李慧博，劉冰熔

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱150086

食管-胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化最常見，也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可引起出血性休克、肝性腦病等，死亡率高達(dá)15% ～20%［1］。因此，靜脈曲張破裂出血的預(yù)防及治療對于提高患者生存質(zhì)量以及挽救患者生命至關(guān)重要?，F(xiàn)在對于此并發(fā)癥的預(yù)防及治療方法多種多樣，主要包括藥物治療(非選擇性β 受體阻滯劑、抑酸劑、血管加壓素、生長抑素及其類似物等)、內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)、內(nèi)鏡下靜脈曲張硬化術(shù)(endoscopic variceal sclerotherapy，EVS)、組織膠注射、止血夾止血、氬離子凝固術(shù)、三腔兩囊管壓迫止血、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystem shunt，TIPS)及外科手術(shù)治療等?，F(xiàn)在國內(nèi)外的治療指南均推薦將非選擇性β 受體阻滯劑用于肝硬化食管-胃底靜脈曲張出血的預(yù)防。本文對非選擇性β受體阻滯劑用于預(yù)防肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張出血的研究進(jìn)展作一概述。

1 非選擇性β 受體阻滯劑(non-selective β-blockers，NSBB)的歷史

NSBB 用于肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張的研究已有30 多年的歷史。在1981 年，Lebrec 等［2］首次對74 例肝硬化合并有靜脈曲張破裂出血病史的患者進(jìn)行了隨機(jī)臨床試驗(yàn)，得出的結(jié)論為:普萘洛爾組患者的再出血率明顯低于對照組。此后，就有越來越多的關(guān)于NSBB 在降低門靜脈壓力及減少肝硬化并發(fā)癥方面的研究。

2 NSBB 的作用機(jī)制

有研究表明，NSBB 的作用機(jī)制主要包括:(1)通過阻斷β1受體，減慢心率，使心輸出量降低，循環(huán)血量減少，從而減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力。(2)通過阻斷β2受體，收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈和肝動脈的血流量，進(jìn)一步降低門靜脈壓力。(3)可以選擇性減少奇靜脈的血流量。

近年來，人們越來越關(guān)注感染對肝硬化患者的影響［3-4］。細(xì)菌感染時(shí)，可能會出現(xiàn)急性上消化道出血、早期再出血以及難以控制的嚴(yán)重出血。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝硬化患者感染相關(guān)死亡率為15% ～19%［5］。而肝硬化患者所發(fā)生的感染大多與細(xì)菌移位有關(guān)。NSBB除了上述作用機(jī)制以外，還可以通過降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，減少去甲腎上腺素的分泌，進(jìn)而抑制小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，減輕腸黏膜的充血、水腫，減少細(xì)菌移位發(fā)生的可能性［6］。

一些病理生理的研究證明NSBB 有阻止側(cè)支循環(huán)進(jìn)展的作用，但是并不能阻止靜脈曲張的形成［7］。NSBB 除了對靜脈曲張破裂出血有預(yù)防作用，對門脈高壓的其他并發(fā)癥也有一定好處［8］。Abraldes 等［9］認(rèn)為NSBB 在預(yù)防腹水增加、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征以及肝性腦病等方面也起到了積極作用。

3 肝靜脈壓力梯度對NSBB 治療效果的評估

肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是反映門靜脈壓力的可靠指標(biāo)［7，10］，已經(jīng)用于監(jiān)測門靜脈高壓的患者在應(yīng)用NSBB 治療后的血流動力學(xué)改變［11］。對HVPG 的監(jiān)測可以幫助判斷肝硬化患者的治療效果及預(yù)后。HVPG 較基線值每增加1 mmHg，肝硬化患者由代償期轉(zhuǎn)入失代償期的風(fēng)險(xiǎn)就會增加11%［12］。當(dāng)HVPG ＞10 mmHg 時(shí)，就可能出現(xiàn)食管- 胃底靜脈曲張，同時(shí)肝硬化也將進(jìn)入失代償期［13］;當(dāng)HVPG ＞12 mmHg 時(shí)，就可能引起靜脈曲張破裂出血［14］;當(dāng)HVPG ＞20 mmHg 時(shí)，出血將難以控制，并且早期再出血率以及由于急性靜脈曲張破裂出血造成的患者死亡率也將升高。

有研究表明，門脈高壓的患者若能使HVPG 降低至12 mmHg 以下或者較基線值下降20%以上，就被認(rèn)為是有血流動力學(xué)應(yīng)答，靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)將會明顯降低［15］。而在首次應(yīng)用NSBB 治療1 ～3 個(gè)月后，可以使HVPG 降低至12 mmHg 以下或者較基線值下降20%以上，對于靜脈曲張破裂出血起到了積極的預(yù)防作用。Hernández-Gea 等［8］試驗(yàn)證明了對于肝硬化代償期和靜脈曲張較嚴(yán)重的患者，在使用NSBB 治療后，HVPG 可下降超過10%，除了對于出血有一定的預(yù)防作用以外，還能明顯減少腹水增長及其他并發(fā)癥所帶來的危險(xiǎn)。

4 新一代NSBB-卡維地洛

β 受體阻滯劑共分為三代，第一代和第三代為非選擇性的，第二代為選擇性的，臨床應(yīng)用多為非選擇性β 受體阻滯劑，如普萘洛爾、納多洛爾等。而現(xiàn)在新一代的NSBB-卡維地洛也引起了極大的關(guān)注。

卡維地洛的β 受體阻滯作用是普萘洛爾的2 ～4倍，并且還具有α 受體阻滯劑的作用以及促進(jìn)NO 釋放的作用。因此，卡維地洛不僅能通過減少門靜脈血流量來降低門靜脈壓力，還能減少由于肝硬化引起的肝血管阻力的增加［16］。有一些試驗(yàn)證明，卡維地洛比普萘洛爾更有效地降低HVPG，但不良反應(yīng)與之相當(dāng)［17］。但是，也有學(xué)者認(rèn)為兩者的作用效果相同。最近一項(xiàng)研究表明，在使用普萘洛爾沒有血流動力學(xué)應(yīng)答的患者中，有56% 的患者對卡維地洛有應(yīng)答［18］。所以，也有人認(rèn)為，當(dāng)患者對普萘洛爾治療無血流動力學(xué)應(yīng)答或者HVPG 下降不明顯時(shí)，可以改用卡維地洛，或者與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用［19］。

迄今，關(guān)于普萘洛爾和卡維地洛的作用效果眾說紛紜，尚無明確的結(jié)論，所以，仍需要進(jìn)一步的研究予以證明。

5 NSBB 與其他方法聯(lián)合應(yīng)用的治療效果

有學(xué)者認(rèn)為NSBB 聯(lián)合單硝酸異山梨酯可以提高治療效果。因此，有眾多試驗(yàn)將NSBB 聯(lián)合單硝酸異山梨酯與其他方法的治療效果進(jìn)行了一系列的比較。

一項(xiàng)開放性試驗(yàn)證明，納多洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯組比單獨(dú)應(yīng)用納多洛爾組的首次出血率更低，但是另外一項(xiàng)大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)卻未能證明這種結(jié)論。也有對納多洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯與卡維地洛單獨(dú)應(yīng)用的治療效果的比較，結(jié)果表明:兩種方法的治療效果基本相同，但是后者的不良反應(yīng)更少20］。

通過對NSBB 聯(lián)合單硝酸異山梨酯與EVL 單獨(dú)治療在預(yù)防再出血方面的作用進(jìn)行比較，可以得出結(jié)論:兩種治療方法的再出血率、再出血相關(guān)死亡率、總死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異。兩種治療方案預(yù)防再出血的效果相同，再出血率均為32% ～35%。

有文獻(xiàn)報(bào)道，NSBB 聯(lián)合EVL 的治療效果明顯優(yōu)于其中任何一種治療方法的單獨(dú)應(yīng)用。但是，一項(xiàng)關(guān)于有靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者的研究表明，在分別應(yīng)用NSBB 聯(lián)合EVL 治療及NSBB 單獨(dú)治療后，經(jīng)過26 個(gè)月的隨訪，兩組患者的上消化道出血率及死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)更多［21］。

6 NSBB 的治療劑量

6.1 普萘洛爾 有學(xué)者認(rèn)為普萘洛爾用于降低門靜脈壓力的劑量受多種因素的影響，如體質(zhì)量、性別、年齡、病情的嚴(yán)重程度等，因此，應(yīng)根據(jù)患者的情況，進(jìn)行個(gè)體化用藥。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道過普萘洛爾的經(jīng)驗(yàn)用藥劑量，應(yīng)該使患者在安靜狀態(tài)下的基礎(chǔ)心率較治療前下降約25%，但需保證心率＞55 次/min，血壓高于90/60 mmHg。也有學(xué)者在試驗(yàn)中規(guī)定普萘洛爾起始劑量為20 mg，2 次/d，如果可以耐受，可逐漸加量，但仍需要保證心率＞55 次/min，收縮壓＞95 mmHg［22］。6.2 卡維地洛 關(guān)于卡維地洛的治療劑量，有研究建議卡維地洛應(yīng)該以小劑量開始(6.25 mg/d)，如果能耐受，可以逐漸增加至最大劑量50 mg/d(但患者體質(zhì)量需＞85 kg)。并且加量需要緩慢，每1 ～2 周增加一次。如果患者有新發(fā)癥狀，或者收縮壓低于90 mm-Hg、心率＜50 次/min，都不能再增加卡維地洛的劑量。

Tripathi 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，服用卡維地洛12.5 mg/d，可有效降低門靜脈壓力。在口服卡維地洛12.5 mg 1 h 后可使HVPG 降低23%［(16.37 ±2.14)mmHg 降至(12.56 ±3.91)mmHg］，服用卡維地洛12.5 mg/d 4周后，可使HVPG 從(16. 37 ± 0. 71)mmHg 降至(9.27 ±1.40)mmHg，且此劑量對于患者來說可以耐受。但也有一項(xiàng)日本的研究表明10 mg 的卡維地洛就可以取得較好的效果。

此外，還有學(xué)者認(rèn)為短時(shí)間內(nèi)口服25 mg 卡維地洛耐受性較好，且降門靜脈壓力的效果優(yōu)于12.5 mg，但長期服用則有較多患者(尤其是合并腹水等并發(fā)癥的患者)因出現(xiàn)不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。

因此，關(guān)于普萘洛爾及卡維地洛的治療劑量，現(xiàn)在還沒有明確的結(jié)論，仍需要更多的臨床資料及研究驗(yàn)證。

7 NSBB 的禁忌證及不良反應(yīng)

NSBB 的禁忌證主要包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、竇性心動過緩、急性肺水腫、嚴(yán)重心功能不全、重度房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、急性出血期、胰島素依賴性糖尿病等［24］。

NSBB 的不良反應(yīng)較多，但Khuroo 等［25］在一研究中指出，NSBB 的主要不良反應(yīng)為:體位性低血壓、竇性心動過緩、呼吸急促、精神癥狀、少數(shù)患者有雷諾現(xiàn)象、支氣管痙攣及陽痿等。

8 NSBB 與難治性腹水的關(guān)系

雖然NSBB 對于肝硬化患者的治療作用已經(jīng)在一些文獻(xiàn)中有所闡述［8］，但是，對于合并難治性腹水的患者來說，效果仍存在爭議。有試驗(yàn)證明，一些合并難治性腹水的肝硬化患者在使用NSBB 治療后，出現(xiàn)了腹腔穿刺相關(guān)的循環(huán)功能障礙(paracentesis-induced circulatory dysfunction，PICD)［26］，也就是在腹腔穿刺大量放液后引起的全身血管擴(kuò)張和有效循環(huán)血量減少，可能導(dǎo)致患者生存率下降［27］。有學(xué)者認(rèn)為，這種情況的發(fā)生可能是由于NSBB 對心臟的影響所致［23］。在一項(xiàng)交叉試驗(yàn)研究中，10 例合并難治性腹水的肝硬化患者在腹腔穿刺放出大量腹水后，分別立即及1 周后使用NSBB 治療，NSBB 在進(jìn)行內(nèi)鏡治療后停用，但穿刺放液及臨床觀察仍然繼續(xù)。在停用NSBB 后，PICD 的發(fā)生率由80%降至10%，表明NSBB 可加重晚期肝硬化患者的血流動力學(xué)失衡，使發(fā)生PICD 的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是在該試驗(yàn)中，樣本例數(shù)較少，仍需要更大樣本的研究來證明［28-30］。因此，對于那些合并難治性腹水的患者來說，NSBB 應(yīng)該慎用。

綜上所述，NSBB 對于降低門靜脈壓力及預(yù)防肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張出血的作用是可以肯定的，并且口服方便，價(jià)格便宜，但是在口服NSBB 治療的過程中，對于血壓、心率等生命體征的監(jiān)測應(yīng)予以重視。對于合并難治性腹水的患者，NSBB 的治療效果尚不明確，需要慎用。迄今為止，NSBB 的治療劑量、與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用的治療效果也仍有爭議，需要進(jìn)一步的探索。對于新一代NSBB -卡維地洛的治療劑量、效果、安全性等方面，也需要更多的臨床試驗(yàn)及研究驗(yàn)證。

［1］ Giannelli V，Lattanzi B，Thalheimer U，et al. Beta-blockers in liver cirrhosis［J］. Ann Gastroenterol，2014，27(1):20-26.

［2］ Lebrec D，Poynard T，Hillon P，et al. Propranolol for prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis:a controlled study［J］. N Engl J Med，1981，305(23):1371-1374.

［3］ Merli M，Lucidi C. Bacterial resistance in cirrhotic patients:an emerging reality［J］. J Hepatol，2012，56(4):756-757.

［4］ Fernández J，Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis［J］.J Hepatol，2012，56 Suppl 1:S1-S12.

［5］ Merli M，Lucidi C，Giannelli V，et al. Cirrhotic patients are at risk for health care-associated bacterial infections［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8(11):979-985.

［6］ Rai R，Saraswat VA，Dhiman RK. Gut microbiota:its role in hepatic encephalopathy ［J］. J Clin Exp Hepatol，2015，5 (Suppl 1):S29-S36.

［7］ Reiberger T，F(xiàn)erlitsch A，Payer BA，et al. Non-selective β-blockers improve the correlation of liver stiffness and portal pressure in advanced cirrhosis［J］. J Gastroenterol，2012，47(5):561-568.

［8］ Hernández-Gea V，Aracil C，Colomo A，et al. Development of ascites in compensated cirrhosis with severe portal hypertension treated with βblockers［J］. Am J Gastroenterol，2012，107(3):418-427.

［9］ Abraldes JG，Tarantino I，Turnes J，et al. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis［J］. Hepatology，2003，37(4):902-908.

［10］ Hernández-Gea V，Berzigotti A. Clinical evaluation and prognosis［J］.Dig Dis，2015，33(4):515-523.

［11］ Reboredo M，Chang HC，Barbero R，et al. Zolmitriptan:a novel portal hypotensive agent which synergizes with propranolol in lowering portal pressure［J］. PLoS One，2013，8(1):e52683.

［12］ de Franchis R，F(xiàn)aculty BV. Revising consensus in portal hypertension:report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension［J］. J Hepatol，2010，53(4):762-768.

［13］ Burroughs AK，Thalheimer U. Hepatic venous pressure gradient in 2010:optimal measurement is key［J］. Hepatology，2010，51(6):1894-1896.

［14］ DAmico G，Garcia-Pagan JC，Luca A，et al. Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis:a systematic review［J］. Gastroenterology，2006，131(5):1611-1624.

［15］ Bosch J，Abraldes JG，Groszmann R. Current management of portal hypertension［J］. J Hepatol，2003，38 Suppl 1:S54-S68.

［16］ Qian D，Xiang GT，Yan L，et al. Carvedilol may attenuate liver cirrhosis by inhibiting angiogenesis through the VEGF-Src-ERK signaling pathway［J］. World J Gastroenterol，2015，21(32):9566-9576.

［17］ Hobolth L，Mller S，Grnbk H，et al. Carvedilol or propranolol in portal hypertension:a randomized comparison［J］. Scand J Gastroenterol，2012，47(4):467-474.

［18］ Reiberger T，Ulbrich G，F(xiàn)erlitsch A，et al. Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol ［J］. Gut，2013，62 (11):1634-1641.

［19］ Hamdy N，EI-Demerdash E. New therapeutic aspect for carvedilol:antifibrotic effects of carvedilol in chronic carbon tetrachloride-induced liver damage ［J］. Toxicol Appl Pharmacol，2012，261 (3):292-299.

［20］ Lo GH，Chen WC，Wang HM，et al. Randomized，controlled trial of carvedilol versus nadolol plus isosorbide mononitrate for the prevention of variceal rebleeding［J］. J Gastroenterol Hepatol，2012，27(11):1681-1687.

［21］ Lo GH，Chen WC，Wang HM，et al. Controlled trial of ligation plus nadolol versus nadolol alone for the prevention of first variceal bleeding［J］. Hepatology，2010，52(1):230-237.

［22］ de Souza AR，La Mura V，Reverter E，et al. Patients whose first episode of bleeding occurs while taking a β-blocker have high long-term risks of rebleeding and death［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(6):670-676.

［23］ Tripathi D，Therapondos G，Lui HF，et al. Haemodynamic effects of acute and chronic administ ration of low-dose carvedilol，a vasodilating beta-blocker，in patients with cirrhosis and portal hypertension［J］.Aliment Pharmacol Ther，2002，16(3):373-380.

［24］ Krag A，Bendtsen F，Moller S. Does cardiac dysfunction explain deleterious effects of beta-blockers in cirrhosis and refractory ascites［J］.Hepatology，2011，53(1):370-371.

［25］ Khuroo MS，Khuroo NS，F(xiàn)arahat KL，et al. Meta-analysis:endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis ofoesophageal variceal bleeding［J］. Aliment Pharmacol Ther，2005，21(4):347-361.

［26］ Sersté T，F(xiàn)rancoz C，Durand F，et al. Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites:a cross-over study［J］. J Hepatol，2011，55(4):794-799.

［27］ Hussain W，Khalid AB，Usmani T，et al. Low dose albumin for the prevention of renal impairment following large volume paracentesis in cirrhosis［J］. Pak J Med Sci，2015，31(3):592-596.

［28］ Guevara M. Beta-blockers in patients with refractory ascites:to treat or not to treat. That is the question，but，what is the answer［J］.Hepatology，2012，56(1):384-386.

［29］ Krag A，Moiler S，Burroughs AK，et al. Beta blockers induce cardiac chronotropic incompetence［J］. J Hepatol，2012，56(1):298-299.

［30］ Angeli P. β-blockers and refractory aseites in cirrhosis:the message of a team of true scientists［J］. J Hepatol，2011，55(4):743-744.