陳菲菲,滕再進,束儉輝,蔣曙光*中國藥科大學(xué),南京 0009;南京圣和藥業(yè)股份有限公司,南京 0038
鹽酸厄洛替尼晶型研究
陳菲菲1,滕再進2,束儉輝2,蔣曙光1*
1中國藥科大學(xué),南京 210009;2南京圣和藥業(yè)股份有限公司,南京 210038
目的:對鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型進行鑒定,了解制劑過程對晶型穩(wěn)定性的影響,確定A晶型鹽酸厄洛替尼片的開發(fā)工藝。方法:通過X射線粉末衍射(XRD)、紅外分光光度法(IR)、電鏡掃描(SEM)和差式掃描量熱分析(DSC),對兩種晶型進行鑒定。通過XRD技術(shù)對晶型的轉(zhuǎn)化進行研究,并比較兩種晶型的理化性質(zhì)及片劑在溶出介質(zhì)中的溶出行為差異,對片劑的工藝開發(fā)進行初步研究。結(jié)果:兩種晶型具有不同的晶型特征。A晶型溶解性好,溶出速度快,穩(wěn)定性差;而B晶型具有較好的穩(wěn)定性。濕法制粒中潤濕劑的加入會導(dǎo)致A晶型轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型。結(jié)論:采用XRD、IR、SEM和DSC技術(shù)可以對藥物晶型進行快速、準(zhǔn)確的鑒定。以A晶型替代B晶型制備鹽酸厄洛替尼片,采用干法制粒,但需改善包裝,保證晶型的穩(wěn)定性。
鹽酸厄洛替尼;晶型;X射線粉末衍射
鹽酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride,商品名為特羅凱,TarcevaTM),分子式:C22H23N3O4·HCl,相對分子質(zhì)量:429.90,化學(xué)名稱:N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)式見圖1。
圖1 鹽酸厄洛替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式
鹽酸厄洛替尼是一種新型的口服表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1)酪氨酸激酶抑制劑,與細胞質(zhì)內(nèi)位于HER1/EGFR分子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的三磷酸腺苷(ATP)特異性結(jié)合。通過抑制三磷酸腺苷與HER1/EGFR的結(jié)合,有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號傳導(dǎo),從而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,降低腫瘤細胞黏附能力,促進腫瘤細胞凋亡,增強對化療的敏感度,從而延長腫瘤患者生存期。適用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的三線治療。本品口服后60%被吸收,半衰期約36 h,4 h后達血漿峰濃度,主要由細胞色素CYP3A4代謝清除[1-2]。
鹽酸厄洛替尼存在多晶型如A、B、E、L和無定型等多種形式。晶型B在熱力學(xué)上比晶型A更穩(wěn)定,而晶型E,被認(rèn)為具有和晶型B類似的穩(wěn)定性,但具更高的溶解度[3]。因晶型E的制備方法中涉及到一種市場不常用的有機溶劑-(α,α,α)-三氟甲苯[4],價格昂貴,故工業(yè)化應(yīng)用上有著一定的局限性。現(xiàn)對鹽酸厄洛替尼A、B兩種晶型的外觀、熔點、溶解度、溶出速度、晶型轉(zhuǎn)化及工藝等進行研究,為A晶型鹽酸厄洛替尼片劑處方工藝開發(fā)提供理論依據(jù)。
1.1 儀器
UV-2401紫外可見分光光度計、LC-10AD高效液相色譜儀 (日本島津公司);Bruker D8 Advance X射線衍射儀、傅里葉紅外光譜儀 (德國布魯克公司);S-3000N掃描電子顯微鏡 (日本日立公司);DSC 204差式掃描量熱儀 (德國耐馳公司);MP-70熔點測定儀(瑞士梅特勒-托利多公司)。
1.2 藥品和試劑
鹽酸厄洛替尼(A晶型、B晶型,南京圣和藥業(yè)股份有限公司);鹽酸厄洛替尼對照品(A晶型,純度98.5%,水分0.25%,南京圣和藥業(yè)股份有限公司);十二烷基硫酸鈉(SDS,南京化學(xué)試劑有限公司);歐巴代薄膜包衣(上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司);微晶纖維素(湖州展望藥業(yè)有限公司);一水乳糖(常州市朗生生物工程有限公司);羧甲基淀粉鈉(湖州展望藥業(yè)有限公司);硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司)。
2.1 鹽酸厄洛替尼紫外分光光度測定法的建立
2.1.1 溶出介質(zhì)的選擇 為模擬體內(nèi)不同部位溶出情況,選取4種溶出介質(zhì),分別為0.1 mol·L-1HCl溶液、pH 4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液、水溶液。由于鹽酸厄洛替尼在上述4種介質(zhì)中溶解度小,為保證其在溶液中溶解完全,且制得的片劑在介質(zhì)中有良好的溶解梯度,向4種介質(zhì)中各加入0.2%SDS(下文敘述未作特殊說明處,介質(zhì)均含有0.2%SDS)。
2.1.2 檢測波長的選擇 分別配制一定濃度鹽酸厄洛替尼的4種介質(zhì)液(同上述)。同時用4種介質(zhì)配制一定濃度的輔料溶液,濾過。取鹽酸厄洛替尼溶液和輔料溶液照紫外分光光度法在200~400 nm范圍內(nèi)掃描。結(jié)果表明,在4種介質(zhì)液中,鹽酸厄洛替尼在247、352 nm處均有吸收,且輔料在247、352 nm處均無吸收,對藥物測定不存在干擾,所以鹽酸厄洛替尼紫外分光光度法測定波長可以選為247 nm或352 nm,本文測定選擇在352 nm波長處對鹽酸厄洛替尼進行檢測。
2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 分別配制一系列不同濃度鹽酸厄洛替尼的4種介質(zhì)溶液。在352 nm波長處測定吸光度,以吸光度(A)對厄洛替尼濃度(C,μg· mL-1)作圖,得回歸方程。0.1 mol·L-1HCl溶液:A= 0.0639C-0.001,r=0.9997;pH 4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液:A=0.0648C-0.0053,r=0.9997;pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液:A=0.0457C+0.0232,r=0.9998;水溶液:A=0.0605C-0.0042,r=0.9999。在上述介質(zhì)中,線性范圍為1.00~15.01 μg·ml-1,鹽酸厄洛替尼溶液穩(wěn)定。低、中、高濃度日內(nèi)、日間精密度RSD均小于2%,低、中、高濃度平均回收率均符合方法學(xué)要求。
2.2 鹽酸厄洛替尼高效液相色譜法的建立
島津 LC-10AD高效液相色譜儀,Waters XBridge C18色譜柱 (4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相:乙腈-0.05 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(10 mol·L-1KOH調(diào)節(jié)pH至7.0)(40∶60);流速:1.0 mL·min-1;檢測波長:247 nm;柱溫:30℃;進樣量:5 μL。
2.2.1 方法專屬性 精密稱取輔料25.26 mg,置于25 mL量瓶中,用50%乙腈水溶液溶解并稀釋定容至刻度,搖勻后用0.45 μm有機濾膜濾過,精密量取續(xù)濾液1.0 mL于100 mL量瓶中,用50%乙腈水溶液稀釋定容至刻度,作為空白對照溶液。分別精密稱取輔料25.20 mg,鹽酸厄洛替尼對照品27.91 mg,置于25 mL量瓶中,用50%乙腈水溶液溶解并稀釋定容至刻度,搖勻后用0.45 μm有機濾膜濾過,精密量取續(xù)濾液1.0 mL于100 mL量瓶中,用50%乙腈水溶液稀釋定容至刻度。分別進樣,可知厄洛替尼的保留時間為(12.6±1.0)min,輔料無吸收,對藥物的含量測定無干擾。
2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 配制一系列不同濃度鹽酸厄洛替尼的50%乙腈水溶液,0.45 μm有機濾膜濾過,進樣,以藥物峰面積(A)為縱坐標(biāo),厄洛替尼質(zhì)量濃度C(μg·mL-1)為橫坐標(biāo)進行線性回歸,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=2.862×104C+1.518×104,r=0.9998,線性范圍為2.0~120 μg·mL-1。低、中、高濃度日內(nèi)、日間精密度RSD均小于2%,各濃度平均回收率均符合方法學(xué)要求。
2.3 鹽酸厄洛替尼晶型鑒定研究
2.3.1 X射線粉末衍射 (XRD) 對鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥樣品進行衍射分析。儀器參數(shù):靶型:Cu;管壓:40 kV;管流:40 mA;狹縫:1.0/ 1.0/Ni/0.2;步長:0.02°;掃描范圍(2θ):3.00~40.00°;掃描速度:10.00 Deg·min-1。鹽酸厄洛替尼A、B兩種晶型的衍射圖見圖2。A晶型的10個主要2θ特征衍射峰分別位于 5.68°、9.77°、11.35°、18.91°、22.80°、23.55°、24.23°、24.72°、25.42°和29.43°;B晶型的 10個主要2θ特征衍射峰分別位于 6.23°、12.48°、13.35°、16.94°、20.15°、21.08°、22.94°、24.39°、25.10°和26.93°。與專利報道[5]的特征峰基本一致,可判定所測樣品分別為鹽酸厄洛替尼A晶型和B晶型。故可通過XRD技術(shù),根據(jù)特征峰的2θ值,對兩種晶型進行鑒定區(qū)分。
圖2 鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型XRD圖
2.3.2 紅外分光光度法 (IR) 采用石蠟糊法分別對A晶型、B晶型原料藥樣品進行分析,光譜掃描范圍為4000~400 cm-1。由紅外結(jié)果可知,A晶型較B晶型在 3099.4、1604、1477.7 cm-1處有明顯吸收峰。在2000~1667 cm-1芳香烴的泛頻峰處,兩種晶型的吸收峰存在差異。這由于鹽酸厄洛替尼兩種晶型具有不同的晶格能,導(dǎo)致分子間作用力、作用方式及強度的不同,從而造成吸收峰的締合、移動,吸收強度及吸收峰數(shù)目的變化。由此判斷鹽酸厄洛替尼兩種晶型的IR圖譜存在差異,可利用IR技術(shù)對兩種晶型進行鑒定區(qū)分。
2.3.3 電鏡掃描(SEM) 將A晶型、B晶型原料藥置于樣品臺上,進行噴金鍍膜處理,然后置于掃描電鏡下觀察,工作電壓為7.00 kV。電鏡掃描見圖3。由圖3可知,鹽酸厄洛替尼A晶型呈現(xiàn)類似片狀結(jié)構(gòu),B晶型呈現(xiàn)棒狀結(jié)構(gòu)。
圖3 鹽酸厄洛替尼A晶型(A)、B晶型(B)的SEM圖
2.3.4 差式掃描量熱分析(DSC) 稱取鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥各約5 mg,放入鋁坩堝中,進行DSC分析。測定條件:空白鋁坩堝為對照,升溫速度10℃·min-1,升溫范圍為30~300℃。DSC結(jié)果見圖4。由圖4可知,A晶型在211.8℃有一明顯吸熱峰(熔點),在226.4℃處也存在一吸熱峰。B晶型在229.7℃處有一明顯吸熱峰(熔點)。判斷B晶型的熔點為229.7℃;A晶型的熔點為211.8℃。隨著溫度的升高,A晶型融化,B晶型成核、生長,故在226.4℃處存在一吸熱峰。
圖4 鹽酸厄洛替尼A晶型(A)、B晶型(B)的DSC圖
2.4 鹽酸厄洛替尼基本理化性質(zhì)研究
2.4.1 外觀 采用目視測定法,將鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥置于白紙上觀察。A晶型原料藥為白色、類白色結(jié)晶粉末,無臭;B晶型原料藥為黃色、淺黃色結(jié)晶粉末,無臭。
2.4.2 熔點 采用毛細管法測定A晶型、B晶型的熔點。測定參數(shù):溫度段為200~250℃,升溫速率:1℃·min-1。鹽酸厄洛替尼A晶型熔點為 207.4~210.3℃;B晶型熔點為223.8~226.3℃。對比DSC分析結(jié)果,無明顯差異。
2.4.3 水性溶媒中溶解度的測定 稱取適度過量的鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥,置于具塞試管中,分別加入5 mL 0.1 mol·L-1HCl溶液、pH 4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液和純化水 (4種介質(zhì)溶液均不含0.2% SDS),(37±0.5)℃中恒溫振蕩48 h達到平衡后,吸取各上層清液于 10 000 r·min-1離心 15 min,按HPLC法吸取5 μL進樣,計算鹽酸厄洛替尼兩種晶型在不同pH值水溶液中的溶解度。
鹽酸厄洛替尼在不同pH溶液中的溶解度見圖5。結(jié)果表明,鹽酸厄洛替尼由于仲胺的質(zhì)子化作用,在0.1 mol·L-1HCl中溶解度較大,在pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液和純化水中溶解度較低。A晶型為亞穩(wěn)定晶型,在不同pH溶液中的溶解度均相應(yīng)大于B晶型。
圖5 鹽酸厄洛替尼在不同pH溶液中的溶解度(37℃)
2.5 鹽酸厄洛替尼晶型轉(zhuǎn)化研究
2.5.1 粉碎、研磨和加壓對晶型的影響 稱取適量鹽酸厄洛替尼兩種晶型原料藥,分別進行粉碎(22 000 r·min-1,粉碎30 min)、研磨(瑪瑙研缽內(nèi)研磨0.5 h)和壓片(硬度控制在20 kg左右)。分別取樣,進行XRD檢測。
XRD結(jié)果見圖6,由XRD結(jié)果可知,在上述條件下兩種晶型穩(wěn)定,未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。
圖6 鹽酸厄洛替尼A晶型(A)、B晶型(B)的XRD圖
2.5.2 壓片時制粒、干燥對晶型的影響 根據(jù)輔料的常規(guī)用量,鹽酸厄洛替尼片處方組成初定為鹽酸厄洛替尼(每片約含164 mg)、微晶纖維素、一水乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。分別稱取處方量的鹽酸厄洛替尼A晶型原料藥及輔料,定為處方A1(片重約480 mg);鹽酸厄洛替尼B晶型原料藥及輔料,定為處方B1(片重約480 mg)。
(1)干法制粒對晶型的影響 將處方A1、B1的原輔料(不含硬脂酸鎂)過篩混合均勻后制粒,用單沖壓片機壓大片,硬度控制10~15 kg,將制得大片敲碎,用30目篩過篩取顆粒以及60目篩篩去細粉再壓大片,重復(fù)以上操作,控制顆粒收率在65%~75%。將制得的顆粒行XRD檢測。由檢測結(jié)果(未附圖譜)可知,干法制得的顆粒晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變。
(2)考察水、乙醇為潤濕劑對晶型的影響 將處方A1、B1原輔料 (不含硬脂酸鎂)過篩混合均勻后,分別以水、乙醇為潤濕劑制粒。制得的顆粒分為3份,分別于50、60、70℃下烘干,控制干燥失重小于2%。將烘得的顆粒取樣,進行XRD檢測。不同潤濕劑制得的A晶型顆粒XRD結(jié)果見圖7。由圖7可知,以水或乙醇為潤濕劑,濕法制得的顆粒經(jīng)不同溫度烘干后,A晶型均發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)變,轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的B晶型;B晶型經(jīng)濕法制得的顆粒,不同溫度下烘干,晶型穩(wěn)定(未附圖譜)。
圖7 水(A)、乙醇(B)為潤濕劑時A晶型制得顆粒的XRD圖
2.5.3 包衣對晶型的影響 將上述干法制得的顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻后壓片,控制硬度在8~12 kg。分別用純水和75%乙醇配制固含量為6%的歐巴代水溶包衣液包衣。將包衣片放置固化后,研磨,進行XRD檢測。由XRD檢測結(jié)果(未附圖譜)可知,樣品晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變,包衣對晶型沒有影響。
2.5.4 加速試驗條件對鹽酸厄洛替尼晶型的影響
(1)原料藥加速試驗 將兩種晶型原料藥,分別裝于低密度聚乙烯袋中,用防潮鋁塑袋包裝好,置于 (40±2)℃,75%±5%濕度的恒溫恒濕箱中進行加速試驗。將加速6個月的樣品,進行XRD檢測,考察在加速條件下晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)變。由XRD檢測結(jié)果(未附圖譜)可知,兩種晶型原料藥在此條件下穩(wěn)定,未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。
(2)片劑加速試驗 按照處方A1、B1配料,采用干法制粒,將制得的顆粒加入硬脂酸鎂混勻后壓片,控制硬度在8~12 kgf,采用以75%乙醇配制的歐巴代包衣液包衣,包衣轉(zhuǎn)速為7~9 r·min-1,控制包衣增重為2%左右。將包衣片進行鋁塑,裝盒。將成品置于 (40±2)℃、75%±5%濕度的恒溫恒濕箱中進行加速試驗。將加速6個月的樣品研磨,進行XRD檢測,考察在加速條件下晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)變。片劑加速試驗的XRD檢試結(jié)果見圖8。由圖8可知,A晶型片劑在加速條件下,A晶型大部分轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型,B晶型片劑晶型穩(wěn)定。
圖8 A晶型片劑(A)、B晶型片劑(B)加速6月后的XRD圖
2.6 鹽酸厄洛替尼制劑研究
2.6.1 干法制粒片劑 按照處方A1、B1配料,采用干法制粒,片重為480 mg,壓片硬度控制在8~12 kg。照溶出度測定法,溶出介質(zhì)為1000 mL,轉(zhuǎn)速為75 r·min-1,介質(zhì)溫度為(37±0.5)℃,依法操作,定時取樣稀釋,照分光光度法,在352 nm波長處測定吸光度。采用外標(biāo)一點法,比較兩種晶型制得的素片在4種介質(zhì)中的溶出度差異。
A晶型、B晶型制得的素片在4種介質(zhì)中的溶出度見表1。比較表1數(shù)據(jù)可知,A晶型制得的片劑整體溶出速率較B晶型快。在pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中,A晶型鹽酸厄洛替尼片迅速崩散開來,釋放較快;而B晶型鹽酸厄洛替尼片吸水膨脹、聚集成團,釋放較慢。采用非房室模型相似因子法,比較兩種晶型的鹽酸厄洛替尼片溶出行為差異,上述4種介質(zhì)中的f2值依次為49.9、64.0、39.2、43.9。美國FDA規(guī)定f2值在50~100時,可以認(rèn)為兩種處方制劑在同一釋藥條件中,或同一處方制劑在不同釋藥條件中釋藥無差別。在pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中,相似因子f2值為39.2,遠小于50,故可判斷兩種晶型片劑在pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中溶出行為有顯著性差異。
2.6.2 粉末直接壓片 處方組成為A晶型鹽酸厄洛替尼、微晶纖維素(日本旭化成株式會社產(chǎn)PH-102/PH-302)、羧甲基淀粉鈉、乳糖 (美國噴霧干燥)、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅。改變輔料比例,設(shè)計6個處方,以休止角作為主要檢測項。休止角平均值依次為66°±3°、66°±4°、73°±2°、69°± 3°、72°±3°和68°±3°。各處方的休止角均大于60°,粉末流動性差。嘗試壓片時出現(xiàn)裝量不穩(wěn)及崩片現(xiàn)象,這可能是原料藥本身流動性差、靜電吸附較強所致。故此工藝不具備可行性。
表1 片劑在4種介質(zhì)中的溶出度
通過XRD、IR、SEM和DSC對鹽酸厄洛替尼兩種晶型進行了鑒定和區(qū)分。對兩種晶型的基本理化性質(zhì)進行了研究,發(fā)現(xiàn)兩種晶型原料藥在水性溶媒中的溶解度存在較大差異。通過制劑研究發(fā)現(xiàn)A晶型較B晶型有較快的溶出速率。在pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中,溶出速度差異明顯。通過晶型轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn),在制劑過程中,潤濕劑對A晶型的影響較大,推測可能在制粒過程中,存在部分主藥溶解后再結(jié)晶的過程。干法制粒工藝中涉及到的制劑操作如粉碎、壓片、研磨、包衣不會導(dǎo)致A晶型的轉(zhuǎn)變。兩種晶型原料藥在加速試驗條件下穩(wěn)定,A晶型片劑在加速條件下發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化,故普通的鋁塑包裝,無法保證制劑在長期儲存過程中晶型的穩(wěn)定,需改進片劑的包裝技術(shù)。
瑞士羅氏制藥有限公司推出的商品特羅凱,其鹽酸厄洛替尼采用的是B晶型。A晶型片劑雖釋藥速度快,但通過制劑研究發(fā)現(xiàn),晶型在儲存過程中易發(fā)生轉(zhuǎn)變。綜上研究,以A晶型替代B晶型制備鹽酸厄洛替尼片劑,用濕法制粒,會導(dǎo)致晶型的轉(zhuǎn)變,而直壓,粉末流動性差,故優(yōu)選干法,且需通過制劑工藝手段,實現(xiàn)鹽酸厄洛替尼片在4種介質(zhì)中體外相似,通過改善包裝技術(shù),保證晶型的穩(wěn)定性。
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Study of Erlotinib Hydrochloride Polymorphism
CHEN Fei-fei1,TENG Zai-jin2,SHU Jian-hui,JIANG Shu-guang1*
1China Pharmaceutical University,Nanjing 210009;2Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanjing 210038
Objective:To identify the polymorph crystal A and B of erlotinib hydrochloride,to learn the influence of preparation process on crystal stability and to determine the development process of er-lotinib hydrochloride tablets with polymorph A.Methods:X-ray diffraction(XRD),infrared spectrophotome-try(IR),scanning electron microscopy (SEM)and differential scanning calorimetry (DSC)were applied to study the polymorph A and B of erlotinib hydrochloride for their physicochemical properties and the crystal transformation between A and B.In addition,in vitro dissolution tests were conducted to determine the dissolution profiles of each crystal form and the development process was also studied preliminarily.Re-sults:Polymorph A and B demonstrated explicit disparity in crystal form characteristic,dissolution rate and stability,wherein polymorph A was thermodynamically unstable with better solubility and faster dissolution rate.Wetting agent added in wet granulation would transform crystal A into B.Conclusion:This study in-dicates that XRD,IR,SEM and DSC can be used to identify polymorphs rapidly and accurately.To devel-op erlotinib hydrochloride tablets of polymorph A by dry granulation process,the stability of polymorph should be ensured by improving packaging technology.
Erlotinib hydrochloride;Polymorph;X-ray powder diffraction
R914
A
1673-7806(2015)03-249-05
陳菲菲,女,碩士研究生 E-mail:jsnt.feifei@163.com
*通訊作者蔣曙光,男,博士,副教授 Tel:(025)83271299 E-mail:tjx24@163.com
2014-11-19
2014-12-28