陳巍　龔瑋琦　張華　張代富

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上?！?00120)

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·論著·

老年冠心病合并2型糖尿病患者阿司匹林抵抗與年齡、性別的相關(guān)性分析

陳巍龔瑋琦張華張代富

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海200120)

摘要目的：探討老年冠心病合并2型糖尿病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率，并探討其與年齡、性別的相關(guān)性，為老年心血管病的臨床防治提供依據(jù)。方法： 186例老年冠心病合并2型糖尿病患者服用小劑量阿司匹林，通過血栓彈力圖法與血小板活化標(biāo)志物評價阿司匹林抵抗發(fā)生率，分析患者臨床特征與年齡、性別的相關(guān)性。結(jié)果：服用小劑量阿司匹林的老年冠心病合并2型糖尿病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率為21.0%(39/186)，≥75歲組患者阿司匹林抵抗發(fā)生率高于<75歲組(P<0.05)，女性患者阿司匹林抵抗發(fā)生率明顯高于男性患者(P<0.05)，≥75歲組女性患者與男性患者阿司匹林抵抗發(fā)生率均高于<75歲組女性患者與男性患者(P<0.05)；阿司匹林抵抗組中大血管事件與微血管事件的發(fā)生比例明顯高于阿司匹林敏感組(P<0.05)。結(jié)論：阿司匹林抵抗發(fā)生率與老年冠心病合并2型糖尿病患者年齡及性別均有關(guān)。

關(guān)鍵詞冠心??；2型糖尿?。话⑺酒チ值挚?；老年患者

阿司匹林預(yù)防血管事件的作用已被大量臨床試驗證實。然而，并非所有患者服用阿司匹林后都能獲得抗血小板聚集帶來的益處，生物利用度降低、體內(nèi)滅活或與其他藥物不良的相互作用可影響阿司匹林發(fā)揮作用，產(chǎn)生阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)[1]。近年來，AR現(xiàn)象越來越引起重視。AR增加嚴(yán)重血栓事件的危險性及心血管相關(guān)死亡事件不容忽視，發(fā)現(xiàn)AR的相關(guān)因素有助于臨床醫(yī)師對需要抗血小板治療的患者采取個性化治療方案，改善患者預(yù)后[2]。老年人是易同時患有冠心病及糖尿病的高危人群，且伴服藥物復(fù)雜，易出現(xiàn)AR，其臨床特征仍有待進(jìn)一步明確。本研究旨在通過血栓彈力圖法與血小板活化標(biāo)志物檢測評價老年冠心病合并2型糖尿病患者AR的發(fā)生率，并探討其與年齡、性別的相關(guān)性，為老年心血管病的臨床防治提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年1月—2011年1月在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院確診并獲1~2年隨訪的冠心病合并2型糖尿病的老年患者(≥60歲)186例，其中男性107例，平均年齡(76.3±7.9)歲；女性79例，平均年齡(77.9±7.0)歲?；颊呔炇鹬橥鈺?。

入選標(biāo)準(zhǔn)：均符合美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)指南規(guī)定的阿司匹林適應(yīng)證且正規(guī)服用阿司匹林(75～100 mg/d)1個月以上；冠心病診斷符合2007年美國心臟病學(xué)會(American College of Cardiology，ACC)和美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)聯(lián)合發(fā)表的《穩(wěn)定性缺血性心臟病診斷和治療指南》[3]。2型糖尿病診斷符合2009年ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)(符合以下任一條件者則予以排除)：入選前4周內(nèi)使用氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫或非甾體抗炎藥、普通或低分子肝素等影響血小板聚集功能藥物的患者；各種血液病、出血性疾病或有出血傾向患者；嚴(yán)重肝腎損害；活動性消化道潰瘍；血小板計數(shù)>450×109/L或<100×109/L；血紅蛋白<90 g/L；近4周內(nèi)有外傷史或內(nèi)臟手術(shù)史(包括活體組織檢查)；阿司匹林過敏者。

1.2研究方法

1.2.1樣本收集采集清晨空腹肘靜脈血，分別由含3.2%枸櫞酸鈉抗凝真空采血管和其他常規(guī)檢測采血管采血。流式細(xì)胞儀檢測血小板活化標(biāo)志物，2 h內(nèi)行血栓彈力圖檢測。同時檢測血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、纖維蛋白原等。

1.2.2血栓彈力圖檢測樣本在血栓彈力圖分析儀(5000型，美國Haemoscope公司)上進(jìn)行，嚴(yán)格按照說明書操作，采用三通道測試，第一通道：枸櫞酸化高嶺土激活全血測試；第二通道：F激活劑激活的樣品測試；第三通道：F激活劑+花生四烯酸激活樣品測試。在彈力圖分析儀上，測算花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率?；ㄉ南┧嵴T導(dǎo)的血小板聚集率≥50%定義為AR，<50%定義為阿司匹林敏感(aspirin sensitive，AS)。

1.2.3血小板活化標(biāo)志物檢測血小板自然活化后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血漿中可溶性P-選擇素；使用流式細(xì)胞儀檢測血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體(PCA-1)及P-選擇素的表達(dá)[5]。相關(guān)試劑均購自美國BD公司，結(jié)果用百分率表示。

1.2.4隨訪所有患者均隨訪1～2年，隨訪時間中位數(shù)為1.7年。研究終點為大血管事件(心源性死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛及缺血性卒中)或微血管事件(新發(fā)腎病或惡化、視網(wǎng)膜病)。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組設(shè)計方差分析，如方差不齊采用多組間Kruskal-Wallis H法的非參數(shù)檢驗。組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊采用Mann-Whiney U法檢驗；分類變量以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患者的一般資料比較≥75歲組老年冠心病合并2型糖尿病患者AR發(fā)生率高于<75歲組(P<0.05)；2組體質(zhì)量指數(shù)與血肌酐水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組患者一般資料比較　(n，%)

注：與<75歲組比較，*P<0.05，**P<0.01

2.2不同年齡組患者不同性別AR發(fā)生率的比較女性患者AR發(fā)生率為29.1%(23/79)，明顯高于男性患者[15.0%(16/107)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。≥75歲組男性與女性患者AR發(fā)生率均高于<75歲組男性與女性患者(P<0.05)；同一年齡組內(nèi)男女性患者的AR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3不良臨床事件分析截至2011年1月31日，對186例老年冠心病合并2型糖尿病患者進(jìn)行了隨訪，其中8例失訪(AR組5例，AS組3例)，總失訪率為4.3%。隨訪期間，AR組中共有12例(30.8%)患者出現(xiàn)了大血管事件或微血管事件，而AS組中有27例(18.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但這種差異與患者年齡及性別無關(guān)(P>0.05)。見表3。

表2　不同年齡組患者不同性別AR發(fā)生率比較(n, %)

注：與<75歲組比較，*P<0.05

表3　AR組與AS組患者不同年齡、性別不良事件比較

3討論

高齡是冠心病及糖尿病的高危因素。2型糖尿病患者的血小板聚集和黏附能力均明顯增加，增加了心血管血栓風(fēng)險，故ADA指南推薦將小劑量阿司匹林作為糖尿病的預(yù)防藥物。研究[6]表明，阿司匹林可適當(dāng)擴(kuò)張冠狀動脈，有助于改善冠狀動脈缺血癥狀。冠心病患者亦可獲益于適量阿司匹林治療。然而，AR可增加血管事件的發(fā)生率和病死率。為此，本研究通過觀察老年冠心病合并2型糖尿病患者發(fā)生AR的臨床特征，探討其與年齡及性別的相關(guān)性，以期指導(dǎo)阿司匹林的臨床應(yīng)用，減少血栓等不良事件，使更多老年患者受益。

本研究顯示，服用小劑量阿司匹林的老年冠心病合并2型糖尿病患者AR的發(fā)生率為21.0%(39/186)。這一結(jié)果與國內(nèi)相關(guān)研究[7]結(jié)果相比偏高，這可能與本研究患者的入組標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。除年齡及冠心病外，糖尿病也是AR的危險因素[8]，這就導(dǎo)致了老年冠心病合并2型糖尿病患者AR發(fā)生率較高。然而，國外文獻(xiàn)[9]報道的AR發(fā)生率則各不相同(5%～45%)，這可能與血栓形成的誘因、入選人群標(biāo)準(zhǔn)、服用劑量等不同以及實驗室測定方法存在差異有關(guān)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，AR發(fā)生率與患者年齡、性別均有關(guān)，在≥75歲組患者與女性患者中較高，且無論對男性患者還是女性患者而言，≥75歲組患者的AR發(fā)生率均高于<75歲組；而同一年齡組內(nèi)男女性患者的AR發(fā)生率則差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示老年人血小板處于一種慢性活化狀態(tài)可能是AR產(chǎn)生的重要因素。此外，有研究[10]表明，阿司匹林對男性血小板的抑制作用較女性明顯，這可能與女性體內(nèi)環(huán)氧化酶不易被乙?；嘘P(guān)?？傊?，AR發(fā)生率與老年患者的年齡及性別均有關(guān)，對老年冠心病合并2型糖尿病患者，尤其是女性患者而言，增加阿司匹林劑量可改善患者對阿司匹林的敏感性，不過值得注意的是，劑量不足尚不能解釋所有的AR現(xiàn)象，應(yīng)基于臨床實際加以調(diào)整。

此外，本研究對入組患者隨訪1~2年后發(fā)現(xiàn)，AR組中發(fā)生不良血管事件的比例明顯高于AS組，這與國外報道一致。在一項為期4年的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，與AS組比較，AR組心血管事件發(fā)生率更高[11]；而另一項前瞻性研究[12]亦發(fā)現(xiàn)在具有穩(wěn)定心血管疾病人群中，AR導(dǎo)致惡性事件的發(fā)生率提高3倍。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，AR組不良事件發(fā)生率差異與患者年齡及性別無關(guān)，這可能是老年患者共患病的復(fù)雜性所致。

總之，目前阿司匹林作為抗血栓藥物廣泛用于心血管疾病的一、二級預(yù)防，盡管AR發(fā)生率相對較低，但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者存在發(fā)生血栓事件的風(fēng)險，其中老年患者尤甚。在臨床上進(jìn)行心血管疾病的一級與二級預(yù)防時，應(yīng)格外注意老年冠心病合并糖尿病患者是否存在AR現(xiàn)象，確定阿司匹林的最佳劑量，作好個體化治療方案，有利于進(jìn)一步提高阿司匹林治療對血栓栓塞性疾病的預(yù)防效果，從而減少臨床血栓事件再發(fā)。

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Correlative Analysis of Aspirin Resistance with Gender and Age in Elderly Patients with Coronary Heart Disease Accompanied by Type 2 Diabetes

CHENWeiGONGWeiqiZHANGHuaZHANGDaifuDepartmentofGeriatrics,ShanghaiEastHospital,TongjiUniversity,Shanghai200120,China

AbstractObjective：To investigate the incidence rate of aspirin resistance(AR) in elderly patients with coronary heart disease(CHD) accompanied by type 2 diabetes, and analyze the correlations of AR with gender and age, so as to provide support of evidence based medicine for the clinical prevention and therapy of geriatric cardiovascular disease. Methods:A total of 186 elderly patients with CHD accompanied by type 2 diabetes were enrolled and treated with low dose aspirin.The incidence rate of AR was detected and evaluated by thrombelastograph platelet mapping assay and platelet activation markers.The correlation of clinical characteristics with gender and age were analyzed. Results: The incidence rate of AR in elderly patients with CHD accompanied by type 2 diabetes was 21.0%(39/186). The incidence rates of AR in patients ≥75 years was higher than that in patients <75 years(P<0.05). The incidence rate of AR in female patients were significantly higher than that in male patients(P<0.05).The incidence rate of AR in female and male patients ≥75 years was higher than that in female and patients <75 years(P<0.05). The incidence rates of major vascular events and micro vascular events in patients with AR were higher than those in patients who were sensitive to aspirin(P<0.05). Conclusions: The incidence rate of AR is correlated with gender and age in elderly patients with CHD disease accompanied by type 2 diabetes.

Key WordsCoronary heart disease；Type 2 diabetes；Aspirin resistance；Elderly patient

通訊作者張代福，E-mail：zdf20140103@163.com

基金項目：上海市衛(wèi)生局青年科研項目(編號：20124Y200)

中圖分類號R 541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A