張雪雷周建淞，2李雪原任 雯趙 磊仇麗霞△

遺傳算法在混料均勻設(shè)計(jì)中的優(yōu)化應(yīng)用*

張雪雷1周建淞1，2李雪原1任 雯1趙 磊1仇麗霞1△

目的研究混料均勻設(shè)計(jì)方法的原理及應(yīng)用條件，探索遺傳算法對混料均勻設(shè)計(jì)最優(yōu)配方、配比的優(yōu)化效果，為醫(yī)藥學(xué)混料均勻設(shè)計(jì)的優(yōu)化問題提供科學(xué)、合理的方法。方法引用文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以對乙酰氨基酚口腔崩解片為模型藥物，對其處方中的填充劑和崩解劑配比進(jìn)行優(yōu)化。在混料條件和其他附加條件的共同約束下，構(gòu)建Scheffe多項(xiàng)式混料均勻設(shè)計(jì)模型，采用遺傳算法進(jìn)行約束條件下的單目標(biāo)尋優(yōu)，并與傳統(tǒng)尋優(yōu)方法進(jìn)行比較。結(jié)果用遺傳算法求得實(shí)例中對乙酰氨基酚口腔崩解片硬度平均水平為91．180，高于原文獻(xiàn)中預(yù)測硬度87．3，提高了4．4%；遺傳算法搜索到的各組分解的目標(biāo)值也均大于任何一次試驗(yàn)的硬度值。若選擇第13次搜索結(jié)果作為最優(yōu)配方條件，其口腔崩解片硬度93．174，對應(yīng)的處方配比為：乳糖占30．1%、微晶纖維素60．3%、交聯(lián)羧甲纖維素鈉占9．6%。結(jié)論遺傳算法搜索各組分比例合理，效果良好，可用于混料均勻設(shè)計(jì)的優(yōu)化，并可以指導(dǎo)實(shí)際應(yīng)用。

遺傳算法 混料均勻設(shè)計(jì) 試驗(yàn)優(yōu)化

均勻設(shè)計(jì)是由王元教授和方開泰教授于1978年共同提出的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，與正交設(shè)計(jì)相比，它只考慮試驗(yàn)范圍內(nèi)均勻散布，去掉了整齊可比的要求［1］，以試驗(yàn)次數(shù)少、試驗(yàn)效果較好的特點(diǎn)［2］很快得到推廣。在均勻設(shè)計(jì)理論的基礎(chǔ)產(chǎn)生了混料均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思想?；炝暇鶆蛟O(shè)計(jì)作為一種處方優(yōu)化試驗(yàn)方法，每個因素在試驗(yàn)中的貢獻(xiàn)表示成其在處方中所占的配比，所有的因素總和為1［3］。傳統(tǒng)的均勻設(shè)計(jì)方法需要給出具體的水平，而混料均勻設(shè)計(jì)只需要給出各個因素的范圍，使得各個因素在其限定的范圍內(nèi)選擇合適的值，從而使得各個水平及各個因素的分配更為合理。例如在傳統(tǒng)的制藥工藝中，由于輔料的用量不定，導(dǎo)致制劑的總量也不確定，從而給制藥工藝中總體重量或者體積的設(shè)定也帶來不確定性［4］。

實(shí)際應(yīng)用中最優(yōu)化問題幾乎隨處可見。例如在科研，開發(fā)，生產(chǎn)中為了達(dá)到提高質(zhì)量，增加產(chǎn)量，降低成本，保護(hù)環(huán)境以及改善勞動條件等目標(biāo)。廣泛和明確客觀需要促使最優(yōu)化成為一門重要的，充滿活力的應(yīng)用數(shù)學(xué)學(xué)科［5］。由于在醫(yī)藥學(xué)試驗(yàn)優(yōu)化設(shè)計(jì)和分析方面尚無系統(tǒng)和完善的設(shè)計(jì)與分析方法，造成醫(yī)藥學(xué)研究領(lǐng)域中優(yōu)化試驗(yàn)的不足，在應(yīng)用中存在很大的盲目性，一定程度上限制了醫(yī)藥學(xué)研究的科學(xué)性、合理性和可行性［6］。目前試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法上取得了很大進(jìn)展，但是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上尋求最優(yōu)解的問題上存在著主觀性強(qiáng)，不能找到全局最優(yōu)等問題，極大限制了設(shè)計(jì)方法在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

新發(fā)展的遺傳算法（genetic algorithm，GA）是一種模擬生物自然進(jìn)化過程的一種隨機(jī)優(yōu)化搜索方法［7］，是生物科學(xué)與工程技術(shù)相結(jié)合的一門邊緣性學(xué)科。它是美國M ichigan大學(xué)的Holland教授受到生物模擬技術(shù)的啟發(fā)，提出的優(yōu)化技術(shù)。遺傳算法主要遵循達(dá)爾文生物進(jìn)化學(xué)說，生物后代的繁衍，既有遺傳也有變異，依“優(yōu)勝劣汰”的原則使生物種群不斷進(jìn)化［8］。1975年Holland出版了專著Adaptation in Natural and Artificial Systems，從而遺傳算法得到了系統(tǒng)的總結(jié)，此后的二十幾年中，遺傳算法迅速發(fā)展［9］。

資料及方法

1．資料

引用文獻(xiàn)《混料均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化對乙酰氨基酚口腔崩解片處方》［10］中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，口腔崩解片不需用水或只需少量水就可在口腔中迅速崩解，便于吞咽困難的患者服用。該劑型的開發(fā)研究日益受到重視，已有多項(xiàng)專利用于實(shí)際生產(chǎn)。本文以對乙酰氨基酚口腔崩解片為模型藥物，對其處方中的填充劑和崩解劑配比進(jìn)行優(yōu)化。

采用U8（83）表設(shè)計(jì)試驗(yàn)，選用乳糖（x1）和微晶纖維素（x2）為填充劑，交聯(lián)羧甲纖維素鈉（x3）為崩解劑。預(yù)試驗(yàn)表明，三者對片劑質(zhì)量影響較大，用量分別為總量（240mg）的30%～70%、30%～70%、10%以下（w／w）時(shí)，片劑質(zhì)量較好。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)確定3個自變量組成范圍，同時(shí)考慮歸一化條件，給出混料均勻設(shè)計(jì)的約束限制，相應(yīng)的約束條件為：

該研究要確定三個組分比例最優(yōu)的工藝條件，由于混料均勻試驗(yàn)存在限制條件，在該限制條件下進(jìn)行3因素的混料均勻設(shè)計(jì)，采用U8（83）表，由UD3．0均勻設(shè)計(jì)軟件安排試驗(yàn)，因素水平見表1。

表1 均勻設(shè)計(jì)因素水平試驗(yàn)結(jié)果

2．模型建立方法

x1代表乳糖，x2代表微晶纖維素，x3代表交聯(lián)羧甲纖維素鈉，Y代表崩解時(shí)間，在x1＋x2＋x3＝100%條件下，用SAS軟件采用后退法擬合回歸方程模型。

3．遺傳算法單目標(biāo)軟件運(yùn)行參數(shù)設(shè)置

4．軟件及統(tǒng)計(jì)分析方法

以SAS構(gòu)建的Scheffe多項(xiàng)式為目標(biāo)評價(jià)函數(shù)，在其約束條件下，利用Genetic algorithm platforms v1．0軟件進(jìn)行優(yōu)化。

結(jié) 果

1．目標(biāo)函數(shù)的模型擬合

建立的混料均勻設(shè)計(jì)各組分之和為1約束條件的Scheffe回歸模型為回歸方程的F＝ 18．76，P＝0．0081，方程有顯著性意義，R2＝0．9936，回歸模型的擬合效果較好。

2．單目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件

由進(jìn)化曲線圖可知（圖1、2），大約在進(jìn)化20代以后，搜索結(jié)果處于穩(wěn)定，目標(biāo)函數(shù)的最大進(jìn)化值穩(wěn)定在90的水平。

圖1 進(jìn)化曲線圖（1）

圖2 進(jìn)化曲線圖（2）

表2給出20次運(yùn)行的結(jié)果，由進(jìn)化結(jié)果可知，在約束條件范圍內(nèi)，目標(biāo)函數(shù)值基本穩(wěn)定在91．1左右的水平上，目標(biāo)穩(wěn)定，顯示遺傳算法隨機(jī)地搜索到了等高線上的解。

由表3可知目標(biāo)函數(shù)值的平均水平為91．180，變異度為0．450，變異度較小，搜索的目標(biāo)值精度較高，而解的變異度相對較大，體現(xiàn)了等高線上解的特點(diǎn)。

3．遺傳算法優(yōu)化效果比較評價(jià)

按照原文獻(xiàn)傳統(tǒng)方法只給出了唯一一個最優(yōu)處方配比為：x1＝30%，x2＝60%，x3＝10%，該配比下預(yù)測口腔崩解片硬度為y＝87．3。但硬度的評價(jià)函數(shù)的極大值是在試驗(yàn)范圍之外，因此其解應(yīng)該是等高線上的解，不具有唯一性，原文獻(xiàn)只得到唯一解，存在不合理現(xiàn)象。

遺傳算法求得對乙酰氨基酚口腔崩解片的平均硬度為91．180，高于原文獻(xiàn)中預(yù)測硬度87．3，提高了4．4%；而且，遺傳算法給出了等高線上的部分解集，為研究者根據(jù)實(shí)際條件進(jìn)行選擇提供了便利；若選擇第13次搜索結(jié)果作為最優(yōu)配方條件，其口腔崩解片硬度93．174，對應(yīng)的處方配比為：x1＝30．1%x2＝60．3%x3＝9．6%。遺傳算法搜索到的各組分解的目標(biāo)值均大于任何一次試驗(yàn)的硬度值。

經(jīng)過上述研究結(jié)果說明遺傳算法搜索各組分比例合理，效果良好，可用于混料均勻設(shè)計(jì)的優(yōu)化，并可以指導(dǎo)實(shí)際應(yīng)用。本文提供的混料均勻設(shè)計(jì)遺傳算法單目標(biāo)優(yōu)化方法可以達(dá)到提高最優(yōu)條件選擇率、降低成本的目的。

可見，遺傳算法給出的解集是合理的，優(yōu)化效果優(yōu)于傳統(tǒng)方法，合理解決了約束條件下混料試驗(yàn)配方、配比的優(yōu)化問題，克服了傳統(tǒng)方法局部最優(yōu)和主觀性的不足。將混料約束條件加入到Genetic algorithm platforms v1．0軟件的程序限定條件中，可以擴(kuò)展到混料設(shè)計(jì)的單目標(biāo)優(yōu)化，軟件運(yùn)行結(jié)果可靠，方法可行。

表2 遺傳算法優(yōu)化對乙酰氨基酚口腔崩解片硬度最優(yōu)條件

表3 遺傳算法優(yōu)化對乙酰氨基酚口腔崩解片硬度條件結(jié)果

討 論

混料設(shè)計(jì)方法普遍存在兩個問題：①試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)區(qū)域內(nèi)分布均勻；②在試驗(yàn)邊界試驗(yàn)點(diǎn)較多，尤其是頂點(diǎn)試驗(yàn)實(shí)際上往往不是真正的混料試驗(yàn)。眾所周知，混料試驗(yàn)特別是化學(xué)實(shí)驗(yàn)，如果有P種混料分量，缺少一種或幾種，則不能形成試驗(yàn)欲求的產(chǎn)品或者根本不能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或者生成的是試驗(yàn)欲求的以外的另一種產(chǎn)品?；炝暇鶆蛟O(shè)計(jì)方法可以很好的解決以上兩個問題。

目前，醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域?qū)炝显囼?yàn)優(yōu)化設(shè)計(jì)和優(yōu)化分析的內(nèi)容尚不熟悉，應(yīng)用中仍采用正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等，優(yōu)化分析也僅限于方差分析、一般回歸分析，造成設(shè)計(jì)和分析方面的盲目性，一定程度上限制了醫(yī)藥學(xué)研究的科學(xué)性、合理性和可行性?；炝暇鶆蛟O(shè)計(jì)既具有均勻設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)，又兼顧了約束條件的限制，使得具有約束條件的混料實(shí)際問題得以解決［11］。

在單目標(biāo)優(yōu)化中，遺傳算法不要求對優(yōu)化問題的性質(zhì)作深入的數(shù)學(xué)分析，在非連續(xù)性、多峰、噪聲的情況下，搜索具有穩(wěn)健性，以很大的概率收斂到最優(yōu)解；搜索過程中不受優(yōu)化函數(shù)連續(xù)性的約束，不要求優(yōu)化函數(shù)導(dǎo)數(shù)必須存在；搜索效率高，可用于參數(shù)空間較大的優(yōu)化問題；適宜多變量、非線性優(yōu)化，可有效地避免局部優(yōu)化；搜索具有探索性或啟發(fā)性。在含有約束條件的優(yōu)化中，遺傳算法考慮所有決策變量的作用，在整個空間結(jié)構(gòu)上搜索合理的結(jié)果。將遺傳算法與混料試驗(yàn)設(shè)計(jì)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了有約束條件下的單目標(biāo)優(yōu)化。

［1］郭東星，仇麗霞，張滿棟．均勻設(shè)計(jì)方法及其應(yīng)用．?dāng)?shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2005，18（1）：69-71．

［2］高中濱．混料均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法研究．華南理工大學(xué)碩士論文，2011．

［3］寧建輝．混料均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)．華中師范大學(xué)博士論文，2008．

［4］李寧，許立坤，王洪仁，等．混料均勻設(shè)計(jì)在熱燒結(jié)鋅鋁涂層技術(shù)中的應(yīng)用．材料保護(hù)，2007，48（6）：9-10＋22＋78．

［5］周建淞，張曉麗，韓榮榮，等．遺傳算法在單目標(biāo)混料均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化實(shí)例中的應(yīng)用．中國藥物與臨床，2010，10（11）：1213-1216．

［6］仇麗霞，凌建春，寇林元．正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)最優(yōu)條件選擇的三種優(yōu)化分析方法比較．中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2008，25（2）：154-157．

［7］Yan M，Ye F，Zhang Y，et al．Optim ization model research on efficacy in treatment of chronic urticaria by Chinese and Westernmedicine based on a genetic algorithm．Journal of traditional Chinese medicine，2013，33（1）：60-64．

［8］Sherer EA，Sale ME，Pollock BG，etal．Application of a single-objective，hybrid genetic algorithm approach to pharmacokinetic model building．Journal of pharmacokinetics and pharmacodynam ics，2012，39（4）：393-414．

［9］周明，孫樹棟．遺傳算法原理及應(yīng)用．北京：國防工業(yè)出版社，2002．

［10］葉磊，王義明．混料均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化對乙酰氨基酚口腔崩解片處方．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（1）：24-26．

［11］吳小娟，李飛瑩，劉春艷，等．基于非劣分類遺傳算法的多目標(biāo)藥物提取條件優(yōu)化分析應(yīng)用．中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2013，30（2）：177-181．

（責(zé)任編輯：鄧 妍）

The Application of Genetic Algorithm in the Optim ization of M ixture Uniform Design

Zhang Xuelei，Zhou Jiansong，Li Xueyuan，et al（ShanxiMedicalUniversity（030001），Taiyuan）

ObjectiveTo research the principle and application of them ixture uniform design and explore the optim ization effectof genetic algorithm for formula and ratio ofm ixture uniform design．So as to provide a scientific and rationalmethod to solve the optim ization problem inmedicinem ixture uniform design．MethodsTo analyze the data of experimentdesign from the literature．Using acetam inophen orally disintegrating tablets asmodel drug to optim ize the prescription′s ratio of filler and disintegrant．Under the constraint ofm ixing conditions and other additional conditions，to construct scheffe polynom ialm ixture uniform designmodel．Using the genetic algorithm to optimize single-objective that under constraint condition，and comparing it with the traditionaloptimizationmethods．ResultsIn example of acetaminophen orally disintegrating tablets，hardness average is 91．180 which obtained by genetic algorithm．It is higher than the original predictive value of hardness in the literature which is 87．3．The result increased by 4．4%；thuswe can get the target value by themethod of genetic algorithm，the hardness value of which is best．If you choose the13th search results as the optimal formulation conditions，the oral disintegrating tablethardness of 93．174，corresponding to the ratio of the prescription：lactose takes percentage of 30．1%，m icrocrystalline cellulose takes percentage of 60．3%，crosslinked sodium carboxymethyl cellulose takes percentage of 9．6%．ConclusionThe study results suggest that each group proportion based on genetic algorithm is reliable and effective．Themethod can apply in the optimization of mixture uniform design and can be used in production．

Genetic algorithm；M ixture uniform design；Experiment optim ization

*國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（30872183）；山西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013011059-3）；山西醫(yī)科大學(xué)科技創(chuàng)新基金項(xiàng)目（01200715）

1．山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（030001）

2．上海凱銳斯生物科技有限公司

△通信作者：仇麗霞，E-mail：qlx＿1126＠163．com