李瑩等

[摘要] 目的 探討重組人組織纖溶酶原激活物（rtPA）聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦梗死的有效性及安全性。 方法 回顧性收集本院2005年11月～2012年12月所有接受靜脈溶栓治療的患者，共納入129例患者，根據(jù)用藥史分為rtPA組（63例）及rtPA聯(lián)合尿激酶組（66例），記錄患者的一般臨床資料及發(fā)病到用藥時(shí)間；基線及用藥7、30、90 d的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分（NIHSS）、Barthel指數(shù)（BI）；溶栓后的出血率及死亡率。 結(jié)果 兩組患者靜脈溶栓后各隨訪時(shí)間點(diǎn)NIHSS及BI均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隨訪90 d，rtPA組與rtPA加尿激酶組相比，NIHSS改善略明顯，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組間在安全性和有效性上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 發(fā)病6 h內(nèi)無禁忌證的急性腦梗死患者rtPA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓的療效和安全性與rtPA靜脈溶栓無顯著性差異。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；靜脈溶栓；重組人組織纖溶酶原激活物；尿激酶；時(shí)間窗

[中圖分類號(hào)] R971 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）01（b）-0076-04

The effect of recombinant tissue plasminogen combined with urokinaseon in treatment of acute cerebral infarction

LI Ying CHEN Hui LIU Nan HUANG Yong-hua▲

Department of Neurology，Military General Hospital of Beijing City，Beijing 100700，China

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety of recombinant tissue plasminogen （rtPA） combined with urokinaseon in treatment of acute cerebral infarction. Methods 129 patients who received thrombolytic therapy in our hospital from November 2005 to December 2012 were selected，and were divided into rtPA group （63 cases） and rtPA combined with urokinaseon group （66 cases）.The demographic data，onset-to-needle time and baseline clinical characteristics （symptoms，medical history，blood pressure，blood glucose，blood lipids，National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score，Barthel index （BI） were recorded at baseline.The NIHSS and BI were recorded at 7 days，30 days and 90 days after thrombolysis.The mortality rate and theincidences of intracerebral and other hemorrhages were recorded. Results After intravenous thrombolysis each follow-up time point，NIHSS and BI of two groups was improved than that before treatment，the difference was significant （P<0.05）；Follow-up for 90 days，the improvement of NIHSS in rtPA group was better than that of rtPA combined with urokinase group，but there was no significant difference （P>0.05）.There was no significant difference on the safety and efficacy between the two groups （P>0.05）. Conclusion For patients with acute cerebral infarction and no contraindications onset within 6 hours，the efficacy and safety of rtPA combined with urokinase is similar to urokinase thrombolytic.

[Key words] Acute cerebral infarction；Thrombolysis；Recombinant tissue plasminogen；Urokinase；Time window

腦卒中是我國(guó)目前致死率和致殘率最高的疾病[1]，高血壓、糖尿病、高脂血癥是腦卒中的常見危險(xiǎn)因素[2-4]。大規(guī)模研究顯示，控制血壓、抗血小板和降脂治療對(duì)于預(yù)防腦梗死有效[5]。抗凝治療可用于阻止腦卒中急性期血栓進(jìn)展，但其有效性和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓仍是腦梗死急性期內(nèi)科治療唯一被證明有效的手段[6]。靜脈注射重組人組織纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen，rtPA）治療急性腦梗死已獲得美國(guó)、歐洲以及中國(guó)食品與藥品管理部門（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)。急性腦梗死靜脈溶栓治療能有效改善神經(jīng)功能預(yù)后，減少因神經(jīng)功能缺損而帶來的殘疾[7-8]。然而，靜脈溶栓治療在臨床的應(yīng)用仍因種種原因而受限，例如溶栓治療均要求有嚴(yán)格的時(shí)間窗、溶栓后腦出血的風(fēng)險(xiǎn)、高齡患者的溶栓問題、溶栓治療的費(fèi)用問題等。

尿激酶是第一代溶栓藥，沒有溶栓治療的纖維蛋白特異性，不僅可以溶解血栓還能減少血液中的纖維蛋白原、凝血因子及von Willebrand因子水平。美國(guó)及歐洲已不再批準(zhǔn)尿激酶用于靜脈溶栓，不過，它仍是動(dòng)脈溶栓時(shí)的首選藥物；在中國(guó)，急性缺血性腦卒中診治指南中仍明確指出尿激酶可以用于腦梗死急性期靜脈溶栓治療[9]。為了解急性腦梗死患者應(yīng)用rtPA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓的有效性和安全性，本文回顧性分析本院接受靜脈溶栓的急性腦梗死患者，比較rtPA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓與單用rtPA靜脈溶栓的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

回顧性納入2005年11月～2012年12月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死、接受靜脈溶栓治療的患者，所有患者均符合中國(guó)腦卒中指南中急性腦梗死溶栓治療的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床癥狀符合急性腦梗死；②年齡18～80歲；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中評(píng)分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）在3～25分；④頭顱CT排除顱內(nèi)出血且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；⑤簽署了靜脈溶栓治療知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①凝血功能障礙或出血傾向；②既往顱內(nèi)出血病史，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血；③近3個(gè)月有頭顱外傷史；④過去3個(gè)月內(nèi)有腦卒中或心肌梗死病史；⑤近3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血；⑥近2周內(nèi)進(jìn)行過外科大手術(shù)；⑦近1周內(nèi)有不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；⑧收縮壓>180 mm Hg，舒張壓>100 mm Hg，在血壓控制后可進(jìn)行靜脈溶栓；⑨嚴(yán)重的肝腎功能衰竭（轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐比正常高限升高3倍以上）；⑩體檢發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)；■口服抗凝藥物，且INR>1.5或48 h內(nèi)接受過肝素治療；■血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。

1.2 資料收集

本研究共納入129例急性腦梗死患者，其中男性89例，女性40例；63例接受rtPA靜脈溶栓，66例接受rtPA加尿激酶靜脈溶栓治療，兩組患者的性別，發(fā)病年齡，入院時(shí)血壓、血糖、血脂，既往史和平均發(fā)病到用藥時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。記錄所有患者的病史，包括：一般人口學(xué)資料；基線臨床特征（入院時(shí)的癥狀、既往史、入院時(shí)的血壓、血糖、血脂、NIHSS和Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）；記錄所有與靜脈溶栓治療有關(guān)的數(shù)據(jù)，包括：發(fā)病到靜脈溶栓時(shí)間，伴隨用藥，用藥后7、30、90 d的NIHSS及BI，溶栓后24 h內(nèi)顱內(nèi)出血或1周內(nèi)任何部位的出血，靜脈溶栓后90 d的死亡率等；溶栓前的準(zhǔn)備包括頭顱CT平掃、血常規(guī)、凝血功能；其他腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素的檢查包括十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、經(jīng)顱多普勒（transcranial ultrasonography，TCD）、頸動(dòng)脈超聲、頭顱MRI及腦動(dòng)脈血管MRA。

高血壓定義為全天任何時(shí)間點(diǎn)平靜休息5 min后血壓>140/90 mm Hg或有高血壓藥物用藥史。糖尿病定義為空腹血糖≥6.1 mmol/L或任意時(shí)間點(diǎn)血糖≥11.1 mmol/L，或正在服用降血糖藥物。高脂血癥定義為空腹總膽固醇水平>5.6 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平>2.7 mmol/L，或血清三酰甘油水平>1.7 mmol/L或需要服用降血脂藥物。

1.3 治療方法

所有符合急性腦梗死靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)無靜脈溶栓禁忌證、且同意接受靜脈溶栓治療并簽署了靜脈溶栓知情同意書的急性腦梗死患者均接受0.9 mg/kg rtPA或20 mg rtPA加500 000 IU尿激酶溶栓治療。給藥方法：5 mg rtPA在1 min內(nèi)作為團(tuán)劑注射，其余的rtPA或尿激酶在隨后的1 h內(nèi)注射完畢。

1.4 有效性及安全性評(píng)估

所有患者均經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在入院當(dāng)時(shí)，用藥后24 h，用藥后7、30、90 d進(jìn)行NIHSS及BI評(píng)分。NIHSS評(píng)分下降≥2分、BI評(píng)分改善≥10分記為治療有效。以90 d內(nèi)患者死亡率、溶栓后24 h顱內(nèi)出血或7 d內(nèi)全身任何部位較嚴(yán)重的出血為安全性評(píng)估指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者靜脈溶栓后各隨訪時(shí)間點(diǎn)NIHSS及BI均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪90 d，rtPA組與rtPA加尿激酶組相比，NIHSS改善略明顯，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

本研究中，兩組各有3例患者死亡，rtPA組中，有1例癥狀性腦出血，無顱外任何部位出血；rtPA加尿激酶組有4例顱外出血，但無顱內(nèi)出血。表明急性腦梗死患者進(jìn)行rtPA或rtPA加尿激酶靜脈溶栓均安全有效，兩組間在安全性和有效性上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

1996年起，美國(guó)FDA開始批準(zhǔn)rtPA用于急性腦梗死靜脈溶栓治療，此后，許多國(guó)家與地區(qū)，包括中國(guó)均認(rèn)可并采納了本治療方法。急性腦梗死患者在癥狀發(fā)生后3 h內(nèi)行靜脈或動(dòng)脈溶栓可以從治療中獲益。近些年也有研究證實(shí)，腦梗死癥狀出現(xiàn)后4.5 h或6 h內(nèi)行rtPA靜脈溶栓治療仍然有效，腦梗死發(fā)病后4.5 h內(nèi)行rtPA靜脈溶栓治療有很好的有效性和安全性[10-11]。還有研究證實(shí)，即使在80歲以上急性腦梗死患者中行rtPA靜脈溶栓仍有很好的有效性和安全性[12]。到目前為止，溶栓治療（包括靜脈溶栓與動(dòng)脈溶栓）仍是腦梗死急性期唯一有效的治療手段[13]。但是，rtPA靜脈溶栓受許多因素影響[14]，有研究顯示，急性缺血性腦卒中患者基線時(shí)較高的NIHSS評(píng)分和較高的體溫與溶栓后90 d死亡獨(dú)立相關(guān)；患者NIHSS評(píng)分每增加1分，溶栓后死亡可能性就增加1.48倍；體溫每升高1℃溶栓后死亡增加4.6倍。血氧飽和度低下也增加了溶栓后的死亡率[15]。而且，由于rtPA靜脈溶栓要求嚴(yán)格的時(shí)間窗，且治療費(fèi)用較昂貴，使得本治療在臨床應(yīng)用有所受限，目前，rtPA在中國(guó)的應(yīng)用尚不普及，據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)病3 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者rtPA的應(yīng)用率僅為1.9%。因此尋找更多腦梗死急性期靜脈溶栓的有效方法對(duì)于腦梗死患者的預(yù)后及生活質(zhì)量極為重要。

尿激酶是第一代溶栓藥物，價(jià)格遠(yuǎn)低于rtPA，盡管在美國(guó)已不再批準(zhǔn)尿激酶用于急性腦梗死靜脈溶栓，但它仍可用于急性腦梗死動(dòng)脈溶栓治療，而且在中國(guó)，急性缺血性腦卒中診治指南仍將尿激酶做為一線溶栓藥物[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死用尿激酶原行動(dòng)脈溶栓治療可以使閉塞的血管獲得66%的再通率，遠(yuǎn)高于未行溶栓治療的對(duì)照組，3個(gè)月后神經(jīng)功能損傷改善的更明顯。用rtPA靜脈溶栓后繼用尿激酶動(dòng)脈溶栓能獲得更多的血管再通率[17]。MELT研究顯示[18]，急性腦梗死患者動(dòng)脈內(nèi)給予120 000 IU尿激酶作為團(tuán)劑注射，之后在腦梗死發(fā)病6 h給予總量600 000 IU尿激酶，74%的患者血管再通或部分再通；尿激酶組比對(duì)照組預(yù)后良好的病例更多；3個(gè)月隨訪時(shí)顯示尿激酶組與對(duì)照組相比總體死亡率及顱內(nèi)出血率無明顯差異。應(yīng)用rtPA靜脈溶栓后臨床癥狀無改善的患者繼續(xù)給予尿激酶動(dòng)脈溶栓仍能從溶栓治療中獲益[19]。

為使更多的腦梗死患者從溶栓治療中獲益，本研究比較了rtPA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓與單用rtPA靜脈溶栓治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示，急性腦梗死患者從兩組治療中均可獲益，兩組治療的有效性與安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

NIHSS提示神經(jīng)功能損傷的程度，NIHSS下降反映神經(jīng)功能改善。本研究中，兩組治療后NIHSS均下降，在3個(gè)月隨訪時(shí)，rtPA組下降了平均8.03分，而rtPA加尿激酶組下降了7.26分，提示神經(jīng)功能均有明顯改善，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BI可以評(píng)估患者預(yù)后和日常生活能力，BI得分赿高，提示預(yù)后赿好。本研究中，大部分患者在3個(gè)月隨訪時(shí)BI評(píng)分達(dá)到80～100分，提示患者日常生活能力基本不受影響，經(jīng)過溶栓治療的患者殘疾率更低。入組時(shí)，rtPA加尿激酶組的年齡比rtPA組年齡略大，盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也提示在年齡較大人群中本治療方法仍是安全的。

本研究的新意在于，應(yīng)用了20 mg rtPA后繼續(xù)靜脈給予500 000 IU尿激酶治療，由于尿激酶除具有溶栓作用外，還可以降低血液中的纖維蛋白原及凝血因子水平，可以使rtPA的溶栓作用更加持續(xù)，避免溶栓過后再次出現(xiàn)高凝狀態(tài)，防止腦卒中再發(fā)。

在調(diào)整了年齡、性別、入院時(shí)的血壓、血糖、既往史、基線NIHSS和BI之后，兩組患者均預(yù)后良好，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rtPA加尿激酶組患者的發(fā)病到治療的時(shí)間比rtPA組略長(zhǎng)，提示在腦梗死發(fā)病3～6 h應(yīng)用rtPA加尿激酶靜脈溶栓治療仍是安全、有效的。對(duì)于過了4.5 h rtPA靜脈溶栓時(shí)間窗的患者，rtPA加尿激酶靜脈溶栓更加符合中國(guó)指南的原則，有可能是使患者更多獲益的良好選擇。腦梗死往往給患者及其家庭帶來很大的生活及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尿激酶溶栓費(fèi)用比rtPA低很多，應(yīng)用rtPA加尿激酶靜脈溶栓，可以減少患者的治療費(fèi)用，有可能使更多患者有機(jī)會(huì)接受本治療，并從中獲益。

4 小結(jié)

中國(guó)患者中，對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦梗死患者，rtPA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死安全有效，可使更多急性腦梗死患者從本治療中獲益。

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（收稿日期：2014-11-25 本文編輯：郭靜娟）