方 穎，胡金輝*，楊 爭，袁 博，王 希，劉德果，陳杏元

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208；2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007）

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是乳腺科最常見的疾病之一，70%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者或早或遲都會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]。 骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的持續(xù)性疼痛和功能障礙嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療以全身治療為主，骨調(diào)節(jié)劑（雙膦酸鹽）已作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的基本用藥；如患者已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，推薦盡早在無痛癥狀時應(yīng)用雙膦酸鹽類，即使全身疾病進(jìn)展也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用[2-3]，這樣患者生存率可得到提高，疼痛得到緩解，但與此同時，也給患者帶來了嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。筆者運(yùn)用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年10月至2015年4月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的女性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者46 例，按就診先后順序排序，再運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對照組各23 例。 轉(zhuǎn)移灶位于頸椎5例，腰椎10 例，胸椎11 例，鎖骨4 例，髂骨3 例，肋骨8 例，股骨2 例，肱骨3 例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌21 例，單純癌16 例，髓樣癌9 例;其中觀察組分別為10、9、4 例，對照組分別為11、7、5 例。 觀察組平均年齡為（50.8±4.6）歲，對照組為（53.1±4.3）歲，兩組年齡、病理類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國抗癌協(xié)會乳腺診治指南與規(guī)范》[4]、《PET-CT 診斷學(xué)》[5]， 細(xì)胞學(xué)和（或）組織病理學(xué)確診為乳腺癌，出現(xiàn)相關(guān)骨轉(zhuǎn)移癥狀，以轉(zhuǎn)移部位疼痛為主，經(jīng)X 線、CT、骨掃描發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移或活檢確診為骨轉(zhuǎn)移，血液免疫生化檢查可用于診斷參考并檢測病情。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]并結(jié)合導(dǎo)師多年經(jīng)驗(yàn)制定。 腎虛髓虧，瘀血阻滯證：主癥（1）局部骨痛逐漸加重； （2）活動受限。 次癥（1）神疲乏力；（2）腰膝酸軟；（3）頭暈耳鳴；（4）食納欠佳；（5）面色晦暗；（6）舌質(zhì)紫暗，有瘀斑，苔白，脈弦。

凡具備主癥（1）（2）任一項(xiàng)加次癥2 項(xiàng)，可定為本證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的病理學(xué)依據(jù)診斷為乳腺癌；（2）CT、骨掃描或活檢證實(shí)存在骨轉(zhuǎn)移；（3）年齡27～65 歲的女性患者；（4） 癥狀見局部骨痛逐漸加重為主，均已停止放、化療1個月以上，并不能再次耐受放、化療；（5）符合中醫(yī)腎虛髓虧，瘀血阻滯證的辨證標(biāo)準(zhǔn)者；（6）患者依從性好，愿意服用中藥治療；（7）體力狀況Karnofsky＞40 分，預(yù)計(jì)可存活3個月以上；（8）簽署知情同意書者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能異?；蛘哐簷z查異常者；（2）嚴(yán)重心腦血管疾病或惡性腫瘤等其他疾病者；（3）病毒性肝炎的慢性肝病史或慢性肝病相關(guān)臨床情況( 例如自身免疫性肝炎、代謝性肝臟疾病、酒精性肝病、中毒性肝病等)；（4）在篩選前的12 周內(nèi)，參加過其他藥物的臨床試驗(yàn)；（5）患者不愿意合作，依從性差者。

1.3 治療方法

1.3.1 觀察組 予以唑來膦酸（天晴依泰，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，4 mg/支）4 mg 加入0.9%氯化鈉100 mL，靜脈滴注，每28 d 1 次，共4 次；口服補(bǔ)腎活血湯（基本方:熟地黃15 g，杜仲9 g,枸杞子9 g,補(bǔ)骨脂15 g,菟絲子15 g,當(dāng)歸尾9 g,沒藥9 g,山茱萸9 g,紅花4.5 g,獨(dú)活9 g，淡蓯蓉9 g），水煎成 濃 縮 液150 mL，1 劑 藥 煎2 次， 每 次 口 服150 mL，2 次/d， 1個月為1 療程，共4個療程。

1.3.2 對照組 予以唑來膦酸注射液， 給藥方法及療程同觀察組。

1.4 療效評價

1.4.1 骨質(zhì)修復(fù)評定標(biāo)準(zhǔn)：按照WHO 提出的骨轉(zhuǎn)移療效評價的建議[7]，完全緩解(CR): X 線片及骨掃描證實(shí)病灶全部消失至少維持4 周；部分緩解(PR):溶骨性病灶體積縮減或再鈣化， 或成骨性病灶密度減低，維持時間至少4 周以上；穩(wěn)定(NC):病灶變化發(fā)展緩慢，故需治療8 周后才能評定；進(jìn)展(PD): 病灶范圍增大或出現(xiàn)新病灶，但如出現(xiàn)病理性骨折、骨壓縮或骨質(zhì)愈合不作為療效評定的唯一依據(jù)。 CR為顯效，PR 和NC 為有效，PD 為無效。

1.4.2 疼痛評分標(biāo)準(zhǔn)： 采用數(shù)字分級法即NRS 法(Numeric rating scales）[8]: 用0～10 數(shù)字各代表不同程度的疼痛，0 為無痛，5 為中度痛，10 為劇痛。其程度分級標(biāo)準(zhǔn)為: 0 無痛或安靜入眠，1～3 輕度疼痛，4～6 中度疼痛，7～10 重度疼痛，10 級為能想象到的極度疼痛。

1.4.3 功能狀態(tài)：采用Karnofsky 功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)[9]，分值越高，健康狀況越好，分值越低，健康狀況越差；生存質(zhì)量的評分標(biāo)準(zhǔn)：一切正常，無不適或病癥（100分）；能進(jìn)行正?；顒?，有輕微病癥（90 分）；勉強(qiáng)可以進(jìn)行正?；顒?，有癥狀和特征（80 分）；生活可自理，不能維持正常生活及工作（70 分）；有時需要輔助，但大多數(shù)時間可自理（60 分）；常需要人幫助（50分）；生活不能自理，需特別照顧（40 分）；生活嚴(yán)重不能自理（30 分）；病重，需住院積極治療（20 分）；重危，臨近死亡（10 分）；死亡（0 分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨質(zhì)修復(fù)療效比較

觀察組骨質(zhì)修復(fù)總有效率為86.9%， 對照組為60.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,見表1。

表1 兩組骨質(zhì)修復(fù)療效比較 （例）

2.2 兩組疼痛評分比較

兩組患者治療前的疼痛評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療后的疼痛評分較治療前明顯減少（P＜0.05），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 見表2。

表2 兩組治療前后NRS 評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后NRS 評分比較（分，±s）

注:與治療前比較*P＜0.05；與對照組比較t=2.547 1，#P＜0.05。

組別觀察組對照組治療后3.40±1.36*#4.58±2.12*治療前7.60±2.15 7.58±2.09 n 23 23

2.3 兩組功能狀態(tài)評分比較

兩組患者治療前的功能狀態(tài)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后的功能狀態(tài)評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后Karnofsky 評分比較 （例）

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者用藥前后肝、腎功能及血、尿常規(guī)，血壓、心率等無明顯變化。 治療過程中，對照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)3 例，其中發(fā)熱、寒戰(zhàn)1 例，頭痛、肌肉酸痛1 例，厭食1 例。 觀察組未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率和死亡率很高，對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)：恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量；控制腫瘤進(jìn)展，延長生存期；預(yù)防及治療骨相關(guān)事件（Skeletal Related Event,SREs）和緩解疼痛[10]。 治療過程中止痛和改善骨質(zhì)是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者面臨的主要問題。 中醫(yī)學(xué)并無乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的病名,但究其臨床表現(xiàn),現(xiàn)代中醫(yī)將其歸屬于“骨瘤”“骨痹”、“骨痛”的范疇。 多因久病腎虛導(dǎo)致氣虛血瘀而使邪氣瘀血內(nèi)結(jié)于骨而成,骨癌性疼痛病機(jī)不外“不榮則痛”、“不通則痛”兩方面。 《外科樞要》曰:“若勞傷腎水,不能榮骨而為腫瘤,名為骨瘤。夫瘤者,留也。隨氣凝滯,皆因臟腑受傷,氣血和違”。 根據(jù)“腎主骨，生髓”，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病機(jī)關(guān)鍵為“腎虛血瘀”，治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血為法。 補(bǔ)腎活血湯系清朝《傷科大成》方劑，功能補(bǔ)腎益精生髓、活血化瘀散結(jié)。 方中熟地黃、杜仲、枸杞子、補(bǔ)骨脂共為君藥，功能補(bǔ)腎壯陽、益精生髓、強(qiáng)筋壯骨；當(dāng)歸尾、沒藥、紅花活血行氣、化瘀止痛、 散結(jié)通絡(luò)，合為臣藥；菟絲子、淡蓯蓉、山茱萸為佐，性甘溫平，善于補(bǔ)腎益精助陽。 全方謹(jǐn)遵乳腺癌骨轉(zhuǎn)移腎虛血瘀之病機(jī)關(guān)鍵，補(bǔ)腎以固本，活血而止痛，并在我院臨床應(yīng)用多年，療效確切，經(jīng)臨床觀察未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。

本研究結(jié)果表明， 補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在骨質(zhì)修復(fù)及減輕患者骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面療效均優(yōu)于單用唑來膦酸； 在提高患者生活質(zhì)量，改善患者體能狀態(tài)方面亦優(yōu)于唑來膦酸，且無明顯不良反應(yīng)。 故補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移晚期，特別是不能耐受放、化療的患者，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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