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·短篇論著·

肺淋巴管肌瘤病的臨床診治探討

周鵬程1余薇2汪盛賢3

陳鮮3夏前明1

作者單位： 610072 成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科1

610072 成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2

610072 成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院病理科3

【關(guān)鍵詞】肺淋巴管肌瘤病；經(jīng)纖支鏡肺活檢；誤診

淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis, LAM)是一種罕見彌漫性肺部疾病，常累及肺，主要發(fā)生于育齡期女性，臨床表現(xiàn)及體格檢查無特異性，確診有賴于特征性HRCT或病理活檢，容易漏診誤診，下面將一例輾轉(zhuǎn)就診16年最后在我科確診的肺及雙腎淋巴管肌瘤病患者診治情況報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

患者，女性，41歲。因“反復(fù)胸悶氣緊、心累16年，復(fù)發(fā)加重7 d”于2014年6月9日入院。16年前患者受涼后出現(xiàn)胸痛，胸悶氣緊，休息后緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸片檢查：左側(cè)氣胸，壓縮50%”，予胸腔穿刺抽氣后好轉(zhuǎn)出院。14年前再次出現(xiàn)氣胸，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸片示左肺壓縮90%”，予胸腔穿刺抽氣等治療后病情好轉(zhuǎn)，患者自訴在住院期間胸腔引流出大量乳白色液體，無臭味。12年前活動(dòng)后氣胸復(fù)發(fā)，胸片：左肺壓60%”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予胸腔閉式引流術(shù)等治療一月后好轉(zhuǎn)出院(具體不詳)。此后患者胸悶、心累氣緊反復(fù)發(fā)作，呈進(jìn)行性加重，常年在省內(nèi)多家三甲醫(yī)院就診，胸部CT：雙肺彌漫分布大小不等空腔，肺氣腫，雙肺間質(zhì)改變。左側(cè)胸膜增厚，左側(cè)胸腔微量積液，診斷為“慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化”。2年前心累、氣緊加重，某三甲醫(yī)院心臟超聲：右室肥大，右房增大；肺動(dòng)脈高壓，三尖瓣輕度關(guān)閉不全，左室舒張功能減低。該院診斷為“慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢性肺源性心臟病、肺間質(zhì)纖維化”。予信必可都保吸入治療后癥狀有所減輕，但時(shí)有反復(fù)。7 d前受涼后呼吸困難加重，伴夜間端坐呼吸，咯黃痰，乏力，納差，腹脹，常規(guī)治療無緩解后到我院就診。16年前院外體檢診斷“腎錯(cuò)構(gòu)瘤？”。3年前因“宮外孕”行左側(cè)輸卵管切除術(shù)。平素月經(jīng)量少，質(zhì)黯，周期紊亂。2008年反復(fù)行試管嬰兒試驗(yàn)未成功，流產(chǎn)2次，現(xiàn)無子女，配偶體健。父親、兄弟患有“腎錯(cuò)構(gòu)瘤”。不吸煙。入院查體：杵狀指，桶狀胸，胸背部可見氣胸術(shù)后瘢痕，肋間隙增寬，雙肺叩診呈過清音，左下肺叩濁，呼吸音減低，雙下肺聞及濕羅音。輔助檢查：肺功能：FEV1/FVC=46.61%，VC pred/ref=55%, FVCpred/ref=60%。血?dú)夥治觯貉醴謮海?9 mmHg，pH及PCO2正常。凝血功能：活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT) 30.3 sec、D-2聚體 5.3 μg/ml。尿酸：543 μmol/L。心電圖示：左室高電壓，T:Ⅱ、Ⅲ、avF低平。胸部CT慢性支氣管炎，肺氣腫伴雙肺感染，肺間質(zhì)纖維化；雙肺少許小結(jié)節(jié)影；左側(cè)胸膜腔積液，部分包裹。胸部超聲示：左側(cè)胸膜腔積液(中量)。腹部超聲：肝內(nèi)鈣化灶，雙腎增大、雙腎多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)：多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤？血常規(guī)、心肌損傷標(biāo)志物、降鈣素、血沉、自身免疫抗體譜正常；結(jié)核菌抗體及痰抗酸桿菌陰性。

二、診治過程與結(jié)果

因患者育齡期即發(fā)病，病史過程與慢性阻塞性肺疾病中老年起病、有吸煙史等發(fā)病特點(diǎn)不一致，且患者雙肺彌漫性蜂窩狀改變、曾反復(fù)發(fā)生氣胸，需進(jìn)一步檢查排查特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化及肺淋巴管肌瘤等疾病，遂于2014年6月13日行纖支鏡檢查，鏡下未見明顯異常，術(shù)中經(jīng)纖支鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)獲得雙肺下葉基底段肺組織6塊，經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組化標(biāo)記(IHC)：即用型一抗波形蛋白(Vim)、肌動(dòng)蛋白(SMA)、黑色素(HMB45)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、細(xì)胞角蛋白7(CK7)、上皮膜抗原(EMA)、Ki-67抗原(Ki-67，判斷細(xì)胞增殖活性)、和En-Vision試劑盒均購自福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。En- Vision二步法高溫高壓抗原修復(fù)，DAB顯色，Ki-67胞核著棕色、其它抗體胞質(zhì)著棕色為陽性，光鏡觀察。病理及免疫組化：肺間質(zhì)纖維組織增生，肺泡隔明顯增寬(圖1)；肺泡腔受壓，呈裂隙狀(圖1)；灶性炭末沉積。免疫組化標(biāo)記：間質(zhì)Vim彌漫陽性(+++，圖2)，SMA(++，圖3)示平滑肌增生，HMB45(+，圖4)，ER(灶性+)，PR(灶性+)；肺泡上皮細(xì)胞CK7和EMA(+++，圖5)；Ki-67 (-)。病理診斷：淋巴管肌瘤病 。肺泡灌洗液及刷片未查見抗酸桿菌及脫落細(xì)胞。為進(jìn)一步排查相關(guān)合并癥行腹部MRI檢查示雙腎改變，病灶內(nèi)含有明顯脂肪結(jié)構(gòu)，提示雙腎血管平滑肌脂肪瘤可能性大，右側(cè)卵巢囊腫。診斷：肺淋巴管肌瘤??；雙腎血管平滑肌脂肪瘤；右側(cè)卵巢囊腫。治療上予頭孢哌酮他唑巴坦抗感染，布地奈德及沙丁胺醇、多索茶堿解痙平喘，紅花黃色素活血化瘀，中藥湯劑益氣溫陽，活血通絡(luò)，經(jīng)治療后患者于好轉(zhuǎn)出院。隨訪1年，患者病情平穩(wěn)，復(fù)查胸部CT及肺功能未見進(jìn)一步惡化。

圖1　肺間質(zhì)纖維組織增生，肺泡隔增寬 HE×20

圖2　Vim標(biāo)記肺間質(zhì)彌漫陽性 IHC En-V×20

圖3SMA示間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞豐富，平滑肌增生IHC En-V ×20

討論

肺淋病管肌瘤病是一種罕見彌漫性肺部疾病，該病1937年由Vosstossel首先報(bào)道，1966年Cornog Enterline正式命名。國內(nèi)最早報(bào)道見于1993年，多為個(gè)案報(bào)道，報(bào)告病例總數(shù)不足200例。2010年歐洲呼吸病學(xué)會(huì)頒布了全球第一部肺淋巴管肌瘤病診治指南[1]，使得該病的認(rèn)識得到了明顯提高。

圖4HMB45示肺間質(zhì)增生組織表達(dá)，弱陽性 IHC En-V ×20

圖5　肺泡上皮EMA陽性 IHC En-V ×20

肺淋巴管肌瘤病人群發(fā)病率約1/100萬，主要發(fā)生于絕經(jīng)前期女性，尤其是30～40歲育齡期女性，兒童和男性罕見，首發(fā)癥狀多為氣胸或乳糜胸，常易反復(fù)，進(jìn)而出現(xiàn)慢性進(jìn)行性呼吸困難，常合并腹膜后平滑肌瘤病或腎血管肌脂瘤。臨床體征無特異性，可表現(xiàn)為口唇紫紺、杵狀指、干濕啰音或呼吸音降低。肺功能主要表現(xiàn)為阻塞性、限制性或者混合性通氣功能障礙，彌散功能早期即有降低。血?dú)夥治隹捎忻黠@低氧血癥表現(xiàn)。HRCT具有特征性改變：雙肺散在或彌漫性分布大小不等的含氣囊腔，囊腔直徑2～60 mm,大部分<10 mm，邊緣清楚，壁薄且均勻,囊壁厚度<1 mm，無明顯肺間質(zhì)纖維化及結(jié)節(jié)影，部分囊腔間可見正常肺組織，隨著病情進(jìn)展，部分囊腔可融合成肺大泡[1-3]。確診有賴于病理檢查,可經(jīng)纖支鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢(開胸或胸腔鏡下肺活檢)獲取病理標(biāo)本，與黑色素瘤相關(guān)的HMB45抗體為淋巴管肌瘤病的標(biāo)志性抗體。主要病理機(jī)制為肺實(shí)質(zhì)、淋巴管和血管平滑肌的不典型異常結(jié)節(jié)樣增生，引起相應(yīng)管腔狹窄或閉塞。呼吸性細(xì)支氣管平滑肌增生導(dǎo)致小氣道狹窄，阻塞遠(yuǎn)端肺泡擴(kuò)大形成囊腔，囊腔過度膨脹破裂導(dǎo)致氣胸發(fā)生；淋巴管平滑肌增生導(dǎo)致淋巴引流障礙，可引起乳糜胸或腹水，可伴腹膜后淋巴結(jié)腫大；肺靜脈阻塞可導(dǎo)致肺出血、肺水腫等改變。研究認(rèn)為該病與雌激素有一定關(guān)系，大約半數(shù)病例雌激素或孕激素受體免疫組化檢測陽性[1]。近年發(fā)現(xiàn)淋巴管肌瘤病的異常平滑肌細(xì)胞中TSC-1/2基因異常，可能在平滑肌的過度增殖中發(fā)揮作用。

淋巴管肌瘤病診斷率低，常誤診為肺氣腫、肺間質(zhì)纖維化(蜂窩肺)、囊性支氣管擴(kuò)張、結(jié)節(jié)性硬化癥、組織細(xì)胞增生癥、Ⅳ期結(jié)節(jié)病等[4]，2010年歐洲呼吸病學(xué)會(huì)對肺淋巴管肌瘤病的診斷提出了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1]：典型HRCT影像加上以下四種特征之一，分別是：①乳糜胸或乳糜胸腹水；②病理或影像證實(shí)的腎血管肌脂瘤；③病理證實(shí)的淋巴管肌瘤或淋巴結(jié)改變；④結(jié)節(jié)性硬化癥。盡管病理仍是診斷肺淋病管肌瘤病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但開胸肺活檢、胸腔鏡活檢或經(jīng)纖支鏡肺活檢獲取病理組織屬于有創(chuàng)操作，患者需具備較好的心肺功能，不適合全身情況較差患者，因此積極探索反應(yīng)疾病特征的血清標(biāo)志物等指標(biāo)非常重要。Young等[5-7]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子D(vascular endothelial growth factor D, VEGF-D)血漿水平大于800 pg/ml對于診斷和判斷淋巴管肌瘤病療效具有較高的敏感性和特異性，能明顯提高該病診斷率，同時(shí)作為無創(chuàng)性檢測手段可以減少約10%肺活檢。淋巴管肌瘤病細(xì)胞存在于血液、乳糜液、支氣管肺泡灌洗液及尿液中，Crooks等[8-10]認(rèn)為檢測循環(huán)中淋巴管肌瘤病細(xì)胞水平不僅可以幫助診斷，還可以進(jìn)一步從分子水平研究發(fā)病機(jī)理，作為一項(xiàng)無創(chuàng)診斷手段，具有重要的潛在價(jià)值。

目前肺淋病管肌瘤病治療上尚無統(tǒng)一且療效確切方法，常規(guī)治療除戒煙、氧療、肺康復(fù)鍛煉、避免使用避孕藥等雌激素相關(guān)藥物外，研究發(fā)現(xiàn)25%患者對支氣管擴(kuò)張劑有應(yīng)答[1]，因此對于氣流受限的這部分患者仍可考慮使用支氣管擴(kuò)張劑。采用雌激素阻斷治療、卵巢切除術(shù)和促性腺激素釋放激素阻斷劑已有臨床運(yùn)用報(bào)道，但無確切有效證據(jù)。2010年歐洲呼吸病學(xué)會(huì)肺淋巴管肌瘤病診治指南明確指出不推薦黃體酮常規(guī)使用，對于部分肺功能急劇惡化患者可酌情使用，如療效不佳應(yīng)及時(shí)停用[1]。近年來發(fā)現(xiàn)淋巴管肌瘤病患者TSC1/2基因異常引起哺乳類雷帕霉素蛋白激酶(mTOR)持續(xù)活化與該病的發(fā)生具有相關(guān)性[11]。McCormack等[12]通過一項(xiàng)國際多中心臨床研究證實(shí)了mTOR抑制劑西羅莫司(雷帕霉素)安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)它能明顯改善患者癥狀及肺功能。縱單單等[13]報(bào)道了國內(nèi)第一例運(yùn)用雷帕霉素成功治療肺及腹膜淋病管肌瘤病患者，雷帕霉素2 mg口服，qd，治療隨訪三年發(fā)現(xiàn)肺部囊性病變減輕，乳糜胸及腹膜后腫大淋巴結(jié)消失，未見口腔潰瘍、水腫、關(guān)節(jié)痛、間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)在肺實(shí)質(zhì)囊腫形成過程中具有一定作用，多西環(huán)素為MMPs抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)其可以降低淋巴管肌瘤病細(xì)胞活性及MMPs水平，可能在治療淋巴管肌瘤病方面起到一定作用[14]。Mosses等[15]報(bào)道了一例運(yùn)用多西環(huán)素治療肺淋巴管肌瘤病病例，治療7個(gè)月后患者肺功能、血氧飽和度和活動(dòng)耐力明顯改善。肺移植也具有一定療效，研究顯示淋巴管肌瘤病肺移植患者一年生存率86%，3年生存率76%，5年生存率65%[16]，但研究樣本較少，移植供體獲得較難，手術(shù)費(fèi)用昂貴，且存在移植后反應(yīng)等問題。中醫(yī)典籍及文獻(xiàn)對淋巴管肌瘤病病并無認(rèn)識，在本病的治療過程中我們根據(jù)中醫(yī)辨證論治組方，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有一定作用，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

肺淋巴管肌瘤病診斷率低，容易漏診，對于以下四類高危風(fēng)險(xiǎn)人群需加強(qiáng)篩查：①患有結(jié)節(jié)硬化癥成年女性，研究指出15歲以上結(jié)節(jié)硬化癥患者50%存在肺部囊狀改變，隨著年齡增加風(fēng)險(xiǎn)也增加，40歲以上人群更是高達(dá)81%[17]，因此指南指出對于結(jié)節(jié)硬化癥女性在18歲時(shí)應(yīng)檢查HRCT，如陰性表現(xiàn)，30～40歲時(shí)應(yīng)重復(fù)檢查，尤其強(qiáng)調(diào)對于不能常規(guī)解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀在任何年齡都應(yīng)檢查HRCT[1]，如配合檢測VEGF-D水平對于明確診斷具有重要鑒別意義[5-6]；②自發(fā)性氣胸女性，氣胸是肺淋巴管肌瘤病常見癥狀，對于育齡期女性反復(fù)發(fā)生氣胸也要注意排除該病。研究發(fā)現(xiàn)肺淋巴管肌瘤病患者中無吸煙史的年輕女性更易發(fā)生自發(fā)性氣胸，估計(jì)發(fā)病率5%左右[18]，對于吸煙與該病的關(guān)系目前尚不清楚；③腎血管肌脂瘤患者，系統(tǒng)性硬化癥或散發(fā)淋巴管肌瘤病容易合并腎血管肌脂瘤，對于首診為腎血管肌脂瘤患者要仔細(xì)追問病史，排查系統(tǒng)性硬化癥或淋巴管肌瘤病。Ryu等[19]回顧性研究發(fā)現(xiàn)對于沒有結(jié)節(jié)性硬化癥或淋巴管肌瘤病病史的腎血管肌脂瘤患者約5.1%也存在肺部囊狀改變；④彌漫性囊性肺部疾病患者[20]。肺部多發(fā)囊性改變存在于多種疾病，如淋巴管肌瘤病、系統(tǒng)性硬化癥、Birt-Hogg-Dube綜合征、間質(zhì)性肺炎、輕鏈蛋白沉積病、淀粉樣變等，對于育齡期女性患者尤其要注意肺淋巴管肌瘤病的可能，防止漏診誤診。本例患者反復(fù)發(fā)生氣胸，乳糜胸，輾轉(zhuǎn)就診省內(nèi)多家大型醫(yī)院，最終歷實(shí)16年才確診，一方面說明該病進(jìn)展相對較慢，呈逐漸加重過程，另一方面表明該病確實(shí)少見，且醫(yī)務(wù)人員對該病存在認(rèn)識不足。因此有必要進(jìn)一步加大對該病的研究。

肺淋巴管肌瘤病預(yù)后較差，與肺部病變程度、肺功能及基礎(chǔ)疾病有關(guān)，常死于呼吸衰竭。目前尚無有效預(yù)測因子，動(dòng)態(tài)肺功能及胸部HRCT檢查有一定作用。

肺淋巴管肌瘤病是一種罕見肺部彌漫性疾病，容易漏診和誤診。對于反復(fù)出現(xiàn)氣胸、乳糜胸或進(jìn)行性呼吸困難的育齡期女性，如果胸部影像表現(xiàn)為彌漫性囊狀改變需考慮該病的可能，經(jīng)TBLB或開胸肺活檢對于確診非常必要，此外還需注意排查是否合并結(jié)節(jié)性硬化癥、腹膜后淋巴結(jié)及腎血管肌脂瘤。目前治療方法不確定，孕激素、雷帕霉素及多西環(huán)素可能具有一定療效，中醫(yī)可能對該病具有一定作用，但機(jī)理尚不清楚。本病預(yù)后不良，常死于呼吸衰竭，因此需加強(qiáng)對本病認(rèn)識，及早明確診斷和治療可能會(huì)阻止病情進(jìn)展。

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(本文編輯：王亞南)

周鵬程，余薇，汪盛賢，等. 肺淋巴管肌瘤病的臨床診治探討[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 750-753.

(收稿日期：2015-06-08)

中圖法分類號：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

通訊作者：夏前明，Email: xiaqm55055@yahoo.com.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.018