覃山羽

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530021)

胰島素瘤又稱胰島B細胞瘤，是最常見的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，主要由B細胞組成并分泌過量胰島素，可引起低血糖綜合征和因反復(fù)低血糖引起的中樞神經(jīng)損害，于1927年由Graham首先報道。胰島素瘤的特點是90%單發(fā)、90%良性、90%直徑＜2 cm、90%位于胰腺內(nèi)［1］，其在胰頭、胰體和尾部的分布大致相等。

1 胰島素瘤的診斷

胰島素瘤的相關(guān)報道越來越多，人們對胰島素瘤的認識越來越深刻，故誤診、漏診率較前有所下降。隨著各種檢查技術(shù)的發(fā)展，診斷胰島素瘤已經(jīng)不再困難。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和病理診斷。

1.1 臨床表現(xiàn) 胰島素瘤的臨床表現(xiàn)主要是因胰島素分泌過多引起的低血糖和反復(fù)低血糖引起的中樞神經(jīng)損害，臨床上可表現(xiàn)為典型Whipple三聯(lián)征:反復(fù)發(fā)作不同程度的低血糖表現(xiàn);低血糖發(fā)作時血糖低于2.8 mmol/L;口服或靜脈注射葡萄糖后癥狀緩解。因反復(fù)低血糖發(fā)作迫使患者有意識地反復(fù)進食，故胰島素瘤患者多為肥胖體型。長期慢性低血糖可造成患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，以至于臨床醫(yī)師常誤診為癲癇、癔癥、精神分裂癥等?。?］。

1.2 實驗室檢查 胰島素瘤確切的診斷依賴低血糖癥狀及無外源性胰島素應(yīng)用下胰島細胞分泌過多的胰島素，所以臨床上需要動態(tài)地密切監(jiān)測血糖、同步監(jiān)測胰島素及C肽水平。當(dāng)血糖低于2.8 mmol/L時，采血測同步血糖和胰島素計算胰島素釋放指數(shù)，胰島素釋放指數(shù)(IRI/G)＞0.3具有一定診斷意義。有文獻報道，胰島素瘤中有10.1%的患者胰島素仍維持在正常水平［3］。因此，無Whipple三聯(lián)征的患者并不能完全排除胰島素瘤的可能，饑餓試驗對癥狀不典型的患者具有重要價值，如果72 h饑餓試驗仍不能誘發(fā)上述癥狀，可排除胰島素瘤的診斷［4］。

1.3 超聲內(nèi)鏡檢查 傳統(tǒng)腹部超聲、CT和磁共振成像(MRI)仍為目前臨床診斷胰島素瘤的基本技術(shù)，但其診斷敏感性及特異性相對較低，尤其對于直徑＜1 cm腫瘤的檢出，效果不夠理想，容易漏診。超聲內(nèi)鏡(EUS)的出現(xiàn)帶來巨大的福音，從超聲內(nèi)鏡下胰島素瘤特有的影像學(xué)表現(xiàn)到超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下對胰腺病灶行細針穿刺獲取穿刺液作常規(guī)細胞學(xué)涂片、液基細胞學(xué)涂片與細胞塊檢查特異性標(biāo)志物(如突觸素、嗜鉻粒素A、Ki-67)，大大地提高了胰島素瘤診斷的特異性，穿刺成功的關(guān)鍵在于增加穿刺次數(shù)，獲得足夠的細胞或組織送病理學(xué)檢查。薄層螺旋CT聯(lián)合EUS或聯(lián)合超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細針穿刺(EUS-FNA)被認為是對胰島素瘤最有效的檢查手段，其敏感性可高達100%［5］。

1.4 病理學(xué)檢查 根據(jù)國外相關(guān)報道并總結(jié)我院相關(guān)治療經(jīng)驗，我們認為，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射無水酒精治療胰島素瘤可遵循以下步驟:首先是對臨床和影像學(xué)懷疑為胰島素瘤的患者行超聲內(nèi)鏡下細針穿刺活檢，對活檢標(biāo)本進行病理學(xué)診斷，明確診斷和判斷腫瘤的性質(zhì);其中Ki-67、CK、CgA、Sgn是行免疫組化判斷腫瘤性質(zhì)的較好指標(biāo);有絲分裂計數(shù)(Mitotic count)在病理檢查中對于判斷腫瘤性質(zhì)也有較好的幫助。

2 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下瘤內(nèi)無水酒精注射治療

隨著超聲內(nèi)鏡技術(shù)的不斷改進及提高，EUS在儀器性能及臨床應(yīng)用上已成為一項比較成熟的技術(shù)，其從單純診斷發(fā)展為介入技術(shù)工具，使得超聲內(nèi)鏡下的治療成為可能?；诔晝?nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精注射治療肝臟原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移癌已得到確切療效的經(jīng)驗，2006年Jürgensen等［6］首次報道超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精瘤內(nèi)注射治療胰島素瘤，取得較好的療效。2010年Levy等［7］成功對8例胰島細胞瘤患者施行無水酒精瘤內(nèi)注射治療(其中5例在EUS引導(dǎo)下進行，3例在術(shù)中超聲引導(dǎo)下進行)。2013年，我院在國內(nèi)完成首例超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精瘤內(nèi)注射治療胰島素瘤，療效顯著［8］。到目前為止，我院共完成6例，效果良好，未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。

2.1 治療機制 乙醇注射治療的機制是利用乙醇對腫瘤組織的迅速脫水、固定作用，使蛋白質(zhì)發(fā)生變性，腫瘤內(nèi)血管收縮，血管壁變性及內(nèi)皮細胞破壞，局部血栓形成，導(dǎo)致組織壞死，同時可使腫瘤細胞破壞，并引起炎性細胞浸潤和成纖維細胞增生，進而發(fā)生纖維化，達到最大程度滅活腫瘤細胞。

2.2 治療方法 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射無水酒精治療胰島素瘤包括術(shù)前準(zhǔn)備、醫(yī)生談話簽署治療知情同意書、術(shù)中無菌操作、術(shù)后密切觀察。通過線性陣列超聲內(nèi)鏡，避開胰管、血管、神經(jīng)，明確腫瘤位置，使用25號針頭經(jīng)胃竇部穿刺，確保針道在腫瘤內(nèi)部，使用1 mL精密注射器，取適量無水酒精，緩慢注入腫瘤內(nèi)部，直至強回聲云霧狀在腫瘤內(nèi)擴展開來，撤針前可停留約1 min，減少酒精攜帶造成穿刺道鄰近正常組織的壞死。

2.3 治療效果 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精瘤內(nèi)注射治療安全、無輻射、微創(chuàng)、價格低，臨床效果顯著，且適用范圍廣，如臨床上難以耐受手術(shù)、有手術(shù)禁忌證者，可明顯降低圍手術(shù)期死亡率;如胰腺內(nèi)多發(fā)病灶者或者胰島素瘤復(fù)發(fā)者，可分多個、多次瘤內(nèi)少量注射治療;如惡性胰島素瘤已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者，鑒于超聲內(nèi)鏡下引導(dǎo)無水酒精注射肝臟病灶技術(shù)已成熟，為避免再次手術(shù)，可進行肝臟內(nèi)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精注射、射頻消融術(shù)治療來延長患者生存時間，提高生活質(zhì)量。

2.4 治療要點 胰島素瘤治療過程中的重要問題是防止術(shù)中低血糖和術(shù)后患者胰島素分泌功能處于癱瘓狀態(tài)下出現(xiàn)的反跳性高血糖。建議術(shù)中、術(shù)后每15 min密切監(jiān)測血糖，必要時補液輸注葡萄糖或者使用胰島素，減少血糖波動對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

2.5 操作要點 在進行無水酒精注射時，注射的量以不完全浸潤腫瘤為宜，因為如果注射量過大，容易引起相關(guān)并發(fā)癥，而盡管每次注射的量較少，但這種少量注射的操作可以重復(fù)多次，從而滿足治療效果的需求。

3 療效隨訪

3.1 檢驗指標(biāo)評估 患者癥狀是否達到完全緩解(CR)，可依據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)進行評估。血糖監(jiān)測可作為最簡易、最直接的療效評估指標(biāo)。據(jù)相關(guān)文獻報道，以治療前后測血糖、胰島素進行對照，治療后血糖持久不升高、胰島素不下降提示仍有腫瘤遺留。亦有文獻指出，治療后血糖可出現(xiàn)反跳性升高，存在假陽性、假陰性的可能。一般來說，術(shù)后出現(xiàn)血糖升高多持續(xù)在2周以內(nèi)，隨著B細胞功能逐漸恢復(fù)，血糖水平可漸正常［9］。胰島素瘤瘤體通常較小，EUS對于胰頭及胰體部的病灶更容易發(fā)現(xiàn)，而胰尾部病灶則容易出現(xiàn)漏診，且胰島素瘤可以多發(fā)，如檢查治療過程中未對全胰腺詳細探查，容易造成腫瘤遺漏。

3.2 CgA水平檢測 CgA在正常人或非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亦有輕度升高，但水平較低。血清或血漿CgA診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感性和特異性分別為70%和95%。與其他腫瘤標(biāo)志物相比，CgA在診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面有明顯優(yōu)勢，檢測CgA水平可以評價治療效果及提示腫瘤是否復(fù)發(fā)［10］。

3.3 超聲內(nèi)鏡復(fù)查 超聲內(nèi)鏡探頭通過胃壁或十二指腸壁與病變部位較近，通過注水或水囊排除腸道氣體干擾能更清晰地顯示病灶，且超聲不具有放射性，安全性好，可以動態(tài)觀察病灶的特征，同時能發(fā)現(xiàn)小病灶。關(guān)于胰島細胞瘤超聲內(nèi)鏡圖像，Ligthdale［11］認為胰島細胞瘤的超聲特點多為圓形或類圓形低回聲，邊界清楚;Hayashi等［12］則發(fā)現(xiàn)胰島細胞瘤的一個重要特點是腫塊周圍可以發(fā)現(xiàn)暈環(huán)樣改變。治療后隨訪復(fù)查超聲可見病灶圓形或類圓形高回聲影，邊界清，內(nèi)部回聲均勻［7］。

此外，盡管目前國內(nèi)外報道的病例都是良性病例。但我們認為，對于惡性的胰島素瘤患者，也可以采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精注射治療，只要能發(fā)現(xiàn)病灶，不論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶，就應(yīng)進行無水酒精注射，最大程度的殺滅腫瘤，以提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。

4 結(jié)語

隨著診斷技術(shù)的進步以及人們對胰島素瘤的認識，目前診斷胰島素瘤不難。手術(shù)切除治療胰島素瘤在大眾心中的地位根深蒂固。隨著2003年北京協(xié)和醫(yī)院報道了我國首例腹腔鏡胰島素瘤切除術(shù)［13］，腹腔鏡下胰島素瘤切除術(shù)也得到一定的認可，與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相似或稍低，常見并發(fā)癥有胰瘺、切開感染、腸梗阻等。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精瘤內(nèi)注射作為一種新的微創(chuàng)治療方法，其適用范圍廣、無輻射、價格低、術(shù)后并發(fā)癥少，國內(nèi)已完成首例超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水酒精瘤內(nèi)注射治療胰島素瘤，臨床效果顯著，未來有望多中心大宗病例的研究實踐，以便更深入更全面的推廣普及，造福于廣大患者。

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