冉云霓 綜述，肖劍文 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 400014)

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·綜 述·

21-三體綜合征與兒童血液系統(tǒng)疾病

冉云霓 綜述，肖劍文△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 400014)

唐氏綜合征； 急性白血病； 暫時(shí)性骨髓增殖性疾病

唐氏綜合征(DS)即21-三體綜合征，以其典型的特殊面容和認(rèn)知損害、高發(fā)消化道畸形、心臟缺陷、內(nèi)分泌及免疫缺陷等先天畸形為特征[1]。研究發(fā)現(xiàn)，DS患兒容易發(fā)生多種血液系統(tǒng)疾病，如DS患兒可發(fā)生巨紅細(xì)胞癥、短暫性血小板計(jì)數(shù)異常、暫時(shí)性骨髓增殖性疾病等，急性白血病的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于健康者[2]；但與之相反的是，除了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和生殖細(xì)胞瘤以外，DS患兒發(fā)生其他實(shí)體腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低[3]。這一現(xiàn)象提示21號(hào)染色體可能既促進(jìn)白血病發(fā)生，同時(shí)又?jǐn)y帶有其他實(shí)體瘤的抑癌基因。此外，許多研究也表明，DS患兒的白血病細(xì)胞具有許多特征，能影響其化療時(shí)的應(yīng)答。本文總結(jié)與DS相關(guān)最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病特點(diǎn)，討論DS合并白血病的治療方法及其影響，綜述如下。

1 概述

不同年齡階段的DS患兒可能表現(xiàn)出不同的造血系統(tǒng)異常，主要的血液系統(tǒng)疾病及其特點(diǎn)見(jiàn)表1[2]。

表1 與DS相關(guān)的主要血液病特點(diǎn)

基于以上數(shù)據(jù)及特征，目前建議DS患兒出生后2個(gè)月后、未到2個(gè)月但出現(xiàn)暫時(shí)性骨髓增殖性疾病(TMD)或白血病表現(xiàn)時(shí)均應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)及白細(xì)胞分類(lèi)檢查。如果血常規(guī)及白細(xì)胞分類(lèi)正常、沒(méi)有肝脾腫大等其他異常表現(xiàn)，則每年隨訪血常規(guī)及白細(xì)胞分類(lèi)1次；如果有上述異?；虺霈F(xiàn)其他異常表現(xiàn)，則需監(jiān)測(cè)血常規(guī)直至完全正常。通常3個(gè)月內(nèi)、最長(zhǎng)不超過(guò)半年，外周血可疑細(xì)胞消失、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；若血細(xì)胞持續(xù)異常尤其是血小板長(zhǎng)期處于較低水平者，需進(jìn)行骨髓檢查以排除白血病尤其是急性髓細(xì)胞白血病(AML)[2]。

2 DS合并血液疾病的特點(diǎn)、治療及預(yù)后

2.1 胎兒及新生兒的一過(guò)性異常 DS患兒的造血異常起源于胎兒期。妊娠中期，DS患兒肝臟中巨核系-紅系祖細(xì)胞增多，但巨核細(xì)胞和紅細(xì)胞生成障礙。這一改變常導(dǎo)致出生后DS患兒外周造血異常，如中性粒細(xì)胞增多(80%新生兒)、血小板減少癥(66%新生兒)、紅細(xì)胞增多癥(33%新生兒)等[2]。多數(shù)情況下這些血細(xì)胞異常并沒(méi)有臨床表現(xiàn)，1周內(nèi)逐漸消失，隨后出現(xiàn)短暫的巨紅細(xì)胞癥和血小板增多癥等。隨著時(shí)間推移，1歲以內(nèi)DS患兒T及B淋巴細(xì)胞增殖明顯低于健康兒童[2]；以后雖然T細(xì)胞數(shù)量逐步達(dá)到健康人水平，但B細(xì)胞降低或保持正常低水平。這也部分解釋了DS易發(fā)生感染的原因[4]。

2.2 嬰兒TMD 除了以上常見(jiàn)異常情況，3%～10%的DS嬰兒(包括無(wú)染色體核型改變者)會(huì)出現(xiàn)TMD，即一過(guò)性白血病和短暫性骨髓增生異常[5]。TMD特點(diǎn)為骨髓中髓-巨核系細(xì)胞克隆性增殖，外周血可見(jiàn)原始幼稚血細(xì)胞。TMD可無(wú)明顯癥狀，也可出現(xiàn)致命的并發(fā)癥。有報(bào)道分析，TMD患兒最常見(jiàn)的癥狀為肝脾腫大(約占56%)，其次是出血(25%)、胎兒水腫、胸腹腔和心包積液等(21%)[6]。TMD患兒血常規(guī)表現(xiàn)為不同程度白細(xì)胞增多(與髓系細(xì)胞克隆性增殖一致)、血小板減少和貧血；外周血涂片可見(jiàn)有核紅細(xì)胞、巨大血小板和巨核細(xì)胞碎片[5]。多數(shù)TMD患兒出生后3個(gè)月內(nèi)疾病自限，若不治療則15%～20%患兒死亡。表現(xiàn)為嚴(yán)重的、致命性癥狀的TMD嬰兒，使用小劑量阿糖胞苷1 mg/(kg·d)×7 d，治療效果良好。需考慮接受治療的TMD患兒的高危因素包括：高白細(xì)胞者(WBC>100×109/L)，有出血表現(xiàn)者，肝功能顯著異常者，有胸腔、心包或腹腔積液者，早產(chǎn)兒，低出生體質(zhì)量?jī)?產(chǎn)重<小Kg)和未能自行緩解者等，約20%的患兒可發(fā)展為AML[5]。目前尚不明確是否可以通過(guò)小劑量阿糖胞苷而防止TMD嬰兒進(jìn)展為AML。

2.3 DS合并白血病(DS-AL) DS合并急性白血病的機(jī)會(huì)較非DS顯著增加，而其治療與預(yù)后也有很多不同之處。在制定DS合并急性白血病患兒的治療方案時(shí)，需考慮其全身狀況及其遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[7]。目前國(guó)際上有專門(mén)適合于DS-AL的治療指南。

2.3.1 DS合并急性髓細(xì)胞白血病(DS-AML) 5歲以內(nèi)DS患兒發(fā)生AML的概率為非DS的150倍[2]。因?yàn)镈S-AML有其獨(dú)特的臨床和生物學(xué)特征，故世界衛(wèi)生組織2008治療指南將其被定義為一種獨(dú)特的AML類(lèi)別[8]。約20%～60%的DS-AML患兒在發(fā)展成為典型AML之前表現(xiàn)為隱匿的骨髓異常增生跡象，如持續(xù)數(shù)月的血小板減少、骨髓纖維化等[8]。由于發(fā)生骨髓增生異?；蛘逜ML的DS患兒均對(duì)化療有相似的高敏感度，因此也有人提出應(yīng)該將二者設(shè)定為同一種疾病[9]。

DS-AML的臨床特點(diǎn)包括：診斷時(shí)年齡一般小于或等于5歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低、多無(wú)中樞浸潤(rùn)證據(jù)等[7]。根據(jù)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類(lèi)及采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)白血病細(xì)胞表面的巨核細(xì)胞標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，66%的DS-AML患兒為急性巨核細(xì)胞性白血病(AML-M7)[10]。據(jù)估計(jì)，DS發(fā)生AML-M7型的風(fēng)險(xiǎn)較非DS兒童高500倍[1]。DS-AML-M7患兒白血病細(xì)胞也有典型的特征，即幾乎100%的患兒白血病細(xì)胞中GATA1轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生突變并導(dǎo)致巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞前體分化異常；高發(fā)染色體異常，如8、21號(hào)染色體拷貝數(shù)增加等[11]。

由于DS-AML患兒白血病細(xì)胞多有GATA1突變及21-三體對(duì)阿糖胞苷代謝的影響，故DS-AML患兒對(duì)于多種化療藥物特別是阿糖胞苷非常敏感[11]；與此相似的是，更多的化療不良反應(yīng)尤其是骨髓抑制、蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性也與DS有關(guān)，故以前采用的強(qiáng)烈化療常常增加了治療相關(guān)病死率(TRM)，而蒽環(huán)類(lèi)藥物心肌病發(fā)生率增加也明顯降低了患兒生活質(zhì)量和長(zhǎng)期無(wú)事件生存率(EFS)[12]。

研究表明，單獨(dú)使用小劑量阿糖胞苷、不適合蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案可以降低藥物不良反應(yīng)及TRM，但同時(shí)EFS也顯著降低，而化療失敗或者疾病復(fù)發(fā)者預(yù)后不佳[13]。因此，目前DS-AML治療的主流方案系基于阿糖胞苷聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物，主要包括阿糖胞苷、蒽環(huán)類(lèi)藥物，依托泊苷及門(mén)冬酰胺酶等[14]。目前常用于歐美的聯(lián)合化療方案為連續(xù)輸注小劑量阿糖胞苷，再使用大劑量阿糖胞苷，小劑量蒽環(huán)類(lèi)和依托泊苷進(jìn)行強(qiáng)化治療，該方案對(duì)于4歲以下DS-AML尤其是AML-M7的治愈率可達(dá)80%～100%[15]。本院采用該方案治療2例DS-AML患兒均達(dá)到完全緩解，隨訪到目前均無(wú)病生存，1例無(wú)病生存3年，1例1年；而非DS的AML-M7患者存活率則低于35%[16]。目前尚不明確的是4歲以上的DS-AML患兒預(yù)后仍然不佳，目前針對(duì)這組人群的研究尚在進(jìn)行中。

2.3.2 DS合并急性淋巴細(xì)胞白血病(DS-ALL) DS患兒發(fā)生ALL的概率較非DS人群高10～20倍，但與DS-AML相比其特異性并不顯著[2]。與DS-AML不同的是，DS-ALL并沒(méi)有明確的白血病前疾病現(xiàn)象；DS-ALL多發(fā)生于1～10歲，發(fā)生于1歲以下者少見(jiàn)報(bào)道[17]。

DS-ALL與非DS-ALL臨床表現(xiàn)接近，但DS-ALL免疫分型為B細(xì)胞型者較非DS-ALL更常見(jiàn)，而T細(xì)胞型較前者少見(jiàn)[2]；兩組患兒細(xì)胞遺傳學(xué)也有差異，僅有20%的DS-ALL患兒有t(12;21)或者超二倍體等提示預(yù)后良好的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，而非DS-ALL患兒尤其是1～4歲患兒檢出率高達(dá)60%；但t(9;22)或MLL基因重排等與不良預(yù)后相關(guān)的異常在DS-ALL患兒中也不多見(jiàn)[17]。

參與甲氨蝶呤運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞的載體、編碼葉酸代謝的基因均在21號(hào)染色體上，因此DS患兒過(guò)度表達(dá)上述基因，DS-ALL患兒對(duì)甲氨蝶呤毒性特別敏感，與藥物相關(guān)的黏膜炎癥、肝損害增加，TRM也更高[18]；DS患兒使用糖皮質(zhì)激素后發(fā)生高血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，使用蒽環(huán)類(lèi)也更易出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性[22]。綜上所述，對(duì)于DS-ALL化療方案的選擇與非DS-ALL有所不同。最近的兒童癌癥組研究表明，與標(biāo)危化療方案相比，DS-ALL患兒接受高危化療方案治療后預(yù)后更好[19]。通過(guò)積極處理強(qiáng)化治療相關(guān)的不良反應(yīng)和改善支持治療，可以將DS-ALL患兒的EFS提高到接近80%，和DS患兒持平。但對(duì)于DS-ALL是否也存在不同的預(yù)后因素分組目前少見(jiàn)報(bào)道。

2.3.3 異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)在DS-AL中的作用 無(wú)論DS-AML還是DS-ALL，總體化療效果良好，但化療失敗或者疾病復(fù)發(fā)者、DS-AML組發(fā)病時(shí)超過(guò)4歲患兒化療的預(yù)后仍然不佳。對(duì)于這些患兒，目前惟一可能治愈的方法仍是allo-SCT。出于對(duì)再誘導(dǎo)化療可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)及allo-SCT中TRM的擔(dān)憂，目前DS-AL采用allo-SCT的報(bào)道及其作用目前不多。一些報(bào)道顯示，DS患者應(yīng)該能耐受造血干細(xì)胞移植[20]。最近Meissner等[21]報(bào)道表明，11例接受allo-SCT的DS-AL患兒(其中AML 3例，ALL 8例)，在行全身放療或白消安的預(yù)處理過(guò)程中，死亡原因主要是復(fù)發(fā)而不是預(yù)處理相關(guān)毒性，因此，化療效果不佳的DS-AL患兒也可考慮allo-SCT。

3 展 望

21號(hào)染色體攜帶表達(dá)1.0%～1.5%人類(lèi)基因組，DS患兒中造血障礙和白血病的高發(fā)病率也表明21號(hào)染色體對(duì)于造血和白血病發(fā)生起重要作用[2]。自受精卵出現(xiàn)便存在的3條21號(hào)染色體可直接作用于造血干細(xì)胞，也可通過(guò)對(duì)造血微環(huán)境的間接作用增高白血病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15，17]，但其機(jī)制尚未闡明。如果能進(jìn)一步了解21號(hào)染色體在白血病發(fā)病中的作用，無(wú)論對(duì)DS和非DS合并白血病的患者都能有所收益。

DS-AL患兒的治療趨勢(shì)是更好的支持治療以及合理的化療方案，設(shè)計(jì)更安全也更有針對(duì)性的靶向治療方案，在提高其治愈率基礎(chǔ)上降低TRM和化療不良反應(yīng)；對(duì)于化療效果不佳者需進(jìn)一步研究allo-SCT的方案。

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