賈源君 裴軼勁廣東醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室 干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所，廣東東莞 523808

干細(xì)胞在發(fā)育毒性體外模型建立中的應(yīng)用研究進(jìn)展

賈源君 裴軼勁▲
廣東醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室 干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所，廣東東莞 523808

干細(xì)胞是一種原始細(xì)胞，具有自我更新能力和多向分化潛能。目前，由于環(huán)境和藥物等外在因素的影響，畸形新生兒的比例逐年升高，建立準(zhǔn)確、便捷、高效的發(fā)育毒性體外模型來(lái)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)各種化合物的發(fā)育毒性是亟待解決的難點(diǎn)問題。應(yīng)用各類干細(xì)胞預(yù)測(cè)外在因素對(duì)機(jī)體的發(fā)育毒性，其優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)大于其他檢測(cè)毒性方法。本文就近年來(lái)基于干細(xì)胞建立發(fā)育毒性體外模型的研究進(jìn)行綜述。

干細(xì)胞；發(fā)育毒性；體外模型；胚胎干細(xì)胞

在發(fā)育毒性的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)中，一直存在著無(wú)法精確地用動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)外源物在人體上使用的安全性的難點(diǎn)問題。2013年美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查研究中表明，每年美國(guó)有超過(guò)120 000名嬰兒出生時(shí)有致命的先天缺陷,是嬰兒死亡率的主要原因［1］。由于全球的環(huán)境日益惡化以及每年大量新化合物的產(chǎn)生，對(duì)自然生態(tài)平衡和人類健康存在具大潛在影響，所以毒性篩選顯得日益重要。發(fā)育毒性體外模型成為研究預(yù)測(cè)外源物質(zhì)的發(fā)育毒性的良好工具。干細(xì)胞在發(fā)育毒性體外模型建立中不斷應(yīng)用，尤其是近年來(lái)胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ES細(xì)胞）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPS細(xì)胞）的發(fā)現(xiàn)，使發(fā)育毒性的研究更為深入。本文就近年來(lái)最新相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 干細(xì)胞研究概述

干細(xì)胞按發(fā)育階段分為成體干細(xì)胞（somatic stem cell）和ES細(xì)胞。按發(fā)育潛能又分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞（專能干細(xì)胞）。

成體干細(xì)胞是出生后遺留在機(jī)體各種組織器官內(nèi)的干細(xì)胞，它可以在未成熟的狀態(tài)增殖，具有分化成有限數(shù)量的細(xì)胞類型潛力，并具有可塑性。它研究起始于20世紀(jì)60年代，是21世紀(jì)一個(gè)偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

胚胎干細(xì)胞是早期胚胎（原腸胚期之前）內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始性腺中分離出來(lái)的一類細(xì)胞，它具有體外培養(yǎng)無(wú)限增殖、自我更新和多向分化的特性。在一定條件下，ES細(xì)胞能被誘導(dǎo)分化為機(jī)體幾乎所有的細(xì)胞類型。1981年Evans等［2］與Martin［3］分別成功分離和建立了小鼠的ES細(xì)胞系，這是ES細(xì)胞領(lǐng)域動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的里程碑。直到1998年美國(guó)Thomson等［4］和Gearhart［5］分別從人胚胎和胎兒生殖嵴中建立了人類ES細(xì)胞，被當(dāng)年的科學(xué)雜志稱為十大重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。Suda等［6］將小鼠ES細(xì)胞傳250代以上,發(fā)現(xiàn)仍具有正常的二倍體核型，也沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)化的跡象，可以產(chǎn)生正常的配子，作為核供體能重組克隆胚胎，從而證明了小鼠ES細(xì)胞具有永生性。

2006年，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)將Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4的基因?qū)胄∈蟪衫w維細(xì)胞，產(chǎn)生了與胚胎干細(xì)胞具有相似特性的細(xì)胞稱之為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells,iPS細(xì)胞）［7］。2007年，兩個(gè)研究小組分別將人的體細(xì)胞重編程為人iPS細(xì)胞［8-9］。

這些研究成果的問世在生命科學(xué)領(lǐng)域引起轟動(dòng)，在干細(xì)胞研究歷史上具有劃時(shí)代的意義，被譽(yù)為生命科學(xué)領(lǐng)域新的里程碑，干細(xì)胞研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段。

2 關(guān)于發(fā)育毒性的概述

從受精卵到性成熟的青春期一直到衰老都屬于發(fā)育過(guò)程。發(fā)育毒性是發(fā)育毒理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。發(fā)育毒性主要表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡、生長(zhǎng)改變、結(jié)構(gòu)異常和功能缺陷。

一般的胚胎發(fā)育毒性檢測(cè)很大程度上依賴方法替代或補(bǔ)充傳統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［10］。但這些試驗(yàn)需要大量動(dòng)物，模型建立困難、影響因素多、費(fèi)用高、試驗(yàn)周期長(zhǎng)，難以迅速對(duì)大量物質(zhì)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)等問題。相比之下，體外試驗(yàn)有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、周期短、試驗(yàn)條件可控、劑量-反應(yīng)關(guān)系易測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于發(fā)育毒性的篩選和致畸機(jī)制的研究。

與其他毒理學(xué)體外試驗(yàn)相比，體外毒性試驗(yàn)一般通過(guò)對(duì)正常增殖的原代細(xì)胞或者永生化細(xì)胞而獲得的。但是這些細(xì)胞有的來(lái)源短缺，變異性大，有的生物學(xué)特性已經(jīng)異化。而且這些細(xì)胞沒有涵蓋早期胚胎階段到最終分化成特定細(xì)胞的全過(guò)程，受試物產(chǎn)生的細(xì)胞毒性與胚胎毒性是有差別的，使得發(fā)育毒性試驗(yàn)篩選的發(fā)展和完善受到陰礙。而干細(xì)胞具有的全能分化等特性，并且可以提供大量的細(xì)胞進(jìn)行高通量測(cè)定法，是藥物研發(fā)及安全性評(píng)價(jià)的良好的體外替代模型［11］。

3 各種類型干細(xì)胞在發(fā)育毒性發(fā)面的研究

細(xì)胞毒性試驗(yàn)廣泛應(yīng)用對(duì)細(xì)胞破壞性影響的試驗(yàn)物質(zhì)。在候選藥物對(duì)各種細(xì)胞的藥理作用和毒性試驗(yàn)中，干細(xì)胞及其衍生物成為研究受試物的細(xì)胞毒性體外替代實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。目前以干?xì)胞為基礎(chǔ)的毒理實(shí)驗(yàn)分為以下三類；①通過(guò)測(cè)定活細(xì)胞數(shù)和細(xì)胞的存活率來(lái)評(píng)價(jià)急性毒性（細(xì)胞毒性分析）；②對(duì)干細(xì)胞分化成其他類型的細(xì)胞（發(fā)育毒性試驗(yàn)）評(píng)估其抑制作用；③分析確定從干細(xì)胞分化的成熟細(xì)胞的細(xì)胞功能的抑制或刺激作用（細(xì)胞功能測(cè)定）［12］。

發(fā)育毒性試驗(yàn)被用來(lái)評(píng)估暴露于試驗(yàn)材料中干細(xì)胞異常分化的風(fēng)險(xiǎn)。在胎兒發(fā)育過(guò)程中，未成熟的干細(xì)胞分化異常可導(dǎo)致發(fā)育異常和腫瘤發(fā)生。在發(fā)育毒性研究過(guò)程中，不僅要研究細(xì)胞的毒性，還要研究胚胎的發(fā)育毒性。

3.1 胚胎干細(xì)胞

近來(lái)應(yīng)用干細(xì)胞建立胚胎發(fā)育毒性體外模型研究最熱的是ES細(xì)胞。小鼠ES細(xì)胞建立出以來(lái)，研究者紛紛利用ES細(xì)胞的特性，從細(xì)胞毒性、分化抑制和基因表達(dá)等不同水平研究胚胎發(fā)育毒性，顯示了其良好的應(yīng)用前景。20世紀(jì)90年代末，歐洲替代方法研究中心（ECVAM）推薦有效性較高的三個(gè)體外胚胎發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)作為體外篩選的首選方法，其中之一即為胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)（embryonic stem cell test，EST），是以小鼠ES細(xì)胞的細(xì)胞毒性和分化抑制為終點(diǎn)的體外胚胎毒性篩檢試驗(yàn)。ECVAM挑選出已明確體內(nèi)胚胎發(fā)育毒性等級(jí)的30種受試物，使用EST進(jìn)行胚胎發(fā)育毒性檢測(cè)，結(jié)果顯示與體內(nèi)結(jié)論的符合率達(dá)到82%，其中強(qiáng)胚胎毒性的符合率更達(dá)到100%［13］。

2004年，Zur Nieden等［14］采用了多分子終點(diǎn)的EST，全面評(píng)估了胚胎發(fā)育毒性中的各個(gè)終點(diǎn)情況。多分子終點(diǎn)法是胚胎發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒⒗^形態(tài)終點(diǎn)法的進(jìn)一步突破。之后Buesen等［15］結(jié)合流式細(xì)胞儀形成了一種新的方法，并將預(yù)測(cè)終點(diǎn)提前到了分化第7天，并且更為靈敏。目前，還有在經(jīng)典EST方法上結(jié)合蛋白表達(dá)檢測(cè)技術(shù)或基因芯片技術(shù)，目的是使預(yù)測(cè)更為靈敏、快捷。

經(jīng)典EST將心肌細(xì)胞作為ES細(xì)胞分化發(fā)育的衡量指標(biāo)［16］。2012年，van Thriel等［17］人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，單將抑制心肌細(xì)胞分化水平作為試驗(yàn)檢測(cè)終點(diǎn)，尚不能全面反映受試物的發(fā)育毒性作用。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的致畸物還可引起骨骼畸形或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常等現(xiàn)象。早在1995年，Bain等［18］建立的經(jīng)視黃酸誘導(dǎo)ES細(xì)胞神經(jīng)分化方法，現(xiàn)被認(rèn)為是最基本的,也是最經(jīng)典的神經(jīng)細(xì)胞誘導(dǎo)方法。之后有研究者將胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)為神經(jīng)細(xì)胞等來(lái)繼續(xù)檢測(cè)藥物的發(fā)育毒性［19］。還有學(xué)者檢測(cè)化合物對(duì)胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、肝細(xì)胞等的抑制作用，嘗試全面的反映受試物的發(fā)育毒性作用［20-21］。

人類ES細(xì)胞，與小鼠ES細(xì)胞相比，毫無(wú)疑問其在外源物胚胎毒性和致畸性檢測(cè)中將有更重要的研究前景和應(yīng)用價(jià)值，也有一些學(xué)者做過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)。但因存在倫理道德問題，引起很大爭(zhēng)議。人類ES細(xì)胞在胚胎發(fā)育毒性模型建立方面與鼠ES細(xì)胞方法基本一致，近期陸續(xù)有報(bào)道［22］。

3.2 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

iPS細(xì)胞的應(yīng)用價(jià)值在于獲得方法相對(duì)簡(jiǎn)單和穩(wěn)定，在技術(shù)上和倫理上更有優(yōu)勢(shì)，具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。iPS細(xì)胞不僅在細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)特性、標(biāo)志物表達(dá)等方面與ES細(xì)胞非常相似,而且在DNA甲基化方式、基因表達(dá)譜、染色質(zhì)狀態(tài)、形成嵌合體動(dòng)物等方面也與ES細(xì)胞幾乎完全相同［23-24］，可作為一種新的測(cè)試發(fā)育毒性模型檢測(cè)。

目前，人類iPS細(xì)胞的胚胎發(fā)育毒性模型研究還鮮有報(bào)道。在2014年，日本科學(xué)家Aikawa等［25］用人類iPS細(xì)胞檢測(cè)沙利度胺細(xì)胞毒性和胚胎毒性，達(dá)到了預(yù)期的結(jié)果。但他的實(shí)驗(yàn)只是針對(duì)目的藥物的毒性，尚需深入和全面驗(yàn)證試驗(yàn)方法的可靠性。

3.3 成體干細(xì)胞

與ES細(xì)胞相比，成體干細(xì)胞從患者身上直接分離干細(xì)胞，進(jìn)行體外大量增殖。誘導(dǎo)它們分化為所需細(xì)胞類別，不涉及法律限制和倫理道德范疇，是理想的醫(yī)學(xué)臨床治療和研究的來(lái)源。但是存在于機(jī)體內(nèi)的各種干細(xì)胞數(shù)量較少，離體的成體干細(xì)胞群通常不穩(wěn)定，擴(kuò)增時(shí)間長(zhǎng)，并且成體干細(xì)胞的記憶功能，會(huì)朝向原始細(xì)胞分化等因素，所以在建立發(fā)育毒性模型時(shí)受到限制。

3.3.1 神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）NSC的研究起步較晚，在神經(jīng)發(fā)育毒性（developmental neurotoxicity，DNT）方面起著重要作用。由于神經(jīng)發(fā)育毒性體內(nèi)試驗(yàn)周期長(zhǎng)，代價(jià)高，所以體外替代有非常重要的意義。20世紀(jì)90年代初，Johnasson等［26］利用逆轉(zhuǎn)錄病毒標(biāo)記法證明成年哺乳動(dòng)物的腦室管膜含有大量的持續(xù)增殖的細(xì)胞，即NSC。用于神經(jīng)發(fā)育毒性研究的神經(jīng)干細(xì)胞來(lái)源主要有：胚胎腦組織來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞源性神經(jīng)干細(xì)胞，人臍帶血源性神經(jīng)干細(xì)胞等［27］。神經(jīng)干細(xì)胞在判斷藥效及藥物毒性等有一定實(shí)用價(jià)值［28］。NSC增殖、遷移和分化的異常至少可以為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常提供基本線索，因此，NSC已成為研究外源化學(xué)物神經(jīng)發(fā)育毒性的比較理想的體外模型［29-30］。但是由于分離神經(jīng)干細(xì)胞所需的胎兒腦組織較難取材，神經(jīng)干細(xì)胞的研究仍處于初級(jí)階段。

3.3.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchy mal stem cells，MSC），是一種多分化潛能的成體干細(xì)胞，最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)。能發(fā)育成骨、軟骨、肌肉、神經(jīng)、肝、心肌、內(nèi)皮等多種組織細(xì)胞，連續(xù)傳代和冷凍保存后仍具有多向分化潛能。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bonemesenchymal stem cell，BMSC）因具有多向分化潛能、易于分離培養(yǎng)以及不涉及倫理道德等優(yōu)勢(shì)，其相關(guān)研究近年來(lái)興起并得到快速發(fā)展。研究表明將BMSC在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)4個(gè)月獲得永生化的心肌細(xì)胞系［31］。BMSCs體外在生物化學(xué)因素的誘導(dǎo)下可以向心肌細(xì)胞分化，所以可采用與經(jīng)典EST相同的步驟來(lái)檢測(cè)胚胎發(fā)育毒性測(cè)試。不足之處是，但骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)過(guò)分選后增殖緩慢，而且獲取來(lái)源數(shù)量有限，在某種程度上限制了它的發(fā)展。

4 問題和展望

應(yīng)用干細(xì)胞尤其是全能干細(xì)胞來(lái)評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)發(fā)育毒性的研究仍然存在很多未知的難題。由于現(xiàn)有的技術(shù)和條件的限制，從理論上講，例如ES細(xì)胞、iPS細(xì)胞等在體外培養(yǎng)的條件不可能完全模擬體內(nèi)的生長(zhǎng)條件，其體外分化通路和機(jī)制也難以完全相同于體內(nèi)胚胎細(xì)胞的發(fā)育［32］。iPS細(xì)胞還存在轉(zhuǎn)化率低、安全性、具有來(lái)源體細(xì)胞的記憶影響分化方向等問題。在以iPS細(xì)胞建立胚胎發(fā)育毒性模型方面，由于誘導(dǎo)條件還未成熟，給建模帶來(lái)很大的難度。

雖然現(xiàn)階段iPS細(xì)胞還不能完全取代傳統(tǒng)胚胎干細(xì)胞研究發(fā)育毒性，技術(shù)也存在一些有待解決的問題，但iPS細(xì)胞的研究無(wú)疑會(huì)成為發(fā)育毒性領(lǐng)域的一個(gè)重要方向。通過(guò)流式技術(shù)，細(xì)胞集落分析，基因表達(dá)，和熒光顯微分析等可靈敏的用于毒物篩選，未來(lái)發(fā)育毒性研究和預(yù)測(cè)的將更加高效能服務(wù)人類。

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Current research in establishing in vitro model of developmental toxicity based on stem cells

JIA Yuanjun PEI Yijin▲
Department of Physiology Institute of Stem Cell and Regenerative Medicine,Guangdong Medical College,Guangdong Province,Dongguan 523808,China

Stem cells are the original cells with multi-potency and self-renewal capability.Recently,due to the adverse effects of environmental and external factors such as drugs,the ratio of deformed newborns increased year by year.It is a difficult problem to be solved,which establishing the accurate,convenient,efficient in vitro model of developmental toxicity to evaluate and predict developmental toxicity of various compounds.Kinds of stem cells were applied to evaluate and predict the development toxicity of external factors on the body,which have far more advantages than other toxicity tests.This article reviewed the recent research about in vitro models of developmental toxicity based on various stem cells.

Stem cells;Developmental toxicity;In vitro model;Embryonic stem cell

R394.1；R994

A

1673-7210(2015)01(b)-0152-04

2014-10-14本文編輯：蘇 暢）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81173136）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013B022000003）；廣東省東莞市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012108102057）。

賈源君（1990.10-），女，廣東醫(yī)學(xué)院2012級(jí)生理學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：干細(xì)胞與發(fā)育毒性。

▲通訊作者