曲皖君，于婷

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230001)

·論著·

中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率和膽酸水平在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的診斷價值

曲皖君，于婷

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230001)

[摘要]目的 通過計(jì)算中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(NLR)及禁食后/餐后血清總膽汁酸(TBA)水平，探討NLR的臨床診斷價值和NLR與禁食后/餐后血清TBA水平之間的關(guān)系。方法本研究采用回顧性臨床研究，研究周期為2010年8月至2015年5月，納入研究的為確診妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)患者127例，留取禁食后/餐后血清TBA、NLR、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)血標(biāo)本并立即送檢。其中，符合輕度ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)者79例(輕度組)，符合重度ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)者48例(重度組)。對照組采用同期125名正常妊娠無并發(fā)癥處于第3周期的初產(chǎn)婦。結(jié)果孕婦年齡為18~42歲，其中輕癥組平均(28.0±3.8)歲，孕周平均為(37.2±2.7)周，重癥組平均(27.6±3.2)歲，孕周平均為(37.8±3.2)周。ICP患者輕、重度組與對照組在年齡、孕周及BMI均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而ALT、AST、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、甘膽酸、NLR以及住院天數(shù)和28 d死亡率在各組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線分析表明，NLR在診斷ICP ROC曲線下面積為0.912±0.02(95% CI：0.879~0.946，P<0.01)，NLR在分辨輕重癥ICP患者ROC曲線下面積為0.787±0.03(95% CI：0.728~0.846，P<0.01)。無論空腹還是餐后，TBA水平在輕癥組和重癥組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。相關(guān)性分析顯示，在輕重癥ICP組，NLR與禁食后及餐后TBA水平之間均存在正相關(guān)(r=0.350,0.236,0.260,0.240,P<0.01)。結(jié)論NLR可用于診斷ICP和對ICP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。

[關(guān)鍵詞]膽汁淤積,肝內(nèi)；妊娠;膽酸類; 診斷

The diagnostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and serum bile acid in pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancyQuWanjun,YuTing(DepartmentofObstetricsandGynecology,AffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the diagnostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and relationship between serum NLR and fasting and postprandial TBA concentration in pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).Methods127 pregnant women were admitted with a history of intrahepatic cholestasis of pregnancy between Aug 2010 and May 2015.Blood samples for estimation of fasting and postprandial TBA,NLR,and aminotransferase (AST/ALT) levels were sent immediately to the laboratory.79 pregnant women were accorded with mild ICP and 48 with severe ICP,125 healthy pregnant women without complicated pregnancies in third trimester served as the control group during the same period.ResultsThe age range was 18-42years.The mean age was(28.0±3.8)and the mean gestational week was(37.2±2.7)in mild disease group.The mean age was(27.6±3.2)and the mean gestational week was(37.8±3.2)in severe disease group.There was no statistically significant difference in mean age,gestational week and BMI between the mild and severe ICP group and control groups (P>0.05).There was a statistically significant difference in fasting and postprandial TBA,CG,NLR，aminotransferase (AST/ALT) concentrations,length of stay and 28-day mortality rate between the mild and severe ICP group and control groups (P<0.05).The area under the curve (ROC) was(0.912±0.02)(95%CI0.879-0.946,P<0.01)for serurn NLR in diagnosing ICP and differentiating mild and severe cholestasis was(0.787±0.03)(95%CI0.728-0.846,P<0.01).There was a statistically significant difference in TBA between the fasting and postprandial group.The correlation between fasting NLR and fasting and postprandial TBA concentrations group were significant(r=0.350,0.236,0.260,0.240,P<0.01) resepectively.ConclusionsSerum NLR can be used as an diagnosis and classification tool for ICP.

[Key words]Cholestasis,intrahepatic；Pregnancy ;Cholic acids; Diagnosis

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)目前的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一意見，較為復(fù)雜，可能為多因素共同作用的結(jié)果，已知的因素包括：遺傳，內(nèi)分泌、多胎妊娠、營養(yǎng)和環(huán)境等[1-5]。最近的研究報(bào)道，膽汁酸水平的升高觸發(fā)了系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷。雖然系統(tǒng)性炎癥可以通過測量一些生化和血液學(xué)標(biāo)志物，但均存在耗時和價格昂貴等缺點(diǎn)[6]。因此檢測血細(xì)胞亞型比率，例如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(NLR)將具有預(yù)測疾病相關(guān)炎性反應(yīng)的意義[7]，這些方法可能是很有前途的替代診斷疾病相關(guān)的慢性炎癥工具。

1資料與方法

1.1一般資料本研究采用回顧性臨床研究，研究周期為2010年8月至2015年5月，納入研究的為2369例產(chǎn)婦，其中確診ICP患者259例，ICP的發(fā)生率為3.0%。根據(jù)2011中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》的ICP臨床分度標(biāo)準(zhǔn)[8]，在產(chǎn)前檢查或住院待產(chǎn)期間對ICP進(jìn)行臨床分度診斷，并根據(jù)病情的變化調(diào)整分度。最終納入研究的符合輕度ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)者79例(輕度組)，符合重度ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)者48例(重度組)。對照組采用同期125例正常妊娠無并發(fā)癥處于第3周期的初產(chǎn)婦。孕婦年齡為18~42歲，其中輕癥組平均(28.0±3.8)歲，孕周平均為(37.2±2.7)周，重癥組平均(27.6±3.2)歲，孕周平均為(37.8±3.2)周。血液樣本是從患者前臂貴要靜脈在清晨獲得，其中總膽汁酸(TBA)是分別在禁食后8~10 h和餐后2 h通過酶法測定。NLR通過同時獲得的血常規(guī)標(biāo)本中的淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)進(jìn)行計(jì)算。出院后隨訪至28 d。研究方法經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理評論委員會認(rèn)可。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)皮膚瘙癢但無皮疹；(2)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常：血清總膽汁酸升高(≥10 μmol/L)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高；(3)排除其他可致皮膚瘙癢和肝功能異常的疾病，如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎及自身免疫性肝?。?4)產(chǎn)后皮膚瘙癢消失，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)多胎妊娠；(2)妊娠高血壓綜合征(包括妊娠合并脂肪肝、hepple綜合征等)及糖尿病、腎病、貧血等合并癥；(3)急性感染患者；(4)慢性炎癥疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎、家族性地中海熱及有系統(tǒng)性風(fēng)濕結(jié)締組織性疾病病史的患者除外。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn),診斷價值采用ROC曲線來分析,采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者的基本情況在納入研究的127例符合ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，年齡在18～42歲之間。在本研究中按照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》的ICP臨床分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分度。另對照組為125例正常妊娠無并發(fā)癥的患者。與對照組相比，各組在年齡、孕周及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而AST、ALT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、甘膽酸及NLR在各組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在住院天數(shù)上及28 d死亡率方面，重癥膽汁淤積癥與對照組及輕度膽汁淤積癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對照組及輕度膽汁淤積癥組之間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　納入研究的ICP患者及對照組一般資料情況

注：與對照組比較，aP<0.05;與輕度膽汁淤積組比較，bP<0.05

2.2NLR 診斷ICP ROC曲線分析本研究中，以臨床診斷ICP為金標(biāo)準(zhǔn)，采用ROC曲線來分析NLR在診斷ICP的診斷價值，結(jié)果表明，NLR在診斷ICP患者方面，ROC曲線下面積為0.912±0.02(95%CI：0.879~0.946，P<0.01)，故在診斷ICP方面，NLR能夠用于診斷ICP(見圖1),NLR在分辨輕重癥ICP患者價值方面，ROC曲線下面積為0.787±0.03(95%CI：0.728~0.846，P<0.01)，見圖2。

2.3空腹和餐后TBA濃度與ICP的關(guān)系在本研究中，分別對孕婦的空腹和餐后血漿TBA水平與輕癥和重癥ICP患者之間的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，無論空腹還是餐后，TBA水平在輕癥組和重癥組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但空腹和餐后之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，在輕癥ICP組，NLR與禁食后及餐后TBA水平之間存在正相關(guān)(r=0.350，0.236，P<0.01)，在重癥ICP組，NLR與禁食后TBA水平之間也存在正相關(guān)(r=0.260,0.240，P<0.01)(圖3)。

表2　空腹和餐后TBA濃度及輕和重癥ICP患者之間

注：TBA水平在輕癥組與重癥組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)

3討論

臨床診斷ICP及分級是根據(jù)癥狀和各項(xiàng)生化指標(biāo)[8]。其中孕婦的膽汁酸水平最具有診斷價值，隨著機(jī)體內(nèi)膽汁酸水平的升高并積聚于皮下，可直接刺激皮膚末梢感覺神經(jīng)引起全身性瘙癢，并且一般認(rèn)為膽汁酸水平的升高可早于皮膚瘙癢等臨床癥狀的出現(xiàn)。同時，因?yàn)槟懼峋哂幸欢ǖ募?xì)胞毒性，可導(dǎo)致細(xì)胞膜和線粒體膜的破壞損傷，生物膜的通透性增加，從而導(dǎo)致各類生化酶的升高，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血清濃度上升。在本研究中，最終納入研究的127例符合ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，年齡在18～42歲之間[(27.85±11.59)歲]。進(jìn)一步分析各組數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，各組在年齡、孕周及BMI均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。甘膽酸及NLR在各組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，另進(jìn)一步分析空腹和餐后TBA的濃度和輕和重癥ICP患者之間的關(guān)系，亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。即孕婦體內(nèi)的膽汁酸和甘膽酸水平可以用來ICP的嚴(yán)重程度分級。

最近的研究表明，檢測血細(xì)胞亞型比率，例如NLR具有預(yù)測疾病相關(guān)炎性反應(yīng)的意義[7]。另外有研究表明，炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞激活和聚集能夠?qū)е赂闻K膽汁淤積，引起肝損傷的[9]。而目前認(rèn)為ICP也是一個全身炎性反應(yīng)的過程，故推測NLR具有預(yù)測疾病相關(guān)炎性反應(yīng)的意義[7]。本研究中，以臨床診斷ICP為金標(biāo)準(zhǔn)，采用ROC曲線來分析NLR在診斷ICP的診斷價值，結(jié)果表明，NLR在診斷ICP患者方面，ROC曲線下面積為0.912±0.02(95%CI: 0.879~0.946，P<0.01)，故在診斷ICP方面，NLR能夠用于診斷ICP,而進(jìn)一步探討NLR在分辨輕重癥ICP患者的價值，結(jié)果顯示ROC曲線下面積為0.787±0.03(95%CI:0.728~0.846，P<0.01)，故認(rèn)為，NLR是可以用于輕度和重度ICP的分級。這于Kirbas等[10]學(xué)者開展的相關(guān)研究是相一致的。

另外，對ICP患者TBA水平在禁食后及餐后與NLR之間的相關(guān)性分析研究，結(jié)果顯示，輕癥ICP組NLR與禁食后及餐后TBA水平之間存在正相關(guān)(r=0.350，0.236，P<0.01);重癥ICP組NLR與禁食后TBA水平之間也存在正相關(guān)(r=0.260,0.240，P<0.01)。故可以認(rèn)為，NLR可以用來診斷ICP。

而在住院天數(shù)上及28 d死亡率方面，重癥膽汁淤積癥與對照組及輕度膽汁淤積癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對照組及輕度膽汁淤積癥組之間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中關(guān)于ICP的死亡率，國內(nèi)外未見有公認(rèn)的數(shù)據(jù)報(bào)道，但有研究表明，妊娠相關(guān)的肝臟疾病(PRLD)的總死亡率為6%~8%，并呈逐年下降趨勢[11]。在本研究中，在對照組有1例患者因剖宮產(chǎn)后出現(xiàn)羊水栓塞而死亡，同時，在重癥ICP組中，1例患者因出現(xiàn)嚴(yán)重凝血功能障礙及大出血而死亡率，另1例考慮存在妊娠合并脂肪肝并出現(xiàn)肝功能衰竭而死亡，死亡率分別為0.8%和2.1%，基本和文獻(xiàn)報(bào)道的PRLD死亡率是相一致的。另分析表明，近年來，妊娠相關(guān)的肝臟疾病包括ICP的死亡率呈下降趨勢的原因，與早期發(fā)現(xiàn)和診斷，以及采取積極有效的救治(如早期轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科)有關(guān)。

總之，研究顯示，NLR可以用于診斷ICP和對輕度和重度ICP進(jìn)行分級，因NLR通過血常規(guī)標(biāo)本中的淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)進(jìn)行計(jì)算獲得，故具有更加積極的臨床診斷和嚴(yán)重程度分級價值，從而早期發(fā)現(xiàn)ICP并予以積極治療，避免ICP發(fā)展到重度水平，并最終改善胎兒及孕婦的預(yù)后。

(本文圖1~3見插圖4-2)

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(收稿日期：2015-06-08)

作者簡介：曲皖君，副主任醫(yī)師，Email: qwj2062@126.com

中圖分類號:R575

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.04.015