅡ）兩種，均屬單次跨膜絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體。卵巢顆粒細(xì)胞AMH 作用于顆粒細(xì)胞特異性AMHRⅡ， 形成的復(fù)合體磷酸化激活A(yù)MHRⅠ（Alk2、3、6）并形成異聚體受體三元復(fù)合物，活化的AMHRⅠ再特異性磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)受體激活型Smads，即R-Smads（包括Smad1、5、8）或抑制型Smads，即I-Smads（包括Smad6、7），激活物與Smad4 形成多聚體，進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[21]，使信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。胡蓉[8]等研究發(fā)現(xiàn)顆粒細(xì)胞中AMH 通過降低人卵巢黃素化顆粒細(xì)胞干細(xì)胞因子 (stem cell factor，SCF) mRNA 及蛋白表達(dá)， 抑制SCF 對(duì)卵子生長(zhǎng)啟動(dòng)及成熟的促進(jìn)作用， 從而推測(cè)這可能是AMH 調(diào)節(jié)卵泡募集的途徑之一。 另有研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白 酶（matrix metallo proteinase 2，MMP2）、腫 瘤 易感基因（Wilms tumor type 1, WT1）等參與了AMH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的上、下游調(diào)節(jié), GATA、類固醇生成因子(steroidogenic factor-1, SF-1)、SOX-9 等 亦 參 與 了AMH 基因的表達(dá)調(diào)控[22]。 此外，Pellatt[23]研究證實(shí)過高的AMH 抑制了卵泡發(fā)育及卵母細(xì)胞的成熟。AMH 水平逐漸降低可能是卵泡優(yōu)勢(shì)化選擇的必備條件， 近期研究發(fā)現(xiàn)AMH 亦參與了調(diào)控卵母細(xì)胞成熟的最后階段，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚[24]。

4 AMH 是診治PCOS 的特異性指標(biāo)

4.1 AMH 在PCOS 患者中表達(dá)異常

研究證實(shí)[25-27]，PCOS 婦女血清AMH 水平顯著升高，無排卵PCOS 患者卵巢顆粒細(xì)胞AMH 基因表達(dá)顯著高于排卵PCOS 和正常婦女。這可能與PCOS患者竇前卵泡和小竇狀卵泡過量聚集及顆粒細(xì)胞分泌AMH 異常有關(guān)。竇狀卵泡中顆粒細(xì)胞AMH 和AMHRⅡ分泌異常增高， 抑制了優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇及排卵； 而始基卵泡和初級(jí)卵泡中AMH 不足則導(dǎo)致了PCOS 患者早期卵泡過度生長(zhǎng)。 由此，AMH 引起PCOS 患者卵泡發(fā)育異常可能主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：即早期AMH 表達(dá)不足導(dǎo)致始基卵泡過度生長(zhǎng)，而生長(zhǎng)卵泡期AMH 表達(dá)過高以致優(yōu)勢(shì)卵泡選擇障礙。 Evanthia[28]研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者卵巢顆粒細(xì)胞AMH 濃度與氧化應(yīng)激糖基化終產(chǎn)物具有相關(guān)性，兩者相互作用可能是導(dǎo)致PCOS 患者排卵障礙的機(jī)制之一。 此外，研究顯示AMH 及其Ⅱ型受體的基因多態(tài)性與PCOS 發(fā)生相關(guān)。 另有研究[3，14]發(fā)現(xiàn)AMH 與PCOS 中生殖軸功能紊亂和代謝紊亂等有一定相關(guān)性。 異常水平的AMH 與PCOS 高雄激素血癥、胰島素抵抗、性激素合成失調(diào)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 李軼[29]等研究顯示非高雄型PCOS 患者血清AMH 水平與高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平等顯著相關(guān)。 尤其是通過AMH 相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路干擾了卵泡的募集和選擇， 可能是PCOS 卵泡發(fā)育異常的重要影響因子。

4.2 AMH 對(duì)PCOS 的診療意義

在PCOS 診斷方面AMH[14,30-32]既可作為評(píng)價(jià)PCOS 卵泡發(fā)育阻滯程度的特異性指標(biāo)， 又因血清中AMH 不受內(nèi)源性促性腺激素作用的影響， 可早期預(yù)測(cè)PCOS，尤其是青春期PCOS，是高雄激素型PCOS 的敏感性診斷指標(biāo)[29]，并可協(xié)助診斷有避孕藥服用史的PCOS 患者。在PCOS 治療方面AMH 也發(fā)揮著重要作用，能預(yù)測(cè)卵巢對(duì)克羅米芬治療的反應(yīng)性， 評(píng)價(jià)胰島素增敏劑和IVF-ET 治療PCOS 的療效。 連方[33]等臨床研究證實(shí)補(bǔ)腎調(diào)沖方通過下調(diào)血清及卵泡液中的AMH 水平， 提高了PCOS 患者卵細(xì)胞質(zhì)量， 并促進(jìn)了IVF-ET 治療PCOS 的臨床結(jié)局。AMH 信號(hào)通路作為卵泡發(fā)育的負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制和PCOS 新的治療靶點(diǎn)， 為診斷和治療PCOS 的方法提供新的思路。

5 結(jié)語

近年來，AMH 在PCOS 發(fā)生發(fā)展及診斷治療中的作用日益引起人們關(guān)注。 目前，卵巢局部AMH 的產(chǎn)生時(shí)間、細(xì)胞定位及分子機(jī)制尚未明確，與卵泡發(fā)育調(diào)控機(jī)制的關(guān)系有待進(jìn)一步探索， 且AMH 與PCOS 內(nèi)分泌及代謝水平、 竇前和小竇卵泡數(shù)量及單個(gè)卵泡分泌量的因果關(guān)系以及IVF-ET 預(yù)測(cè)結(jié)局等相關(guān)性尚有爭(zhēng)議。 深入探討PCOS 患者AMH 表達(dá)的調(diào)控機(jī)制及其與PCOS 不同表型發(fā)病機(jī)制、PCOS 卵泡發(fā)育障礙機(jī)制、PCOS 內(nèi)分泌及代謝異常的相關(guān)性， 進(jìn)一步以卵巢局部AMH 為靶點(diǎn)研究中醫(yī)藥對(duì)卵巢局部調(diào)控機(jī)制的影響及中醫(yī)診治PCOS卵泡發(fā)育異常的臨床療效，其結(jié)果可能為我們從新的角度探索中醫(yī)藥診治PCOS 等婦科疑難病癥方法的研究、應(yīng)用和推廣提供新的思路和理論依據(jù)。

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