栗宏斐，陳繼紅，譚詩云，羅和生，Jan D.Huizinga

1.武漢大學人民醫(yī)院消化內科，湖北 武漢430060;2.加拿大McMaster 大學

胃腸道是一個多器官組成的系統(tǒng)，它可以控制食物的攝入、傳送，同時消化吸收營養(yǎng)物質，最終將未能消化的食物殘渣和廢物排出體外［1］。在發(fā)揮這種積極作用的同時，也要進行自我保護和防御，因為在食物傳送過程中，腸壁持續(xù)暴露于攝入的潛在有毒物質和病原體中，如細菌等［2］。適當?shù)匾?guī)范腸道的運輸、分泌、吸收、血流及對病原微生物的抵抗需要各種細胞、激素和神經通路通過恰當?shù)姆绞竭M行相互作用。本文總結了胃腸道對食物攝取的感受性反應的一些最新觀點和理解。

1 上消化道:食物攝取和消化

胃腸道的感受器形式分為三類:機械感受器、化學感受器、溫度感受器，在食物攝取過程中這三類感受器均會被激活。食物到達胃腸道會引起黏膜的直接反應，肽類激素的釋放，激活局部和長距離反射，最終到達大腦，從而引起感知。

1.1 上消化道的機械感受器 感知食物攝取后所引起的機械變化需要機械感受器的興奮，通過動物實驗觀察發(fā)現(xiàn)兩種類型的機械感受器:與腸道肌肉并聯(lián)的長度感受器和與腸道肌肉串聯(lián)的壓力感受器。當空腔臟器擴張時，壓力感受器和長度感受器同時興奮。我們對健康志愿者進行長度和壓力感受器的評估，結果支持了我們的假說:內臟的機械感受器主要依賴于壓力感受器。

大家都認為簡化的Laplace 規(guī)則可以用來評估中空器官擴張時內壁所承受的張力，這一張力程度決定了人體對內臟擴張的感覺。然而，許多研究批判了這一規(guī)則的可信性，認為人體感覺評分的變化不是源于腸道張力的變化［3］。介導食物攝取的張力感受器對于病理生理過程和治療過程都十分重要。張力感受器對于中空器官的張力變化十分敏感，而且通過控制內臟緊張性進而可增強或抑制營養(yǎng)攝取的化學反應。動物實驗表明:與肌肉串聯(lián)的張力感受器在內臟擴張或抵御刺激收縮時均興奮，而在內臟舒張期不興奮。

1.2 上消化道感受營養(yǎng)的化學感受器 上消化道有一系列特殊的感受器來感受腸內所有種類的營養(yǎng)。L 型和K 型腸內分泌細胞釋放胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素激素(glucose-dependent in sulino-tropic polypeptide，GIP)，作用于腸道內的葡萄糖，這一作用通過鈣離子釋放使得腸道黏膜去極化，產生動作電位，引起激素釋放。基于細胞培養(yǎng)研究，葡萄糖導致的去極化通過感應腸內葡萄糖的代謝變化，從而興奮鈉-葡萄糖同向轉運體或關閉三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道實現(xiàn)［4-5］。

據(jù)研究，腸內脂質灌注可導致包括將信號傳入大腦等一系列生理變化，但對脂質敏感的感受器最近才被發(fā)現(xiàn)。脂質在腸內被吸收的形式是游離脂肪酸(NEFA)、單酰甘油及短鏈脂肪酸(SCFA)，SCFA 由未被消化的糖類在小腸末端由腸內細菌代謝而產生。NEFA 的感受器是G 蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)其不同長度來決定［6］，NEFA1(即GPR40)和GPR120 感受中鏈和長鏈脂肪酸(C ＞12)，從而引起CCK、GLP-1、GIP(分別由I 細胞、L 細胞、K 細胞釋放)的分泌，GPR120 在人類和大鼠的小腸廣泛存在;SCFA 如醋酸鹽和丁酸鹽是由NEFA2 和NEFA3 受體(即GPR43 和GPR41)感受，影響著PPY、5-HT 的釋放［6-7］;另外，在腸內由脂肪酸作用產生的油脂酰乙醇胺(OEA)能興奮GPR119;由口腔中味蕾細胞或腸細胞表達的脂肪酸的異位酶CD36 介導了超長鏈脂肪酸的吸收，而且參與了感知脂質和腸道脂質灌注產生的抑制進食作用，也部分介導了內源性大麻素(endocannabinoid)和油脂酰乙醇胺的合成［8］。

研究表明，腸道也可感知氨基酸。表達于胃、小腸和結腸上皮細胞的G 蛋白相關的鈣離子感知受體GaR 在一定鈣濃度下，可以探測到芳香族和一些脂肪族氨基酸。興奮此受體能夠導致胃酸、胃蛋白酶原和黏液的釋放，而且也在氨基酸刺激引起CCK 和GLP-1的釋放中起作用。表達于胃和胰腺中的G 蛋白偶聯(lián)受體GRPC6A 能夠感知堿性氨基酸，且能刺激胃酸和胃蛋白酶原釋放。在小腸，GPR93 表達于腸上皮細胞，由蛋白水解產物激活，也作用于由蛋白質水解產物刺激的CCK 和GLP-1 的釋放［6］。

1.3 味覺感受器 舌表達的受體和通道可以感受5種基本味道:苦、咸、酸、甜、甘。與舌上的味覺細胞相似，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)腸黏膜也表達了味覺感受器中的G 蛋白偶聯(lián)受體家族中的T1R 和T2R，它們對味覺刺激十分敏感。在T1R 家族中，T1R1/T1R3 和T1R2/T1R3 的異形二聚體分別感受甘味和甜味;T2R 家族包括將近30個受體，對不同的苦味激動劑敏感。T1R 和T2R 的下游作用由G 蛋白的α-味蛋白和α-轉導蛋白介導，二者可以激活磷脂酶Cβ2，形成4，4，5-三磷酸肌醇，引起鈣離子內流和瞬時電位離子通道5(TRPM5)的去極化。通過此通路，甜味感覺通過T1R2/T1R3 的異形二聚體受體來刺激GLP-1 和PYY 的釋放，同時苦味可以刺激CCK 和GLP-1 釋放。T1R1/T1R3 受體對甘味敏感，感受像味精和某些特定氨基酸這樣的“甘味”。此受體的作用可被肌苷或5'-環(huán)磷酸鳥苷增強，且胞內的轉導通路也是由α-味蛋白介導的。在小鼠小腸，T1R1表達在包含CCK 的I 細胞中;在小鼠腸內分泌細胞群中，此通路由如苯丙氨酸和亮氨酸這樣的左旋氨基酸激活，可刺激CCK 釋放［9］。

實驗表明，通過強飼苦味食物來激活腸道內的苦味感受器可減少小鼠攝取食物，而且延遲胃排空［10］。至今，還沒有試驗探究人類攝取苦味激動劑對小腸味覺細胞的反應，因此，人類胃和十二指腸中的味覺感受器的功能尚不清楚。一個初步的研究發(fā)現(xiàn)苦味激動劑苯甲地那銨增加人類的飽感，抑制食物攝入。

1.4 瞬時受體電位通道(TRP 通道) 感受營養(yǎng)物質的另一種受體是哺乳動物的TRP 超家族，包括28 個陽離子通道，可分為6 種主要的亞家族:TRPC、TRPV、TRPM、TRPP、TRPML、TRPA。TRP 通道的作用機制是:受到刺激后直接促進Ca2+內流，或因為陽離子內流引起細胞膜的去極化。

現(xiàn)已知的TRP 通道的激動劑如薄荷醇(TRPM8)、辣椒辣素(TRPV1)或物理刺激如溫度(熱:TRPV1、2、3、4，TRPM4、5;冷:TRPM8、TRPA1)，及機械壓或滲透壓(TRPV4、TRPCs)［11］。TRP 除了存在于外在傳入神經中，TRPC4 受體存在于胃腸道起搏細胞ICC(interstitial cells of Cajal)中，介導了慢波的發(fā)生，但這種觀點還有待進一步探討;TRPV1 受體還表達于食管上皮細胞，它對燒心和攝入辣椒十分敏感;在胃黏膜，TRPV1 受體可能作用于胃酸分泌的控制，也可能對攝入辣椒敏感［11-12］;轉換的TRPV1 還表達于神經纖維上，認為與IBS 患者的直腸高敏感性有關。TRPM5 通道是舌上的味覺感受器，它同時表達于腸上皮，作用仍然是感受腸內不同味覺的營養(yǎng)物質;還表達于腸內分泌細胞，可作用于一些腸肽類物質的釋放:GLP-1、GIP、PYY、CCK、腦啡肽和尿鳥苷素［11］。TRPM6 對腸道吸收鎂離子起重要作用;TRPM8 可能表達于胃黏膜細胞中，可被低溫和薄荷醇［13］激活，可緩解低溫引起的胃痙攣同時減慢腸道傳輸。TRPA1 表達于黏膜傳入神經，而且可能介導機械感受器的敏感性，也參與了內臟高敏感性，同時對攝入的許多食物敏感:桂皮、辣椒油、辣根、芥末及酒精。TRPA1 也表達于腸內分泌細胞中，可能調節(jié)5-HT 的釋放［11］。

2 腸道對食物攝取的反應

大部分學者認為對腸內容物的感應主要取決于腸黏膜對腸內容物的感應。小腸黏膜的內分泌細胞是通過釋放一系列肽類物質(包括CCK、GLP-1、胃泌酸調節(jié)素、PYY)及一些可作為激素在局部或進入血液循環(huán)作用的小分子物質(如5-HT)從而對不同的腸內容物作出反應。

5-HT 對胃腸道運動的調節(jié)起重要作用。機體內95%的5-HT 位于胃腸道，結腸5-HT 主要儲存在ECs和少數(shù)神經元內，即黏膜源和5-HT 能神經源兩個來源。供應血管的血小板內也含有5-HT。理化刺激等通過內在、外在和感覺神經元使黏膜腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cells，ECs)釋放5-HT 影響腸道動力。有學者認為結腸運動與ECs 源5-HT 關系不大［14］，因為去除黏膜后仍然獲得結腸推進性收縮，我們認為該結論欠妥，未考慮結腸代償機制所起的作用。研究支持5-HT 能中間神經元可能直接或間接影響運動神經元、Cajal 間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)［15］和平滑?。?6］，顯示神經源5-HT 可能在調控結腸運動模式中起主要作用。

神經源性5-HT:5-HT 是一種肌間神經叢神經遞質。雖然僅有2%的神經元為5-HT 能神經元，但其重要性毋庸置疑，它與50%的肌間神經叢其他神經元形成突觸，促進膽堿能運動神經元、氮能神經元分別釋放Ach［17］和NO，引起平滑肌收縮與舒張。腸神經系統(tǒng)發(fā)育過程中，5-HT 能神經元的發(fā)育對膽堿能、氮能神經元等的正常發(fā)育有決定性作用。

腸黏膜嗜鉻細胞源性5-HT:ECs 基底外側緣釋放5-HT 進入血循環(huán)與內在神經末端。研究發(fā)現(xiàn)迷走神經刺激、腔內酸化和進食等刺激可誘發(fā)ECs 釋放5-HT。

3 下消化道:加工和排泄

下消化道對營養(yǎng)物質的吸收作用比較有限，因為識別、分解、消化和吸收營養(yǎng)物質都發(fā)生在上消化道。結腸的作用是吸收水和電解質，儲存沒有消化的食物殘渣，推進腸內容物，最終通過糞便將其排出體外。與上消化道相比，至今對人類結腸的生理，包括運動形式，都知之甚少。據(jù)近幾年觀察，結腸有多種運動模式(colonic motor patterns)，為結腸生理填補了重要內容［18］，大鼠結腸運動模式有:大鼠全結腸長距離收縮運動(long distance contractions，LDCs)、節(jié)律性推進性運動復合波(rhythmic propulsive motor complexes，RPMCs)、微小波(ripples)、分節(jié)運動(segmentation)和逆向運動(retrograde contractions)等。其中，LDCs 是最常見的運動模式，可以自發(fā)產生，也可以經液體灌注引發(fā)。它們分別參與了大鼠結腸不同功能(傳輸、吸收、排泄、糞便塑性等)的實施。但關于不同類型的營養(yǎng)物質對下消化道是否有特殊作用的研究還非常少。

在下消化道，食物攝取與腸動力的激活有關，此效應開始較慢，脂類食物比糖類食物刺激腸道運動持續(xù)的時間長，攝入脂類食物主要引起結腸非推進性運動，且持續(xù)的時間較長，這不利于糞便推進，同時，脂質攝入還可降低患者對腹脹、惡心、腹痛等癥狀的反應閾值，增加了內臟高敏感性;而攝取糖類食物主要引起腸道產生推進性運動，有利于推動糞便傳輸。結腸內未被吸收的營養(yǎng)物質也能夠改變胃腸道動力，未被吸收的碳水化合物在結腸中經細菌發(fā)酵后可抑制結腸對水的吸收而且激活結腸傳輸。給結腸灌注乳糖可抑制胃的緊張性，增加一過性食管括約肌松弛，此效應與短鏈脂肪酸和乳糖發(fā)酵的代謝產物作用相似。給升結腸灌注油酸可引起結腸高振幅的收縮，減少食物在橫結腸的潴留，加速結腸傳輸。

胃腸道對營養(yǎng)攝取的控制是一個復雜的過程，由激素和神經機制共同控制。感受營養(yǎng)物質是控制其吸收的先決條件，主要是由胃內的機械感受器和腸內的化學感受器識別。對于營養(yǎng)物質感應通路的最新研究雖然提高了我們的理解，但仍然未能闡明對于健康狀態(tài)和有潛在疾病變化狀態(tài)的整體感應的復雜問題。理解這些通路可增強我們對功能性胃腸道疾病病理生理的理解及其與營養(yǎng)物質的關系。

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