阮宏云??張毅剛??李小莉

[摘要] 通過對1例診斷明確的苯扎貝特所致橫紋肌溶解病例的報(bào)道，明確在臨床如何診斷及治療該病。經(jīng)過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討貝特類調(diào)脂藥所致橫紋肌溶解癥的發(fā)病機(jī)制，尤其對于聯(lián)合用藥以及合并有高血壓、糖尿病、腎功能不全等高?；颊吒杓皶r(shí)監(jiān)測肌酶等指標(biāo)，在臨床上盡量避免或減少該病的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 苯扎貝特；橫紋肌溶解

[中圖分類號] R595.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C [文章編號] 2095-0616（2014）24-123-03

苯扎貝特為氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，臨床主要用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥等。常見不良反應(yīng)為胃腸道不適，以及頭痛、頭暈和乏力等。極少有引起肌炎、肌病和橫紋肌溶解綜合征，臨床中需注意患者的基礎(chǔ)狀況，合并用藥等；現(xiàn)報(bào)道1例我科苯扎貝特所致橫紋肌溶解病例，并結(jié)合文獻(xiàn)對貝特類調(diào)脂藥導(dǎo)致的橫紋肌溶解的機(jī)制及臨床診斷進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者女，73歲，因“反復(fù)胸悶痛5年，全身酸痛伴乏力5d”入院。患者于5年前我院明確診斷為“冠心病不穩(wěn)定性心絞痛”并行冠脈旁路移植術(shù)。術(shù)后能耐受日?；顒?，10d前因體檢提示混合型高脂血癥，予口服“苯扎貝特0.2g tid”，5d前出現(xiàn)全身肌肉酸痛伴乏力，以四肢近端的肌肉酸痛為主，呈持續(xù)性，休息未見好轉(zhuǎn)，無明顯憋喘癥狀。既往史：高血壓，糖尿病，高脂血癥多年。

入院查體：血壓120/78mm Hg（1mm Hg= 0.133kPa）， 神志清楚，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音，心率78次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無浮腫，未見關(guān)節(jié)、皮膚紅腫。

1.2 診療經(jīng)過

患者入院后診斷為橫紋肌溶解綜合征，停用苯扎貝特，并予補(bǔ)液、利尿、堿化尿液、補(bǔ)充維生素C以及還原性谷胱甘肽穩(wěn)定肌細(xì)胞膜等治療，患者于入院后第4天肌肉酸痛癥狀逐漸緩解，復(fù)查肌酶及肌紅蛋白均逐漸好轉(zhuǎn)，腎功能亦恢復(fù)正常，繼續(xù)治療至第8天康復(fù)出院。

2 討論

2.1 橫紋肌溶解征的臨床診斷

橫紋肌溶解征是指橫紋肌細(xì)胞完整性受到破壞時(shí)，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)包括肌紅蛋白、肌酸激酶（CPK）、乳酸脫氫酶等酶類及電解質(zhì)、小分子蛋白在短時(shí)期內(nèi)大量釋放入血，最終從尿中排除，這常常導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂和急性腎衰竭[1]。橫紋肌溶解征患者早期癥狀輕微且無特異性，部分患者表現(xiàn)為乏力及全身不適，最重要的癥狀是表現(xiàn)為肌紅蛋白尿。臨床診斷依據(jù)有以下幾點(diǎn)[2]：（1）有肌痛、肌無力等臨床癥狀；（2）肌酸激酶升高達(dá)正常10倍以上；（3）肌紅蛋白尿：黑色或可樂色尿；（4）肌電圖：肌源性損害的表現(xiàn)；（5）肌肉活檢：為非特異性炎癥改變。確診必須符合以上的第一及第二項(xiàng)。該病病因較多，大部分為非外傷性，其發(fā)病原因也多種多樣，主要有[3-6]：（1）肌肉損傷：如擠壓傷綜合征、嚴(yán)重?zé)齻?；?）缺血：如動脈阻塞等；（3）感染：如狂犬病毒、柯薩奇病毒等；（4）藥物、毒物：如調(diào)脂藥、海洛因等；（5）遺傳因素：如先天性酶缺乏等；（6）免疫性疾?。喝缙ぜ⊙椎?；（7）電解質(zhì)和內(nèi)分泌代謝紊亂等。

本例患者既往無肌病肌痛病史，也沒有明顯的擠壓傷等誘因，在服用苯扎貝特5d后出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查提示肌紅蛋白、肌酸激酶均明顯增高，且大于10倍，病程中出現(xiàn)急性腎功能的損害，經(jīng)停藥以及積極治療后癥狀明顯緩解，肌酸激酶及腎功能逐漸恢復(fù)正常，故符合橫紋肌溶解征的診斷。

2.2 貝特類藥物引起橫紋肌溶解的機(jī)制及危險(xiǎn)因素

目前文獻(xiàn)報(bào)道單純由貝特類引起的橫紋肌溶解癥的較少，很多都是合并應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥[7-8]。Jianyon等[9]通過檢索76個公開報(bào)道的病例，對貝特類調(diào)脂藥引起的橫紋肌溶解癥進(jìn)行了分析及評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解癥狀的發(fā)生時(shí)間自服藥后36h到6個月不等，其中吉非貝齊的發(fā)生率最高，依次是苯扎貝特、非諾貝特、氯貝丁酯，另外大部分患者合并有高血壓和糖尿病。我們檢索發(fā)現(xiàn)在國內(nèi)公開發(fā)表的貝特類所致橫紋肌溶解癥以非諾貝特最多，可能與我國處方高甘油三酯血癥多選用非諾貝特有關(guān)。

貝特類藥物引起肌病的范疇很廣，包括肌痛、無癥狀CPK升高、肌炎和橫紋肌溶解，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為橫紋肌溶解，應(yīng)用貝特類藥物后CPK超過正常上限10倍時(shí)，就需要考慮橫紋肌溶解的發(fā)生[10]。目前研究認(rèn)為貝特類引起橫紋肌溶解征可能機(jī)制有[11]：（1）貝特類藥物不但能降低甘油三酯，也有抑制膽固醇合成的作用，從而使橫紋肌細(xì)胞膜不穩(wěn)定，導(dǎo)致肌細(xì)胞破壞；（2）阻滯Cl-通道抑制肌細(xì)胞膜除極化，致使肌纖維持續(xù)處于收縮狀態(tài)，促進(jìn)肌細(xì)胞破壞；（3）對橫紋肌的直接毒性作用；尤其在與他汀類藥聯(lián)用時(shí)更明顯，這是因?yàn)槎哂幸种萍?xì)胞色素氧化酶的活性，從而導(dǎo)致藥物的消除速率減慢。由于貝特類藥物主要經(jīng)腎臟排泄，臨床中橫紋肌溶解征病例多發(fā)生于腎功能不全及甲狀腺功能減低，另外高齡、女性、低體重、聯(lián)合應(yīng)用多種藥物（主要是通過細(xì)胞色素P代謝藥物）、大量運(yùn)動、酗酒和感染等亦是發(fā)生橫紋肌溶解征的主要危險(xiǎn)因素[12]。同時(shí)該病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與貝特類藥物的劑量及是否合并應(yīng)用多種藥物明顯相關(guān)[13]，如煙酸類、環(huán)孢霉素、吡咯類抗真菌藥：伊曲康唑及酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生索、奈法唑酮、維拉帕米、胺碘酮及地爾硫卓等。在我們報(bào)道的該病例中，患者就有高血壓、糖尿病以及女性等高危因素。當(dāng)橫紋肌溶解征診斷明確后，首先要立即停用該藥，并予補(bǔ)液、堿化尿液、利尿以及穩(wěn)定肌細(xì)胞膜等對癥處理，如腎功能損害嚴(yán)重，尚需進(jìn)一步行血液凈化等治療[14]。另外由于貝特類藥物在體內(nèi)主要與血漿蛋白結(jié)合，即便是各種血液凈化治療也難以清除[15]。

貝特類調(diào)脂藥在心血管領(lǐng)域廣泛用于血脂代謝異常的治療，總體來說還是很安全的，目前國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)苯扎貝特所致橫紋肌溶解的病例報(bào)告有10余篇。但在臨床使用中也要注意患者的個體差異，基礎(chǔ)疾病狀況以及有無聯(lián)用其他藥物，尤其是在聯(lián)用他汀類調(diào)脂藥時(shí)，應(yīng)定期復(fù)查肌酶等指標(biāo)。單藥應(yīng)用時(shí)的劑量不可以隨意加大，要告知患者可能的副作用，并在疑似癥狀出現(xiàn)時(shí)盡早就醫(yī)，以避免嚴(yán)重的并發(fā)癥的發(fā)生。endprint

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張文，陳楠，陳曉農(nóng)，等.橫紋肌溶解綜合征致急性腎衰竭23例診治分析[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2003，15（2）：73-76.

[2] 王華飛.橫紋肌溶解癥1例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2008，8（12）：3007-3008.

[3] Sulowicz W，Walatek B，Sydor A，et al.Acute renal failure in patients with rhabdomyolysis[J].Med Sci Monit，2002，8（1）：CR24-27.

[4] 謝院生，陳美香.加深對橫紋肌溶解癥的認(rèn)識[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院報(bào)，2008，29（6）：447-448.

[5] 高偉波，朱繼紅.橫紋肌溶解癥的診治策略[J].疑難病雜志，2011，10（1）：77-79.

[6] 盂琳，付濱.肌肉痙攣致橫紋肌溶解癥一例[J].臨床誤 診誤治，2007，20（4）：6.

[7] 劉海燕，李婷婷，王雅鋒，等.阿托伐他汀聯(lián)用苯扎貝特相關(guān)橫紋肌溶解癥[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13（4）：259-260.

[8] 黃松，周嘉，梁杏歡，等.非諾貝特和普伐他汀合用引起橫紋肌溶解癥1例[J].臨床薈萃，2004，19（16）：954.

[9] Jianyong Wu，Yan Song.Rhabdomyolysis association with fibrate therapy：review of 76 published cases and a new case report[J].European Journal of Clinical Pharmacology，2009，65：1169-1174.

[10] Charach G，Grosskopf I，Rotmensch HH，et al.Bezafibrates cause moderate，reversible impairment in renal function in patients without prior renal disease[J].Nephron Clin Pract，2005，100（4）：c120-125.

[11] Erdur F，Soyoral F，Emre H，et al.Fenofibrate-induced rhabdomyolysis in a patient with chronic renal failure due to nephrotic syndrome：a rare case report[J].Clin Biochem，2012，45（12）：162-164.

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[12] Massy ZA，Ma JZ，Louia TA，et al.Lipid-owefing therapy in patients with renal disease[J].Kidney Int，1995，48（1）：188-198.

[13] Graham DJ，Staffa JA，Shatin D，et al.Incidenee of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs[J].JAMA，2004，292（21）：2585-2590.

[14] Morimoto S，F(xiàn)ujioka Y，Tsutsumi C，et al.Mizoribine-induced rhabdo-myolysis in a rheumatoid arthritis patient receiving bezafibrate treatment[J].Am J Med Sci，2005，329（4）：211-213.

[15] 錢紅霞，李新盛，王榮榮，等.苯扎貝特致嚴(yán)重橫紋肌溶解征1例[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，15（20）：6187.

（收稿日期：2014-10-08）endprint