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多靶點酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細胞肺癌治療中的是與非

楊拴盈孟夏王薇

陜西省科技統(tǒng)籌重點項目(2014KTCL03-02)

作者單位： 710004 西安，西安交通大學第二附屬醫(yī)院呼吸科

楊拴盈，男，醫(yī)學博士，博士生導師，西安交通大學第二附屬醫(yī)院呼吸科教授，主任醫(yī)師，副主任。曾教育部新世紀優(yōu)秀人才，曾獲中國呼吸醫(yī)師獎；現(xiàn)任歐洲呼吸病學會(ERS)會員，中華醫(yī)學會肺癌學組成員，中國支氣管病及介入肺臟病學會委員，省抗癌協(xié)會腫瘤個體化診療專業(yè)委員會主任委員，國家自然科學基金、國家科技進步獎評審專家。兼任《中華結(jié)核和呼吸雜志》、《中國呼吸與危重癥雜志》、《中華肺部疾病雜志(電子版)》、《西安交通大學學報(醫(yī)學版)》、《現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學》等7種雜志的編委。

長期從事呼吸系統(tǒng)疑難危重癥，如重癥肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病等疾病的臨床及科研工作，尤其在肺部惡性腫瘤的診治等方面有較深造詣。熟練掌握氣管鏡下各種診療技術(shù)，如E-BUS及CT引導下經(jīng)胸壁肺活檢等。主持國家自然科學基金3項，教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃及省級課題十余項；發(fā)表論文100余篇，其中SCI收錄32篇(第一或通訊作者)，單篇被SCI期刊他引100余次；獲陜西省科技進步二等獎2項(第一完成人)。

【關(guān)鍵詞】肺癌，非小細胞；多靶點酪氨酸激酶抑制劑；靶向治療

多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)理論上可以同時作用于腫瘤細胞的多個靶點，對各靶點產(chǎn)生協(xié)同作用，能夠直接作用于腫瘤細胞和血管，故多靶點TKIs較單靶點TKIs更有優(yōu)勢。盡管多靶點TKIs的作用位點大致相似，但不同的多靶點TKIs抑制每個靶點的效力并不完全相同，故每種多靶點藥物的療效和不良反應(yīng)也有所區(qū)別。

一、索拉非尼(sorafenib)

索拉非尼是一種口服的TKIs，其能同時抑制多種細胞內(nèi)和細胞膜上的激酶，如RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT及FLT-3等。臨床前研究表明，不論是單獨應(yīng)用還是與化療藥物如長春瑞濱、順鉑或與靶向藥物吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用，索拉非尼都顯示出劑量依賴性抗腫瘤活性。FDA分別于2005年、2009和2013年批準該藥用于晚期腎癌、肝癌和甲狀腺癌的治療。

Okamoto 等[1]開展了一項旨在評價索拉非尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇一線治療晚期非小細胞性肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的安全性、藥代動力學和療效的Ⅰ期臨床研究。紫杉醇200 mg/m2，iv，d1，卡鉑AUC=6，d1，索拉非尼400 mg，bid，d2-19，q21d。結(jié)果顯示，DLTs包括多形性紅斑、手足綜合征和轉(zhuǎn)氨酶升高，1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位胃腸道穿孔和肺炎。多數(shù)不良反應(yīng)可控制。在12例可評價的患者中，1例完全緩解(complete response, CR)，6例部分緩解(partial response, PR)，這3種藥物聯(lián)合應(yīng)用沒有藥代動力學影響。該研究提示，索拉非尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療晚期NSCLC療效令人鼓舞；不良反應(yīng)可控；3種藥物之間藥代動力學無互相影響。該研究的樣本量太小，其結(jié)論需進一步驗證。

Scagliotti 等[2]進行了一項多中心、隨機安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究(ESCAPE)，旨在評價索拉非尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇(carboplatin/paclitaxel, CP)或單純CP化療一線治療未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者的療效和安全性。926例患者隨機接受CP聯(lián)合索拉非尼(A組，464例，卡鉑AUC=6，紫杉醇200 mg/m2，d1，索拉非尼400 mg，bid，d2～d19，q21d，共6個周期)或CP聯(lián)合安慰劑(B組，462 例，卡鉑AUC=6，紫杉醇200 mg/m2，d1，安慰劑400 mg，bid，d2～d19，q21 d，共6個周期)。223例(24%)患者為鱗癌?；熃Y(jié)束后給予索拉非尼或安慰劑維持治療。主要研究終點為總生存期(overall survival, OS)，次要終點為無進展生存期(progression free survival, PFS)。中期分析數(shù)據(jù)顯示，A組的中位OS為10.7個月，而B組為10.6個月(HR=1.15，P=0.915)；探索性分析顯示，A組的鱗癌患者病死率高于B組(HR=1.85，95%CI1.22～2.81)。3/4 級索拉非尼相關(guān)性不良反應(yīng)包括皮疹(8.4%)、手足皮膚反應(yīng)(7.8%)和腹瀉(3.5%)。中期分析結(jié)果提示，索拉非尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇一線治療晚期NSCLC患者無明顯臨床獲益，沒有達到主要終點，尤其是在肺鱗癌患者中出現(xiàn)了5級藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，故在中期分析后該研究即被終止。

Paz-Ares 等[3]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在比較吉西他濱/順鉑聯(lián)合索拉非尼(聯(lián)合組)或吉西他濱/順鉑(化療組)一線治療晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。共入組904例患者，隨機分為聯(lián)合組，索拉非尼400 mg，bid，吉西他濱1250 mg/m2d1，d8，順鉑75 mg/m2，q21d)和化療組，共治療6個周期。主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS和疾病進展時間(time to progress, TTP)。結(jié)果顯示，772例患者可評價，聯(lián)合組(n=385)和化療組(n=387)的中位OS分別為12.4個月和12.5個月(HR=0.98，P=0.401)；中位PFS分別為6.0個月和5.5個月(HR=0.83，P=0.08)；TTP分別為6.1個月和5.5個月(HR=0.73，P<0.001)。聯(lián)合組3/4級藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率比化療組高2倍，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。該研究提示，索拉非尼聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC并未改善患者的OS。Zhou等[4]進行了一項旨在評價索拉非尼單藥二線治療表皮生長因子受體激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)耐藥的晚期肺腺癌患者療效和安全性的Ⅱ期臨床研究。共入組65例患者。結(jié)果顯示，疾病控制率(disease control rate)為33%，未達到預設(shè)的38%；中位PFS和OS分別為3.7個月和7.4個月；主要的不良反應(yīng)為手足綜合征(72%)。

Blumenschein 等[5]進行了一項索拉非尼單藥二線治療晚期NSCLC的單臂、多中心Ⅱ期臨床研究。共納入54例復發(fā)性或難治性NSCLC(腺癌28例，鱗癌16例)患者，其中52例接受了索拉非尼治療。索拉非尼400 mg，bid，q28d，直至疾病進展(progressive disease, PD)或出現(xiàn)不能耐受的副作用。主要研究終點是總有效率(overall response rate, ORR)。結(jié)果顯示，在51例可評價療效的患者中，未觀察到CR或PR病例，疾病穩(wěn)定(stable disease, SD) 30例(59%，其中4例病灶出現(xiàn)空腔)，中位PFS為2.7個月，中位OS為6.7個月(療效為SD的患者中位PFS 為5.5個月)。索拉非尼的不良反應(yīng)主要為3/4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)(10%)、高血壓(4%)、腹瀉(2%)及乏力(2%)，9例患者在停用索拉非尼后30 d內(nèi)死亡，1例發(fā)生了藥物相關(guān)性肺出血。該研究提示，索拉非尼單藥二線治療晚期NSCLC患者難以使病情緩解；持續(xù)應(yīng)用時有可能使病情穩(wěn)定；該藥不良反應(yīng)可耐受。

總之，無論是作為一線還是二線治療藥物，索拉非尼對晚期NSCLC(包括對EGFR-TKIs耐藥的患者)的治療作用和研究的空間均非常有限；索拉非尼單藥或聯(lián)合含鉑方案治療晚期NSCLC時可出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)[6]；今后應(yīng)加強對索拉非尼獲益人群、索拉非尼聯(lián)合何種化療方案更能夠使生存獲益進行研究并尋找預測索拉非尼療效的生物標志物。

二、凡德他尼(vandetanib, ZD6474)

凡德他尼是一種口服的小分子多靶點TKIs，屬于合成的苯胺喹唑啉化合物，可抑制VEGFR、EGFR和RET信號通路，還可抑制其他TKIs及絲氨酸和蘇氨酸激酶。最近發(fā)現(xiàn)，凡德他尼不僅可直接抑制RET的活性，進而影響Rho-JNK信號通路，而且可通過提高ROS水平誘導腫瘤細胞自噬(autophagy)[7]。2011年，F(xiàn)DA批準凡德他尼用于晚期甲狀腺癌的治療。

臨床前期研究顯示，凡德他尼可以抑制NSCLC細胞的遷移和侵襲[7]。關(guān)于凡德他尼的Ⅰ期臨床試驗顯示該藥的DLTs為腹瀉、高血壓及皮疹。Gridelli等[8]進行了一項隨機、雙盲Ⅱ期臨床研究，共入組未經(jīng)治療的124例老年NSCLC(平均年齡75歲)患者，隨機分為凡德他尼聯(lián)合吉西他濱(凡德他尼組，n=61)和安慰劑聯(lián)合吉西他濱(安慰劑組，n=63)。主要研究終點為PFS，次要研究終點為OS、ORR、DCR、緩解持續(xù)時間、PS惡化時間和安全性。結(jié)果顯示，凡德他尼組和安慰劑組的中位PFS分別為183 d和169 d(P=0.047)；兩組的OS、ORR等均無明顯差異；凡德他尼聯(lián)合吉西他濱的不良反應(yīng)可耐受。該研究提示，和安慰劑聯(lián)合吉西他濱相比，凡德他尼聯(lián)合吉西他濱一線治療老年NSCLC患者可顯著改善PFS；不良反應(yīng)可耐受。

Ahn等[9]進行了一項隨機Ⅱ期臨床試驗，以一線完成4個周期含鉑方案化療的48例晚期NSCLC患者為研究對象，隨機接受凡德他尼或安慰劑進行維持治療，主要研究終點為為3個月PFS率。中期分析結(jié)果顯示，24例接受凡德他尼治療的患者中有9例在3個月時疾病無進展，而24例接受安慰劑治療的患者中7例也無進展。研究者在第一期即終止了安慰劑組。凡德他尼組在第二期時入組74例患者，在63例可評價的患者中，28例在3個月時疾病無進展；凡德他尼組的中位PFS為2.7個月，安慰劑組為1.7個月。凡德他尼最常見的不良反應(yīng)為皮疹(77.3%)和腹瀉(60%)。該研究表明，和安慰劑相比，已完成標準含鉑兩藥方案化療后的NSCLC患者接受凡德他尼維持治療可延長患者的PFS，且不良反應(yīng)可耐受。當然，該研究樣本量小，其結(jié)論仍需進一步驗證。

Heymach等[10]進行了一項大型Ⅲ期隨機對照研究(ZODIAC)，旨在評價凡德他尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC的療效和安全性。共入組1391例患者，按1︰1 分為凡德他尼聯(lián)合多西他賽(凡德他尼組，凡德他尼100 mg/d，多西他賽75 mg/m2，iv，q21d)和安慰劑聯(lián)合多西他賽(安慰劑組)。570例患者的存檔標本用于前瞻性標志物分析。結(jié)果顯示，在可評價的標本中，14%的患者EGFR突變陽性，35% EGFR FISH陽性，88% EGFR蛋白表達陽性，13% K-RAS突變陽性。和總?cè)巳合啾?，?yīng)用凡德他尼治療的患者PFS顯著延長(HR=0.79)，而OS無明顯獲益(HR=0.9)；EGFR 突變陽性患者PFS(HR=0.51，CI, 0.25～1.06)及OS(HR=0.46，CI, 0.14～1.57)均有相對明顯的臨床獲益，尤其是OS；EGFR FISH陽性者PFS(HR=0.61，CI, 0.39～0.94和OS(HR=0.48，CI, 0.28～0.84)亦有明顯臨床獲益。同樣，EGFR突變或FISH陽性者接受凡德他尼治療后ORR也顯示出明顯提高；K-RAS突變患者應(yīng)用凡德他尼未顯示臨床獲益。該研究提示，EGFR基因拷貝數(shù)增加或EGFR基因突變患者應(yīng)用凡德他尼聯(lián)合多西他賽治療有可能為晚期NSCLC患者帶來生存獲益；EGFR基因拷貝數(shù)增加或突變有望成為預測凡德他尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC療效的生物標志物；K-RAS基因突變可能與凡德他尼聯(lián)合多西他賽治療無效相關(guān)。Natale等[11]對化療失敗且未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者進行了一項Ⅲ期臨床試驗(ZEST研究)，旨在比較應(yīng)用凡德他尼和厄洛替尼二線治療這些患者的療效。共入組未經(jīng)選擇的1 240例晚期患者，隨機分為凡德他尼組(n=623，300 mg/d)和厄洛替尼組(n=617，150 mg/d)。主要研究終點為PFS。結(jié)果顯示，兩組的中位PFS分別為2.6個月和2.0個月(P=0.72)，OS、ORR、至疼痛、呼吸困難、咳嗽等惡化的時間亦無明顯差異。凡德他尼導致的≥3級的不良反應(yīng)發(fā)生率高于厄洛替尼(50%vs. 40%)。該研究提示，在經(jīng)治的NSCLC患者中，凡德他尼和厄洛替尼的療效相當且均不理想；凡德他尼的不良反應(yīng)發(fā)生率更高。Lee等[12]進行了一項旨在評價凡德他尼能否改善化療及EGFR-TKIs治療失敗的晚期NSCLC預后的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(ZEPHYR)。共入組924例患者，按2︰1隨機分為凡德他尼組(n=617，300 mg/d)和安慰劑組(n=307)進行治療直至PD或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。主要研究終點為OS。結(jié)果顯示，兩組的中位OS分別為8.5個月和7.8個月(P=0.527)，凡德他尼組的PFS明顯長于安慰劑組(HR=0.63，P<0.001)，ORR分別為2.6%和0.7%(P=0.028)，8周DCR分別為30%和16%(P=0.0001)。凡德他尼組未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，其皮疹、高血壓和腹瀉發(fā)生率明顯高于安慰劑組。該研究提示，和安慰劑相比，凡德他尼在二線治療中并未給晚期NSCLC患者帶來生存獲益，且不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組；但其明顯改善了PFS，提高了ORR和8周DCR。

三、舒尼替尼(sunitinib，SUTENT，SU11248)

舒尼替尼是一種全新的選擇性口服多靶點小分子受體TKIs，具有抑制腫瘤血管形成和抗腫瘤細胞生長的多重作用。其作用靶點包括VEGFR1、2、3，PDGFR α和β，F(xiàn)lt-3、c-KIT和RET受體。舒尼替尼還可逆轉(zhuǎn)ABCB1和ABCG2介導的多藥耐藥(multi-drug resistance, MDR)。由于該藥的突出療效，F(xiàn)DA批準其用于一線治療晚期腎癌和二線治療伊馬替尼耐藥或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤。

臨床前研究顯示，舒尼替尼可抑制NSCLC細胞的生長；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼聯(lián)合順鉑/吉西他濱治療包括NSCLC在內(nèi)的實體瘤時的MTD為37.5 mg/d，但多項研究提示舒尼替尼37.5 mg/d的劑量聯(lián)合順鉑/吉西他濱或聯(lián)合順鉑/培美曲塞或聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療晚期NSCLC時可發(fā)生骨髓嚴重抑制(該劑量的舒尼替尼聯(lián)合培美曲塞單藥則骨髓抑制程度可接受)?？傊@些研究提示，由于不良反應(yīng)嚴重，應(yīng)用舒尼替尼聯(lián)合含鉑兩藥方案治療晚期NSCLC患者不是一個明智的選擇[13]。

關(guān)于舒尼替尼一線治療晚期NSCLC的研究鮮見，二線治療的研究也很有限，且結(jié)果莫衷一是。Novello等[14]進行了一項Ⅱ期臨床研究，以觀察舒尼替尼單藥二線治療47例晚期NSCLC患者。結(jié)果顯示，ORR僅2%(1/47)，不良反應(yīng)耐受良好。Socinski等[15]進行了一項國際多中心、開放標簽Ⅱ期臨床研究，旨在評估舒尼替尼(50 mg/d，連續(xù)給藥4周后停藥2周)二線治療NSCLC患者的療效和安全性。共入組64例患者，其中40例為腺癌，24例為鱗癌。63例接受了至少一種劑量的舒尼替尼治療。結(jié)果顯示，舒尼替尼治療后7例(11.1%)療效為PR，ORR為11.1%，18例(28.6%)療效為SD至少8周，中位PFS12周，中位OS 23.4周，中位療效持續(xù)時間21.2周，中位疾病穩(wěn)定時間22.1周，1年生存率為20.2%。3/4級不良反應(yīng)主要為乏力、疼痛/肌痛、惡心、呼吸困難、感染和淋巴細胞減少，2例發(fā)生了咯血(均為鱗癌，但研究者認為均與治療相關(guān))和1例腺癌發(fā)生了治療相關(guān)性腦出血。該研究提示，舒尼替尼單藥二線治療晚期NSCLC患者有一定療效，且其ORR和培美曲塞及厄洛替尼相似；不良反應(yīng)可接受。舒尼替尼聯(lián)合其他靶向治療或化療值得進一步研究。

Heist等[16]進行了旨在比較培美曲塞、舒尼替尼及培美曲塞聯(lián)合舒尼替尼二線治療晚期NSCLC的療效和安全性的隨機對照Ⅱ期臨床研究。共入組130例患者，隨機分配至培美曲塞組、舒尼替尼組和兩藥聯(lián)合組。三組的基線特征均衡，主要研究終點為18周PFS率，次要研究終點為OS、ORR及毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示，三組的18周PFS率分別為54%、37%和48%(P=0.25)；中位PFS分別為4.9、3.3和3.7個月(P=0.18)；中位OS分別為10.5、8.0和6.7個月(P=0.03)。對鱗癌患者進行了探索性分析，發(fā)現(xiàn)17例鱗癌患者的PFS和OS均未從舒尼替尼或舒尼替尼聯(lián)合培美曲塞的治療中獲益，培美曲塞組OS的獲益主要來自非鱗NSCLC患者。舒尼替尼或含舒尼替尼的方案不良反應(yīng)發(fā)生率更高。該研究提示，培美曲塞組、舒尼替尼組和兩藥聯(lián)合組二線治療NSCLC的18周PFS率無明顯差異；培美曲塞組的OS長于舒尼替尼組及兩藥聯(lián)合組；兩藥聯(lián)合組的OS最短；含有舒尼替尼的方案對肺鱗癌療效不佳；培美曲塞組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于舒尼替尼組和兩藥聯(lián)合組。該研究不支持舒尼替尼用于晚期NSCLC的二線治療。當然，該研究樣本量小，故其結(jié)論尚需大樣本RCT研究證實。

基于舒尼替尼和厄洛替尼作用靶點的不同，故推測兩藥聯(lián)用可能有協(xié)同作用。Groen等[17]開展了一項隨機、雙盲的多中心Ⅱ期臨床試驗，旨在評價舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼(聯(lián)合組)或厄洛替尼單藥(單藥組)二線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。共入組132例患者，兩組的PFS分別為2.8個月和2.0個月(HR=0.898，P=0.321)；中位OS分別為8.2個月和7.6個月(HR=1.066，P=0.617)。ORR分別為4.6%和3.0%。聯(lián)合組不良反應(yīng)(主要為腹瀉、皮疹、疲乏和血小板減少等)明顯多于單藥組。Scagliotti 等[18]進行了一項Ⅲ期臨床研究，旨在評價舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼(聯(lián)合組)和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼(厄洛替尼組)二線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。共入組960例含鉑兩藥方案失敗的晚期NSCLC患者，隨機分配至聯(lián)合組(舒尼替尼37.5 mg/d，厄洛替尼150 mg/d)組和厄洛替尼組。研究主要終點為OS，次要終點為PFS及安全性等。結(jié)果顯示，聯(lián)合組和厄洛替尼組的OS分別為9.0個月和8.5個月(HR=0.922，P=0.1388)，ORR分別為10.6%和6.9%(P=0.047)。3/4級不良反應(yīng)如皮疹、腹瀉和疲乏在聯(lián)合組更為常見。

綜上所述，不論是Ⅱ期還是Ⅲ期臨床研究，舒尼替尼單藥或聯(lián)合化療藥物二線治療晚期NSCLC患者均不能改善其OS。

四、西地尼布(cediranib，AZD2171，recentin)

西地尼布作用靶點為VEGFR1、2和3，PDGFR，c-KIT及FGFR1、4等，該藥還能抑制ABC藥物轉(zhuǎn)運蛋白如ABCB1和ABCC1，從而影響藥物外排。基礎(chǔ)研究證實，口服西地尼布即可強有力的選擇性阻滯VEGF通路，有效抑制腫瘤生長。

Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，西地尼布對包括NSCLC在內(nèi)的多種惡性腫瘤顯示出較強的抗腫瘤活性。Dy 等[19]進行了一項隨機Ⅱ期臨床研究(N0528)，旨在比較吉西他濱(1 000 mg/m2，iv，d1，8)/卡鉑(AUC=5，d1，q21d)聯(lián)合或不聯(lián)合西地尼布一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。研究也納入了沒有咯血和空洞形成的肺鱗癌患者。吉西他濱1 000 mg/m2，iv，d1，8，卡鉑AUC=5，d1，q 21 d，西地尼布45 mg/d；最多6個周期。在測試了西地尼布聯(lián)合化療的耐受性后，將患者隨機分為A組(n=60)和B組(n=31)進行Ⅱ期臨床研究，西地尼布劑量減為30 mg/d。A組患者接受西地尼布聯(lián)合化療，B組僅接受化療。主要研究終點為ORR，次要終點為6個月PFS率。由于迄今尚未見關(guān)于西地尼布相關(guān)的基因多態(tài)性與其療效和毒副反應(yīng)之間的關(guān)系。故作者還進行了探索性西地尼布藥物遺傳學相關(guān)基因(包括VEGFR1~3、FGFR1~3、VEGFA和ABC轉(zhuǎn)運蛋白基因)的SNPs分析。由于在開始探索性研究時，作者未檢測任何西地布尼代謝基因。在評價西地尼布聯(lián)合卡鉑/吉西他濱的治療晚期NSCLC的療效和安全性時，不僅檢測了西地尼布上述靶基因，還檢測了多個血管生成標志物，并探討了這些標志物與預后的關(guān)系。A組58例患者和B組29例患者可評價療效。結(jié)果顯示，A組和B組患者中≥3級的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為71%和45%(P=0.01)，A組最常見的≥3級的不良反應(yīng)主要為疲乏、和呼吸困難，B組為疲乏。ORR分別為19%和20%(P=1.0)，6 個月PFS率分別為48%和38%(P=0.49)，中位PFS分別為6.3個月和4.5個月(P=0.11)，中位OS分別為12個月和9.9個月(P=0.10)。由于樣本量小，故在進行血管生成標志物分析時將兩組的數(shù)據(jù)合并。分析提示，基線水平時血管生成標志物沒有預后價值；3個治療周期之前，卵泡抑素(follistatin)水平更高的患者OS和PFS有明顯改善(P≤0.02)，而白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)和血小板衍生生長因子(platelet-derivedgrowthfactorBB, PDGF-BB)水平更高的患者OS更短(P≤0.02)，VEGFA水平更高的患者PFS更長(P=0.02)。通過分析來自具有最小等位基因頻率的9個基因的遺傳多態(tài)性分析顯示120個標簽單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)被成功進行了基因分型。在<5例患者中觀察到的基因分型則需要再分組，如果再分組的頻率≤10%，則在進行預后分析時需排除該SNP。當一個基因分型僅和A組相關(guān)時，分析只在A組進行。四種多態(tài)性如ABCB1的rs2235015、FGFR2的rs17542768和rs2071616、VEGFR的rs3024987和毒性降低相關(guān)；另外四種多態(tài)性如FGFR1的rs7012413、FGFR2的rs2912791和rs2981429、FLT4/VEGFR3的rs11748431和預后顯著助相關(guān)；變異的等位基因如FGFR1的rs7012413、FGFR2的rs2912791、FLT4/VEGFR3的rs11748431SNP和更差的OS相關(guān)；變異的等位基因如FGFR2的rs2981429SNP和更長的PFS相關(guān)。該研究提示，西地尼布(30mg/d)聯(lián)合卡鉑/吉西他濱一線治療晚期NSCLC的毒副作用比單用化療更大；和化療相比，在非選擇NSCLC人群中，西地尼布聯(lián)合卡鉑/吉西他濱并不能改善ORR。FGFR1和VEGFR的多態(tài)性在涉及到VEGFR/FGFR激酶抑制劑時需進一步研究。

BR.24是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，旨在評價西地尼布(30 mg/d)聯(lián)合卡鉑/紫杉醇一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性[20]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管該方案顯示出一定的抗腫瘤活性，但因難以接受的毒副作用，試驗被迫終止。BR.29研究將評價西地尼布(20 mg/d)聯(lián)合卡鉑/紫杉醇一線治療晚期NSCLC的療效和安全性[21]。

Gadgeel 等[22]開展了一項旨在評價西地尼布(30 mg/d)聯(lián)合培美曲塞(500 mg/m2)二/三線治療晚期NSCLC的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究。共入組31例患者。研究分為兩組：以前未接受過貝伐單抗(A組)和接受過貝伐單抗治療(B組)。31例可評價的患者中，ORR為16%(A組為10%，B組為25%)；DCR為71%(A組為74%，B組為67%)。3/4級非血液毒性反應(yīng)包括疲乏(21%)、腹瀉(9%)、厭食(6%)、高血壓(3%)、心臟缺血(3%)、支氣管胸膜瘺(3%)和食管炎(3%)；3/4級血液毒性反應(yīng)包括中性粒細胞減少(21%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少(3%)。該研究提示，西地尼布聯(lián)合培美曲塞二/三線治療晚期NSCLC有一定療效，毒副反應(yīng)可耐受，值得進一步研究。

五、莫替沙尼(motesanib，AMG706)

作為一種煙堿衍生物，莫替沙尼是一種高選擇性口服小分子多靶點激酶抑制劑，靶向作用于VEGFR1、2、3，PDGFR，c-KIT。和其他的TKIs一樣，莫替沙尼通過與藥物結(jié)合位點結(jié)合而抑制ABC轉(zhuǎn)運蛋白的功能，進而在逆轉(zhuǎn)與ABCB1、ABCG2、ABCC1和ABCC10等過表達相關(guān)的MDR方面發(fā)揮重要作用[23]。臨床前研究顯示，莫替沙尼能夠誘導人乳腺癌、NSCLC及甲狀腺髓樣癌等腫瘤縮小。一項Ⅰ期臨床研究對莫替沙尼治療晚期實體瘤患者的療效進行了評估。結(jié)果顯示，4%的患者療效為PR，61%的患者為SD。最常見的不良反應(yīng)為高血壓、乏力、腹瀉、惡心、嘔吐和頭痛。該研究表明，莫替沙尼125 mg/d耐受性良好，可作為后續(xù)Ⅱ期研究的推薦劑量。一項比較莫替沙尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇和貝伐單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療晚期非鱗NSCLC的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，兩種方案的療效未見明顯差別。Kubota 等[24]進行了一項旨在比較莫替沙尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇(聯(lián)合組)和單純卡鉑/紫杉醇(化療組)一線治療晚期非鱗NSCLC的療效和安全性的隨機、對照、雙盲的國際多中心Ⅲ期臨床研究(MONET1，NCT00460317)。莫替沙尼125 mg/d，卡鉑AUC=6，紫杉醇200 mg/m2，iv，d1，q 21 d，共≤6個周期。主要研究終點為OS，次要終點為PFS、ORR和安全性。共有227例患者入組，隨機分為聯(lián)合組和化療組。結(jié)果顯示，聯(lián)合組和化療組的中位OS分別為20.9個月和14.5個月(P=0.0223)；中位PFS分別為7.0個月和5.3個月(P=0.0004)。兩組≥3/4級的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為79%和61%。鱗癌患者經(jīng)莫替沙尼治療后咯血的發(fā)生率明顯高于未經(jīng)莫替沙尼治療者；和安慰劑組相比，莫沙替尼治療組患者早期死亡率更高。該研究提示，莫替沙尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇方案可顯著改善亞洲晚期非鱗NSCLC患者的OS、PFS和ORR；但莫替沙尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇方案不良反應(yīng)嚴重且發(fā)生率高，大大降低了其晉級一線治療方案的可能性。

六、尼達尼布(nintedanib, BIBF1120)

尼達尼布是一種最新的口服吲哚酮類多靶點抑制劑，可同時抑制VEGFR(包括VEGFR1~3)、PDGF(包括PDGFα和β)和FGFR(FGFR1~3)，能競爭性結(jié)合受體酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點，進而阻斷下游信號通路；在血管內(nèi)皮細胞、周細胞及平滑肌細胞中，尼達尼布能潛在性的抑制促血管生成信號通路。該藥還可抑制FLT-3、RET和Src激酶家族。所以，尼達尼布不僅能避免腫瘤通過逃逸機制而發(fā)展、轉(zhuǎn)移，還可以抑制腫瘤血管形成；不僅在腫瘤血管形成的啟動階段發(fā)揮作用，還可在腫瘤血管廣泛蔓延、繁殖階段起效[25]。多項藥代動力學和藥效動力學研究顯示，使用該藥不出現(xiàn)其他TKIs導致的典型不良反應(yīng)[26]。

臨床前研究已經(jīng)證明尼達尼布能夠抑制腫瘤生長。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，尼達尼布單藥的MTD在高加索人群中為250 mg，bid，在日本人群中為200 mg，bid。尼達尼布聯(lián)合卡鉑/紫杉醇(一線)或尼達尼布聯(lián)合培美曲塞(二線)治療晚期NSCLC患者時的MTD為200 mg，bid。隨后開展的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究初步證明尼達尼布能夠抑制包括NSCLC在內(nèi)的多種實體腫瘤的生長，不良反應(yīng)可控[27]。與其他VEGF抑制劑不同的是，應(yīng)用尼達尼布后發(fā)生高血壓的幾率更少[28]?；谏鲜鲅芯浚琑eck等[29]進行了一項全球多中心、隨機、對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究(LUME-Lung 1, NCT00805194)，旨在比較尼達尼布聯(lián)合多西他賽(尼達尼布組，n=655；尼達尼布200 mg，bid，d2~d21；多西他賽75 mg/m2，d1，iv，q21d)和安慰劑聯(lián)合多西他賽(安慰劑組，n=659)二線治療晚期NSCLC的療效和安全性。共入組1314例患者，研究的主要終點為PFS，次要終點為OS。結(jié)果顯示，尼達尼布組和安慰劑組的PFS分別為3.4個月和2.7個月(HR=0.79，P=0.0019)；在中位隨訪31.7個月之后，兩組的OS分別為10.1個月和9.1個月(HR=0.94，P=0.2720)。亞組分析顯示，在所有腺癌患者中，尼達尼布組(n=322)和安慰劑組(n=336)的中位OS分別為12.6個月10.3個月(HR=0.83，P=0.0359)；在鱗癌患者中，兩組的OS分別為8.6個月和8.7個月(P=0.8907)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，尼達尼布組(n=206)較安慰劑(n=199)組顯著延長了在初始治療9個月內(nèi)即出現(xiàn)PD的腺癌患者的OS(10.9個月和vs. 7.9個月，HR=0.75，P=0.0073)。尼達尼布組≥3級不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于安慰劑組，主要有腹瀉(6.6%vs. 2.6%)、ALT升高(7.8%vs. 0.9%)、AST升高(3.4%vs. 0.5%)，兩組分別為有35例和25例患者死于非疾病進展性不良事件，這些不良事件主要有敗血癥(5vs. 1)、肺炎(2vs. 7)、呼吸衰竭(4vs. 0)和肺栓塞(0vs. 3)。該研究提示，尼達尼布聯(lián)合多西他賽是晚期NSCLC，尤其是腺癌二線治療的有效選擇。隨后研究者對該研究中尼達尼布聯(lián)合多西他賽抗血管生成治療的特異性不良反應(yīng)進行了研究[30]。結(jié)果顯示，在所有接受過至少1種方案治療的1 307例患者中，腺癌653例，鱗癌553例；兩種組織學類型的胃腸道穿孔發(fā)生率相似且很低(均為0.5%)，高血壓(3.5%vs. 0.9%)、皮疹(11%vs. 8.1%)、皮膚不良反應(yīng)(13.0%vs. 10.7%)。皮疹和皮膚不良反應(yīng)是兩組主要的1/2級不良反應(yīng)。兩組中≥3級的血栓形成發(fā)生率均較低(2.1%vs. 3.1%)。在肺鱗癌患者中，尼達尼布組所有級別的出血發(fā)生率較安慰劑組略高(14.1%vs. 11.6%)，且多為1/2級出血。該研究表明，尼達尼布較其他血管生成抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率低且可耐受、可逆可控。

基于LUME-Lung 1研究所顯示的突出療效，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)已經(jīng)批準尼達尼布用于晚期肺腺癌患者的二線治療[25]。

尼達尼布聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC取得了令人滿意的效果，但尼達尼布聯(lián)合培美曲塞能否重復演繹LUME-Lung 1的結(jié)果尚不清楚。Hanna 等[31]開展了一項和LUME-Lung 1設(shè)計相同的研究LUME-Lung 2(NCT00806819)。后者與前者之間唯一的區(qū)別就是將多西他賽改為培美曲塞。中期分析顯示，尼達尼布聯(lián)合培美曲塞和安慰劑聯(lián)合培美曲塞的PFS分別為4.4個月和3.6個月(P=0.0435)，但兩組的OS分別為12.2個月和12.7個月(P>0.05)。造成這種結(jié)果的原因可能為紫衫類藥物與抗血管生成劑之間有協(xié)同作用，而抗代謝類抗腫瘤藥物(如培美曲塞)與抗血管生成劑之間的可能缺乏協(xié)同作用。

七、阿西替尼(axitinib)

terleukin(阿西替尼也是一種口服的強效VEGFR1~3、PDGFR和c-KIT小分子TKI[32]。Ⅰ期臨床研究顯示，阿西替尼單藥治療包括NSCLC在內(nèi)的36例晚期實體腫瘤表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性，MTD為5 mg，bid；常見的不良反應(yīng)有疲乏、高血壓、頭痛及腹瀉等[33]?；谏鲜鲅芯浚琒chiller 等[34]進行了一項開放、多中心的Ⅱ期臨床研究，旨在評價阿西替尼單藥治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。共入組32例患者，9例患者未接受過化療，23例接受了至少1個方案的化療。結(jié)果顯示在所有患者中，PR和ORR均為9%，DCR為41%，中位PFS為4.9個月；在未接受過化療的患者中，PFS為9.2個月；在所有患者和阿西替尼一線治療的患者中，OS均為14.8個月，1年生存率分別為57%和78%。3級不良反應(yīng)主要為疲乏、高血壓、腹瀉、低鈉血癥和嘔吐等。Martin 等[35]開展了一項Ⅰ期臨床試驗，以觀察阿西替尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或阿西替尼聯(lián)合順鉑/吉西他濱治療包括晚期NSCLC在內(nèi)的實體瘤患者的療效和安全性。共入組47例患者。結(jié)果顯示，阿西替尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療晚期NSCLC患者的ORR為29%，阿西替尼聯(lián)合順鉑/吉西他濱的ORR為26%。DLTs包括疲乏、蛋白尿和皮疹。亞組分析顯示，鱗癌患者對阿西替尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇方案的耐受性較好，未發(fā)現(xiàn)≥3級的咯血。阿西替尼單藥及其聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的研究正在進行(NCT00735904，阿西替尼聯(lián)合順鉑/吉西他濱一線治療晚期肺鱗癌的Ⅱ期研究)。

八、pazopanib

pazopanib的作用靶點和阿西替尼一樣，同為多靶點小分子TKI。臨床前研究顯示，pazopanib可有效抑制血管形成。Altorki等[36]進行了一項Ⅱ期臨床試驗，目的是觀察pazopanib單藥作為可切除的Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者的新輔助治療的療效和安全性。共入組35例患者。結(jié)果顯示，3例PR，5例出現(xiàn)3級毒副反應(yīng)，主要包括ALT升高、高血壓、呼吸困難、肺炎、尿路感染、皮疹、高血鉀和淋巴細胞減少。1例患者在術(shù)后11 d出現(xiàn)雙側(cè)肺栓塞(4級不良反應(yīng))。在探索性分析細胞因子和血管形成因子時，發(fā)現(xiàn)術(shù)前接受pazopanib治療的患者血漿中VEGFR2和胎盤生長因子(placental growth factor, PIGF)含量在術(shù)后明顯降低(P均<0.0001)，且血漿VEGFR2含量與腫瘤縮小密切相關(guān)(P<0.05)。提示VEGFR2和PIGF可作為pazopanib療效的預測性標志物。多個臨床試驗正在評價pazopanib單用或與化療聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性(NCT00775307，比較pazopanib和安慰劑在手術(shù)切除的Ⅰ期NSCLC輔助治療中的作用和安全性的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究；NCT00866528，比較pazopanib聯(lián)合紫杉醇和卡鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究；NCT01027598，比較pazopanib聯(lián)合厄洛替尼和單用厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究；NCT01049776，觀察pazopanib三線治療晚期NSCLC的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究)。

以上可見，盡管多靶點小分子TKIs作用靶點多，但均與抗血管形成密切相關(guān)。多數(shù)多靶點藥物的不良反應(yīng)基本相似，但也各有特點。無論是一線還是二線，無論是單用還是聯(lián)合化療，索拉非尼對晚期NSCLC的治療作用均非常有限，而且還可出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)；今后應(yīng)加強對索拉非尼獲益人群、索拉非尼聯(lián)合何種化療方案可能獲益進行研究并尋找預測索拉非尼療效的生物標志物。應(yīng)用凡德他尼聯(lián)合吉西他濱一線治療老年晚期NSCLC患者時OS得到了顯著延長；凡德他尼二線治療晚期NSCLC的三項大型Ⅲ期臨床研究結(jié)論不一：ZODIAC研究認為EGFR基因拷貝數(shù)增加或突變的晚期NSCLC患者應(yīng)用凡德他尼聯(lián)合多西他賽治療可能使生存獲益；EGFR基因拷貝數(shù)增加或突變有望成為預測凡德他尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC療效的生物標志物；但ZEST研究和ZEPHYR研究則認為凡德他尼并不能延長晚期NSCLC患者的OS。關(guān)于舒尼替尼一線治療晚期NSCLC的臨床研究甚少；不論是Ⅱ期還是Ⅲ期臨床研究，舒尼替尼單藥或聯(lián)合化療二線治療晚期NSCLC患者均不能改善其OS。西地尼布聯(lián)合卡鉑/紫杉醇一線治療晚期NSCLC不能改善ORR，且毒副反應(yīng)大；該藥二、三線治療可能有一定療效，但需擴大樣本量進行深入研究；探討VEGFR和FGFR1基因多態(tài)性與療效和毒副反應(yīng)的關(guān)系可能是今后的研究方向。盡管莫替沙尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇可顯著改善亞洲晚期非鱗NSCLC的OS、PFS和ORR，但因毒副作用大且發(fā)生率高而難以成為一線治療方案。關(guān)于阿西替尼的臨床研究尚少，一項小樣本(32例)研究提示該藥可能有一定臨床應(yīng)用前景，故值得進一步研究。關(guān)于pazopanib的臨床研究甚少，且主要用于新輔助治療，樣本量很小，但該研究發(fā)現(xiàn)VEGFR2和PIGF可能為其療效的預測因子，更多的研究結(jié)果值得期待。尼達尼布是近年來療效最好、前景最為光明的多靶點TKIs之一。EMA已經(jīng)批準該藥用于晚期肺腺癌的二線治療；藥代動力學顯示該藥很少出現(xiàn)其他多靶點藥物的典型毒副作用。

理論上，多靶點TKIs能夠同時阻斷多條與腫瘤相關(guān)的信號通路，較單靶點TKIs應(yīng)具有明顯的優(yōu)勢，代表著抗腫瘤藥物發(fā)展的方向。的確，多靶點藥物在臨床前研究及Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中都表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性，但在大型Ⅲ期臨床研究中大多數(shù)多靶點藥物未給患者帶來明顯的臨床獲益，反而比單靶點藥物表現(xiàn)出更多、更嚴重的毒副作用；部分多靶點藥物需與化療藥物(主要是卡鉑/紫杉醇)聯(lián)合應(yīng)用，這無疑使晚期患者雪上加霜。為何多靶點TKIs實際療效和預期療效相差如此之大，為何索拉非尼、舒尼替尼在腎癌中療效如此之好，但在其他腫瘤中卻未能演繹出同樣的神話，這是非常值得深思的問題。雖名為多靶點藥物，但臨床試驗及臨床應(yīng)用時均未進行相應(yīng)靶點的檢測；缺乏有臨床價值的預測性標志物；臨床醫(yī)師在使用時往往不加選擇；這些藥物靶點雖多，但可能主次不明，也可能藥物的靶點主次明確而我們并不知曉。基于以上原因，故而這種出現(xiàn)“靶而非靶”即用藥針對性不強、獲益人群不明確的現(xiàn)象。多靶點TKIs要打破僵局，走出困境，路在何方，能否在治療前先選擇性的檢測多個驅(qū)動基因，盡可能的提高靶向人群的命中率，但這可能只是權(quán)宜之計。應(yīng)用NGS或dPCR技術(shù)回顧性檢測有效患者可能的分子標志物(驅(qū)動基因)并進行篩選、確認，明確多靶點藥物療效預測的生物標志物和獲益人群，才有可能徹底解決多靶點藥物面臨的問題。

參考文獻

1Okamoto I, Miyazaki M, Morinaga R, et al. PhaseⅠclinical and pharmacokinetic study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Invest New Drugs, 2010, 28(6): 844-853.

2Scagliotti G, Novello S, von Pawel J, et al. Phase Ⅲ study of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(11): 1835-1842.

3Paz-Ares LG, Biesma B, Heigener D, et al. Phase Ⅲ, randomized,

double-blind, placebo-controlled trial of gemcitabine/cisplatin alone or with sorafenib for the first-line treatment of advanced, nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(25): 3084-3092.

4Zhou Q, Zhou CC, Chen GY, et al. A multicenter phase Ⅱ study of sorafenib monotherapy in clinically selected patients with advanced lung adenocarcinoma after failure of EGFR-TKI therapy (Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG 0805)[J]. Lung Cancer, 2014, 83(3): 369-373.

5Blumenschein GR Jr, Gatzemeier U, Fossella F, et al. Phase Ⅱ, multicenter, uncontrolled trial of single-agent sorafenib in patients with relapsed or refractory, advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(26): 4274-4280.

6Yang X, Pan X, Cheng X, et al. Risk of treatment-related mortality with sorafenib in cancer patients: a meta-analysis of 20 randomly controlled trials: Risk of sorafenib-associated death[J]. Int J Clin Pharm, 2015, 37(6): 1047-1056.

7Zhou Y, Zhang Y, Zou H, et al. The multi-targeted tyrosine kinase inhibitor vandetanib plays a bifunctional role in non-small cell lung cancer cells[J]. Sci Rep, 2015, 5: 8629.

8Gridelli C, Novello S, Zilembo N, et al. Phase Ⅱ randomized study of vandetanib plus gemcitabine or gemcitabine plus placebo as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer in elderly patients[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(5): 733-737.

9Ahn JS, Lee KH, Sun JM, et al. A randomized, phase Ⅱ study of vandetanib maintenance for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer following first-line platinum-doublet chemotherapy[J]. Lung Cancer, 2013, 82(3): 455-460.

10Heymach JV, Lockwood SJ, Herbst RS, et al. EGFR biomarkers predict benefit from vandetanib in combination with docetaxel in a randomized phase Ⅲ study of second-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2014, 25(10):1941-1948.

11Natale RB, Thongprasert S, Greco FA, et al. Phase Ⅲ trial of vandetanib compared with erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(8): 1059-1066.

12Lee JS, Hirsh V, Park K, et al. Vandetanib Versus placebo in patients with advanced non-small-cell lung cancer after prior therapy with an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor: a randomized, double-blind phase Ⅲ trial (ZEPHYR)[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(10): 1114-1121.

13Farhat FS, Houhou W. Targeted therapies in non-small cell lung carcinoma: what have we achieved so far?[J]. Ther Adv Med Oncol, 2013, 5(4): 249-270.

14Novello S, Scagliotti GV, Rosell R, et al. Phase Ⅱ study of continuous

daily sunitinib dosing in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer[J]. Br J Cancer, 2009, 101(9): 1543-1548.

15Socinki MA, Novello S, Sanchez JM, et al. Efficacy and safety of sunitinib in previously treated, advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): Preliminary results of a multicenter phase Ⅱ trial[J]. J Clin Oncol, 2006, 24: 7001.

16Heist RS, Wang X, Hodgson L, et al. CALGB 30704 (Alliance): A randomized phase II study to assess the efficacy of pemetrexed or sunitinib or pemetrexed plus sunitinib in the second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(2): 214-221.

17Groen HJ, Socinski MA, Grossi F, et al. A randomized, double-blind, phase Ⅱ study of erlotinib with or without sunitinib for the second-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. Ann Oncol, 2013, 24(9): 2382-2389.

18Scagliotti GV, Krzakowski M, Szczesna A, et al. Sunitinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2070-2078.

19Dy GK, Mandrekar SJ, Nelson GD, et al. A randomized phase Ⅱ study of gemcitabine and carboplatin with or without cediranib as first-line therapy in advanced non-small-cell lung cancer: North Central Cancer Treatment Group Study N0528[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(1): 79-88.

20Goss GD, Arnold A, Shepherd FA, et al. Randomized, double-blind trial of carboplatin and paclitaxel with either daily oral cediranib or placebo in advanced non-small-cell lung cancer: NCIC clinical trials group BR24 study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(1): 49-55.

21Laurie SA, Solomon BJ, Seymour L, et al. Randomised, double-blind trial of carboplatin and paclitaxel with daily oral cediranib or placebo in patients with advanced non-small cell lung cancer: NCIC Clinical Trials Group study BR29[J]. Eur J Cancer, 2014, 50(4): 706-712.

22Gadgeel SM, Wozniak A, Edelman MJ, et al. Cedirinib, a VEGF receptor 1, 2 and 3 inhibitor, and pemetrexed in patients (pts) with recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(15S): e19007.

23Wang YJ, Kathawala RJ, Zhang YK, et al. Motesanib (AMG706),

a potent multikinase inhibitor, antagonizes multidrug resistance by inhibiting the efflux activity of the ABCB1[J]. Biochem Pharmacol, 2014, 90(4): 367-378.

24Kubota K, Ichinose Y, Scagliotti G, et al. Phase Ⅲ study (MONET1)

of motesanib plus carboplatin/paclitaxel in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): Asian subgroup analysis[J]. Ann Oncol, 2014, 25(2): 529-536.

25Noonan S, Man Wong K, Jimeno A. Nintedanib, a novel triple angiokinase

inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Drugs Today(Barc), 2015, 51(6): 357-366.

26Caglevic C, Grassi M, Raez L, et al. Nintedanib in non-small cell lung cancer: from preclinical to approval[J]. Ther Adv Respir Dis, 2015, (4): 164-172.

27Mross K, Stefanic M, Gmehling D, et al. PhaseⅠstudy of the angiogenesis inhibitor BIBF1 120 in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 311-319.

28von Pawel J, Kaiser R, Eschbach C, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetic (PK) results of a phase Ⅱ study with the triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 in patients suffering from advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Thorac Oncol, 2008, 3: S61.

29Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib

versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small cell lung cancer (LUNE-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(2): 143-155.

30Reck M, Mellemgaard A, von Pawel J, et al. Anti-angiogenic-specific

adverse events in patients with non-small cell lung cancer treated with nintedanib and docetaxel[J]. Lung Cancer, 2015, 90(2): 267-273.

31HannaNH, Kaiser R, Joo-Hang K, et al. Retrospective evaluation of the futility analysis in LUME-Lung 2, a randomised,double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ trial of nintedanib (BIBF1120) in combination with pemetrexed in NSCLC patients progressing after one prior first-line chemotherapy[J]. Eur J Cancer, 2013, 49: 3418.

32Choueiri TK. Axitinib, a anti-angiogenic drug with promising actlvity

in various solid tumors[J]. Curr Opin Investig Drugs,2008, 9(6): 658-671.

33Rugo HS, Herbst RS, Liu G, et al. Phase Ⅰ trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(24): 5474-5483.

34Schiller JH, Larson T, Ou SH, et al. Efficacy and safety of axitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer: results from a phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(23): 3836-3841.

35Martin LP, Kozloff MF, Krzakowski M, et al. Axitinib (AG-013736;

AG) combined with chemotherapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and other solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(15S): 3559.

36Altorki N, Lane ME, Bauer T, et al. Phase Ⅱ proof-of-concept study of pazopanib monotherapy in treatment-na?ve patients with stage Ⅰ/Ⅱ resectable non-small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(19): 3131-3137.

(本文編輯：黃紅稷)

楊拴盈，孟夏，王薇. 多靶點酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細胞肺癌治療中的是與非[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 665-673.

(收稿日期：2015-11-17)

中圖法分類號：R563，R743

文獻標識碼：A

通訊作者：楊拴盈，Email: yangshuanying66@163.com

基金項目：國家自然科學基金資助(81172234)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.001