劉 裕何健榮郭 勇夏曉燕王 平莫偉健盧錦華李偉棟于 佳林穗方馮 瓊邱 琇△

生長曲線構(gòu)建的不同方法比較*

劉 裕1，2何健榮1郭 勇1夏曉燕1王 平1莫偉健1盧錦華1李偉棟1于 佳1林穗方1馮 瓊1邱 琇1△

目的尋找適合于構(gòu)建人體測量指標(biāo)生長標(biāo)準(zhǔn)曲線的方法和途徑。方法以構(gòu)建廣州市胎齡別新生兒出生體重百分位曲線為例，從Tukey方法、穩(wěn)健性回歸和高斯混合模型等三種異常數(shù)據(jù)識(shí)別和剔除方法中獲得最佳數(shù)據(jù)預(yù)處理效果，然后對(duì)比三次樣條方法、LMS方法和GAMLSS方法對(duì)百分位數(shù)曲線構(gòu)建的影響。結(jié)果高斯混合模型對(duì)多峰分布數(shù)據(jù)中的主要分布識(shí)別比較理想，而對(duì)單峰分布，穩(wěn)健性回歸比Tukey方法更加可靠。而從擬合優(yōu)度以及小于胎齡兒（SGA）、大于胎齡兒（LGA）的識(shí)別能力看，GAMLSS構(gòu)建的胎齡別新生兒出生體重百分位曲線比三次樣條和LMS方法估計(jì)精度更高。結(jié)論數(shù)據(jù)預(yù)處理過程應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布的特點(diǎn)選用合適的異常值識(shí)別和剔除方法，而曲線光滑過程中，GAMLSS方法可以對(duì)四階矩進(jìn)行建模，得到的百分位數(shù)曲線平滑且誤差更小。

生長曲線 Tukey方法 穩(wěn)健性回歸 高斯混合模型 LMS方法 GAMLSS

醫(yī)學(xué)參考值范圍是臨床實(shí)踐中篩查異常情況的重要依據(jù)。當(dāng)測量指標(biāo)依賴于其他協(xié)變量（如年齡）時(shí)，應(yīng)制定隨協(xié)變量變化的參考值曲線，例如兒童青少年的身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、血壓、肺功能等生長參考值曲線［1－4］。構(gòu)建參考值曲線的關(guān)鍵是對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理并采用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法描繪曲線。盡管目前有多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可用于曲線的構(gòu)建，但不同的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)曲線構(gòu)建產(chǎn)生的影響，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本文擬利用廣州市新生兒出生體重?cái)?shù)據(jù)，對(duì)此進(jìn)行探討，并提出方法選擇的建議。

資料來源

本研究的數(shù)據(jù)來源于廣州市圍產(chǎn)保?。a(chǎn)時(shí)管理軟件。該系統(tǒng)自2000年啟用，由廣州所有助產(chǎn)機(jī)構(gòu)錄入在院內(nèi)分娩產(chǎn)婦及新生兒的出生及圍產(chǎn)期信息，并用于核發(fā)出生醫(yī)學(xué)證明。數(shù)據(jù)質(zhì)量控制每季度由市區(qū)兩級(jí)婦幼保健院完成。本研究納入2009年1月至2011年12月出生胎齡在26～43周的單胎活產(chǎn)男孩資料?？紤]到26～33周胎齡兒數(shù)量較少，將2007年1月至2008年12月期間出生的26～33周胎齡兒納入分析。

方 法

1．胎齡的確定

依據(jù)廣州市助產(chǎn)技術(shù)管理規(guī)范，新生兒胎齡用妊娠16周前B超檢查測定的頭臀徑或雙頂徑進(jìn)行確定；無法獲得B超檢查結(jié)果者，胎齡由末次月經(jīng)結(jié)合出生后胎齡評(píng)估確定。胎齡以整周表示。

2．異常值識(shí)別

胎齡的錯(cuò)分和出生體重的極端值會(huì)給胎齡別出生體重百分位數(shù)曲線的構(gòu)建帶來偏移［3－7］，具體表現(xiàn)為，胎齡別出生體重呈不對(duì)稱、雙峰或長尾分布，需要首先識(shí)別和剔除。針對(duì)不同的分布特征，常用的識(shí)別異常數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性統(tǒng)計(jì)方法包括Tukey法［5－6］、穩(wěn)健性回歸（Robust regression）［3－4］和高斯混合模型（Gaussian m ixturemodel）［3，7］。為了比較不同異常數(shù)據(jù)處理方法對(duì)生長曲線構(gòu)建的影響，分別采用Tukey法和高斯混合模型進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，計(jì)算胎齡別出生體重的第10、50和90百分位數(shù)曲線。由于高斯混合模型僅用于多峰分布的情形，對(duì)35周后的體重?cái)?shù)據(jù)采用穩(wěn)健性回歸方法。三種方法的原理如下：

Tukey方法 對(duì)每個(gè)胎齡x的出生體重?cái)?shù)據(jù)y，首先計(jì)算第1四分位數(shù)（Q1）、第3四分位數(shù)（Q3）及其四分位數(shù)間距（IQR＝Q3－Q1）；然后計(jì)算L統(tǒng)計(jì)量，以反映兩端的體重?cái)?shù)值距離Q3或Q1的距離是IQR的多少倍：（1）若y＞Q3，L＝（y－Q3）／IQR；（2）若y∈［Q1，Q3］，L＝0；（3）若y＜Q1，L＝（Q1－y）／IQR。如果L的絕對(duì)值超過給定的臨界值，則認(rèn)為是異常值。臨界值的設(shè)定一般在1．5～3．0，通常認(rèn)為取2．0附近的界值是合適的［5］。

穩(wěn)健性回歸 假定某個(gè)胎齡x的新生兒出生體重y服從正態(tài)分布，穩(wěn)健性回歸可用于識(shí)別數(shù)據(jù)中的異常值。常用的基于M估計(jì)的穩(wěn)健性回歸通過最小化目標(biāo)函數(shù)獲得未知參數(shù)的估計(jì)，其中n代表樣本量，ei表示殘差；特別地，ρ（e）＝e2對(duì)應(yīng)參數(shù)的最小二乘估計(jì)。統(tǒng)計(jì)上，通過迭代再加權(quán)最小二乘方法獲得參數(shù)的估計(jì)值，每次迭代時(shí)殘差超過標(biāo)準(zhǔn)差的給定倍數(shù)的值將被識(shí)別為異常值，并從下次計(jì)算中剔除，直至估計(jì)的參數(shù)收斂。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議年齡別體重資料異常值的排除標(biāo)準(zhǔn)為4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差［8］。

高斯混合模型 針對(duì)數(shù)據(jù)雙峰的特點(diǎn)，假定某個(gè)胎齡x的新生兒出生體重y為兩個(gè)正態(tài)分布的復(fù)合分布f：一個(gè)為主要分布fp，另一個(gè)為次要分布fs，即f＝q·fp＋（1－q）·fs，其中，q代表樣本屬于這兩個(gè)正態(tài)分布的權(quán)重比例。這樣，觀測（x，y）屬于主要分布fp的概率為π＝q·fp／f。若π＞0．5，則認(rèn)為（x，y）來自于主要分布，否則認(rèn)為（x，y）為異常數(shù)據(jù)［3，7］。

3．曲線構(gòu)建

獲得“干凈”數(shù)據(jù)后，直接使用各胎齡別數(shù)據(jù)的百分位數(shù)構(gòu)建參考曲線比較粗劣。因此，常采用非參數(shù)方法或參數(shù)方法進(jìn)行曲線平滑。非參數(shù)方法指各種統(tǒng)計(jì)平滑法，如三次樣條平滑［6］。最常用的參數(shù)方法莫過于Box－Cox指數(shù)－中位數(shù)－變異系數(shù)（lambdamedian－sigma，LMS）法［2，9，10］，并進(jìn)一步推廣為基于位置參數(shù)、尺度參數(shù)和形狀參數(shù)的廣義可加模型（generalized additive model for location，scale and shape，GAMLSS）［6，11－12］。

（1）三次樣條方法 假定有n對(duì)測量值（xi，yi）（i＝1，…，n）且α≤x1≤x2≤…≤xn≤b，三次樣條函數(shù)f（x）定義為［a，b］上的函數(shù)，滿足：①f（x）在每個(gè)［xi，xi＋1］具有三次多項(xiàng)式形式f（x）＝β0i＋β1i（x－xi）＋β2i（x－xi）2＋β3i（x－xi）3；②f（x）及其前二階導(dǎo)數(shù)在xi連續(xù)。最小化懲罰性殘差平方和得到f（x）的懲罰性最小二乘估計(jì)，這里，λ（λ＞0）為給定的常數(shù)，在人體測量值擬合時(shí)取0．2左右是合適的［1］。

（2）LMS方法 LMS方法采用Box－Cox變換將胎齡別出生體重轉(zhuǎn)換為正態(tài)數(shù)值［10］。這個(gè)過程包括：估計(jì)每個(gè)胎齡t的三組模型參數(shù)，即正態(tài)轉(zhuǎn)換指數(shù)、體重中位數(shù)和變異系數(shù)；然后用三次樣條擬合三組參數(shù)獲得光滑的參考曲線。Cole和Green（1992）用Fisher得分法最大化懲罰性似然函數(shù)獲得光滑參數(shù)和模型參數(shù)的迭代估計(jì)。百分位數(shù)曲線表示為

Zα是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的下百分位數(shù)。

（3）GAMLSS方法 GAMLSS方法允許對(duì)各種峰態(tài)非對(duì)稱分布進(jìn)行建模并估計(jì)光滑的百分位數(shù)［11］。基于Box-Cox冪指數(shù)（Box-Cox power exponential，BCPE）分布的GAMLSS方法包含四個(gè)參數(shù)μ、σ、v和τ，分別對(duì)應(yīng)胎齡別出生體重y的位置參數(shù)、尺度參數(shù)、偏度和峰度。GAMLSS對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行建模，g1（μ）＝h1（x），g2（σ）＝h2（x），g3（v）＝h3（x），g4（τ）＝h4（x）。其中，gi是對(duì)應(yīng)參數(shù)的單調(diào)連接函數(shù)，如μ的恒等函數(shù)或?qū)?shù)函數(shù)；hi是關(guān)于協(xié)變量的參數(shù)或非參數(shù)函數(shù)，如時(shí)間t的線性函數(shù)或三次樣條函數(shù)。Rigby和Stasinopoulos（2005）采用Fisher得分算法最大化懲罰性似然函數(shù)進(jìn)行光滑參數(shù)和模型參數(shù)的迭代估計(jì)，基于模型參數(shù)的估計(jì)值，可以用y的Z得分值獲得其任意百分位數(shù)估計(jì)。最近的研究建議使用對(duì)數(shù)連接函數(shù)對(duì)胎齡別出生體重構(gòu)建百分位數(shù)曲線［12］。

4．?dāng)M合效果評(píng)價(jià)

采用赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criteria，AIC）和殘差均方比較百分位數(shù)的擬合效果。其中，殘差均方定義為擬合的百分位數(shù)（P3，P10，P25，P50，P75，P90，P97）與實(shí)際值之差的平方和除以比較的百分位數(shù)的個(gè)數(shù)［2，15］。

5．統(tǒng)計(jì)軟件

本研究所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算和建模過程均通過R軟件（Version 2．15．0，http：／／www．r－project．org）實(shí)現(xiàn)。

結(jié) 果

剔除缺失數(shù)據(jù)后，共納入167 288個(gè)初產(chǎn)單胎男孩的出生數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。從圖1看出，26～34周出生的新生兒，胎齡別出生體重呈明顯的雙峰分布或偏態(tài)分布。隨著胎齡的增加，雙峰分布逐漸消失，分布的對(duì)稱性有所改善。表1用統(tǒng)計(jì)數(shù)字特征描述了各個(gè)胎齡出生體重的分布情況。

圖1 單胎初產(chǎn)男嬰不同胎齡出生體重分布圖

以剔除盡可能少的異常點(diǎn)但又能捕獲分布的主要特征為基本依據(jù)，選取Tukey方法L統(tǒng)計(jì)量界值為2．0，高斯混合模型主要分布概率界值π為0．5，穩(wěn)健性回歸界值為雙邊概率1／10000的3．89個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。最終，高斯混合模型在26～34周剔除18．9%（734／3885）的異常點(diǎn)，穩(wěn)健性回歸在35～43周剔除0．9%（1493／163403）的異常點(diǎn)；而Tukey方法在26～34和35～43分別剔除5．9%（915／3885）和0．7%（1221／163403）的異常點(diǎn)。

圖2顯示了異常值剔除后胎齡別出生體重分布。其中，高斯混合模型有效地捕獲了26～34周出生的新生兒體重分布，Tukey方法在37～43周出生新生兒體重極端值的識(shí)別與穩(wěn)健性回歸相近，均接近于剔除前的初始分位數(shù)。而從表1中35～36周出生新生兒體重的偏度和峰度系數(shù)來看，穩(wěn)健性回歸更有效地剔除了由于孕周錯(cuò)分導(dǎo)致的異常值。

圖3顯示了異常值剔除前后三次樣條光滑、LMS和GAMLSS三種方法擬合的胎齡別出生體重百分位數(shù)曲線。異常值剔除前，三種方法在35～43周的擬合結(jié)果相近，擬合值均接近于初始百分位數(shù)；但在26～34周，初始百分位數(shù)顯示小孕周出生體重較大孕周分散，提示存在系統(tǒng)誤差。異常值剔除后，三者擬合的曲線形狀相近，LMS和GAMLSS曲線的平滑效果優(yōu)于三次樣條方法，尤其表現(xiàn)在26～27周樣本量較少的一段。表2比較了三種方法的擬合優(yōu)度及用三種曲線劃分SGA和LGA的效果。AIC統(tǒng)計(jì)量及殘差均方均顯示GAMLSS方法的擬合效果與LMS方法相近，且優(yōu)于三次樣條方法；但GAMLSS方法對(duì)SGA和LGA的判定更接近10%，因此擬合效果最好。比較圖3異常值剔除前后的擬合結(jié)果可見，異常值剔除主要糾正了26～34周各胎齡出生體重右尾部的分位數(shù)。

表1 三種異常值剔除方法胎齡別出生體重比較

圖2 三種異常數(shù)據(jù)剔除方法對(duì)胎齡別出生體重百分位數(shù)曲線構(gòu)建的影響

表2 不同方法構(gòu)建的參考曲線的擬合優(yōu)度及SGA、AGA和LGA的分布

圖3 不同方法構(gòu)建的參考曲線效果比較

討 論

在臨床應(yīng)用中，出生體重參考曲線判別異常情況的能力備受重視。胎齡的錯(cuò)分和出生體重極端值不僅影響參考曲線初始百分位數(shù)的估計(jì)，也會(huì)影響隨后的參考曲線平滑或建模［4，13］。本研究顯示，高斯混合模型較好地識(shí)別了多峰分布中的主要分布；Tukey方法和穩(wěn)健性回歸對(duì)正態(tài)分布數(shù)據(jù)極端值的識(shí)別能力和效果比較接近；當(dāng)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)偏態(tài)和峰態(tài)分布時(shí)，穩(wěn)健性回歸對(duì)異常數(shù)據(jù)的識(shí)別能力較好。因此，基于數(shù)據(jù)的分布特點(diǎn)和異常值的產(chǎn)生原因選用不同的方法，有利于改善異常數(shù)據(jù)的有效識(shí)別。

參考曲線構(gòu)建時(shí)，利用三次樣條方法直接對(duì)分位數(shù)的經(jīng)驗(yàn)估計(jì)值進(jìn)行平滑，方法直觀且對(duì)數(shù)據(jù)的分布假設(shè)較少，擬合結(jié)果接近經(jīng)驗(yàn)分位數(shù)，但效果并不理想，尤其是經(jīng)驗(yàn)百分位數(shù)曲線不夠光滑時(shí)，平滑效果較差［13］。采用懲罰性似然估計(jì)的LMS方法構(gòu)建參考曲線已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證，即便出現(xiàn)隨時(shí)間變化的偏度系數(shù)，LMS方法得到的百分位數(shù)曲線也是可靠的。而且，LMS方法得到的L、M和S曲線能夠很好地反映觀測值的分布特征，便于更好地認(rèn)識(shí)數(shù)據(jù)的深層結(jié)構(gòu)。但是，如果觀測數(shù)據(jù)既呈偏態(tài)又呈峰態(tài)分布時(shí)，Box－Cox正態(tài)變換效果欠佳［11］。GAMLSS方法允許對(duì)中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度系數(shù)和峰度系數(shù)等四階矩進(jìn)行建模，能夠極大地提高估計(jì)的精度；它的另一個(gè)優(yōu)勢在于可以對(duì)胎齡、性別、產(chǎn)次等其他協(xié)變量進(jìn)行建模，從而能在一個(gè)模型中使用全部數(shù)據(jù)，獲得樣本量較小分組的分布曲線的穩(wěn)健估計(jì)［12］。

同其他統(tǒng)計(jì)建模一樣，生長曲線構(gòu)建過程中參數(shù)的選擇至關(guān)重要。異常數(shù)據(jù)識(shí)別時(shí)，雖然沒有金標(biāo)準(zhǔn)，但剔除盡可能少的樣本而又能捕獲數(shù)據(jù)的基本特征成為廣泛采用的標(biāo)準(zhǔn)［3，6］；曲線構(gòu)建的參數(shù)選擇，采用擬合優(yōu)度統(tǒng)計(jì)量可方便地進(jìn)行方法內(nèi)和方法間擬合效果比較［9］。本文在異常值識(shí)別充分參考了文獻(xiàn)相關(guān)方法的參數(shù)選擇范圍，應(yīng)用于本研究并進(jìn)行異常值識(shí)別比例和剔除前后數(shù)據(jù)分布的比較。曲線構(gòu)建時(shí)，我們也嘗試了0．1～0．4的其他光滑參數(shù)，平衡曲線光滑效果和擬合優(yōu)度后選取了0．2；GAMLSS擬合時(shí)，我們也嘗試了恒等函數(shù)作為連接函數(shù)，但AIC統(tǒng)計(jì)量明顯比對(duì)數(shù)函數(shù)時(shí)大得多。最后，我們還比較了三種方法對(duì)SGA和LGA的識(shí)別能力，發(fā)現(xiàn)GAMLSS方法能夠識(shí)別9．58%的出生嬰兒為SGA，10．09%的為LGA，與國際上其他研究相近［14］。

新生兒出生體重僅僅是兒童生長發(fā)育指標(biāo)的一個(gè)代表，本文闡述的參考曲線構(gòu)建中常用的數(shù)據(jù)剔除和建模方法，可以推廣到其他生長曲線的構(gòu)建，建模過程中統(tǒng)計(jì)方法的選擇和評(píng)價(jià)也可為其他相關(guān)工作提供參考。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

Com parison of Statistical Methods for the Construction of Grow th Reference Curves

Liu Yu，He Jianrong，Guo Yong，et al．（GuangzhouWomenandChildren’sMedicalCenter（510623），Guangzhou）

ObjectiveTo find out amethod to construct grow th curves for various anthropology measurements．MethodsIllustrated by the construction of a new birth weight reference for gestational age in Guangzhou，the best data pre-processing procedure was determined for outlier detection and removal after comparing with 3 differentmethods：Tukey’smethod，robust regression and Gaussian mixture model．Then cubic spline，LMS and GAMLSS were compared for the construction of grow th curves．ResultsGaussianm ixturemodel had an outstanding performance in the detection of outliers for datawithmultimodal distribution and compared with Tukey’smethod，robust regression seemedmore reliable for the unimodal asymmetric data．In the construction of centile charts，GAMLSSmodel gavemostaccurate estimate compared with cubic spline and LMSmethod．ConclusionMethods based on the distribution characteristics should be used for data pre-processing．The fourthmoment of the distribution can bemodeled by GAMLSS，so grow th curves fitted by GAMLSS aremuch smoother and the fitting errors are much fewer．

Grow th curve；Tukey’smethod；Robust regression；Gaussian mixturemodel；LMS；GAMLSS

*：廣州市科技計(jì)劃重大科技專項(xiàng)（2011Y2－00025）；廣州市科技計(jì)劃國際科技交流與合作專項(xiàng)（2012J5100038）

1．廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（510623）

2．中山大學(xué)數(shù)學(xué)與計(jì)算科學(xué)學(xué)院統(tǒng)計(jì)系

△通訊作者：邱琇，E-mail：qxiu0161＠163．com