吳 楠，童本定，魏 青

江蘇省腫瘤醫(yī)院藥劑科，南京 210009

去勢抵抗性前列腺癌的治療

吳 楠，童本定*，魏 青

江蘇省腫瘤醫(yī)院藥劑科，南京 210009

去勢抵抗性前列腺癌（Castrate-resistant prostate cancer，CRPC）指經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌，是晚期前列腺癌病情發(fā)展的重要階段。CRPC患者根據(jù)是否存在轉(zhuǎn)移病灶、既往接受治療以及體力狀況等可進(jìn)一步分類，恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熆墒够颊攉@益。本文從診斷、病因、分類、藥物選擇4個(gè)角度對CRPC的治療進(jìn)行綜述，旨在為臨床藥師的工作實(shí)踐提供參考。

去勢抵抗性前列腺癌；CRPC；臨床藥師

1 去勢抵抗性前列腺癌概述

前列腺癌 （prostate cancer，PC）是男性高發(fā)惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)前列腺發(fā)病率在男性所有腫瘤中位居第二，死亡率居第六。在美國，由于前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen，PSA）篩查的推廣，促進(jìn)早期病變的發(fā)現(xiàn)，前列腺癌超過了肺癌成為男性中最常見的惡性腫瘤。據(jù)早先估計(jì)，2014年美國有233000例新確診病例，29480例患者將死于前列腺癌[1]。我國前列腺癌發(fā)病率較歐美國家低，據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年我國新增前列腺癌病例約4.9萬人（發(fā)病率0.071‰），在男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中居第二位，但發(fā)病率總體呈上升趨勢[2]。

去勢抵抗性前列腺癌 （castrate-resistant prostate cancer，CRPC）指經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。ADT是前列腺癌重要的輔助內(nèi)分泌治療方法，包括最大限度雄激素阻斷、藥物去勢、手術(shù)去勢治療，機(jī)理包括阻斷雄激素與受體的結(jié)合、切除睪丸去除雄激素的主要來源、藥物抑制雄激素生成。通過這種治療方法可以抑制腫瘤的進(jìn)展，但經(jīng)過一段時(shí)間的治療后，幾乎所有的患者均發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的主要致死因素，進(jìn)展至mCRPC者平均中位生存時(shí)間少于2年[3]。

近10年來CRPC的治療有明顯的變化。2004年以前，經(jīng)一線內(nèi)分泌治療失敗的前列腺癌患者，只接受姑息治療。隨著由多西他賽帶來的生存獲益在mCRPC患者中得到證實(shí)[4]，包括多西他賽在內(nèi)的多個(gè)藥物先后獲批用于CRPC的治療，其中包括作用于雄激素的蒽雜魯胺及阿比特龍[5-6]，刺激機(jī)體免疫功能的sipuleucel-T[7]，新型抗微管藥物卡巴他賽[8]以及放射性治療藥物Ra-223[9]相繼上市。然而，在眾多藥物中為CRPC患者選擇最佳的治療方案仍然較為復(fù)雜。抗腫瘤專業(yè)的臨床藥師需要熟悉CRPC的診斷、評(píng)估以及治療方法。本文對CRPC診斷和治療的最新趨勢進(jìn)行綜述，旨在為臨床藥師的工作實(shí)踐提供參考。

2 CRPC的診斷

確診前列腺癌的患者，經(jīng)初次持續(xù)雄激素剝奪治療后疾病依然進(jìn)展，具備以下條件可診斷為CRPC：

（1）血清睪酮達(dá)去勢水平（＜50ng·dL-1或＜1.7nmol·L-1）；

（2）間隔1周，連續(xù)3次血清PSA上升，較最低值升高50%以上。

CRPC又分為非轉(zhuǎn)移性（即non-mCRPC）和mCRPC。轉(zhuǎn)移性病灶的評(píng)估主要針對內(nèi)臟器官及骨骼，CT及MRI是內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移的主要檢查方法；全身核素骨顯像、MRI及X線檢查是骨骼轉(zhuǎn)移的主要檢查方法，堿性磷酸酶、血清鈣水平升高也提示可能存在骨轉(zhuǎn)移病灶。其中，全身核素骨顯像是發(fā)現(xiàn)早期骨轉(zhuǎn)移的最佳影像學(xué)檢查，可比X線提前3～6個(gè)月或更長時(shí)間。

血清睪酮是最主要的雄性激素，前列腺受持續(xù)存在的血清睪酮刺激而生長。早在1941年，Huggins等首次發(fā)現(xiàn)了手術(shù)雙側(cè)睪丸切除術(shù)或口服雌激素的雄激素剝奪治療可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展[10]。而新近的研究證實(shí)了睪酮水平升高與PC進(jìn)展相關(guān)[11]，是影響總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。因此，臨床通常將血清睪酮達(dá)到去勢水平（低于50 ng·mL-1）作為前列腺癌內(nèi)分泌治療的目標(biāo)值[13]。

PSA是由前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種絲氨酸蛋白酶，是前列腺癌的特異性標(biāo)志物。正常的前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)周圍存在著血-上皮屏障，避免前列腺上皮產(chǎn)生的PSA直接進(jìn)入血液之中，從而維持血液中PSA的低濃度。前列腺癌患者血-上皮屏障被破壞，且癌細(xì)胞分泌使PSA產(chǎn)量增加，導(dǎo)致血清中PSA升高[14]。

需要注意的是，如果患者采用的去勢方式為藥物去勢（LHRH類似物），可能少數(shù)患者血清睪酮未達(dá)到去勢水平（50＜ng·dL-1），因此應(yīng)復(fù)查血清睪酮水平明確去勢狀態(tài)，對未達(dá)去勢狀態(tài)的患者則應(yīng)首先行手術(shù)去勢或雌激素治療，使睪酮達(dá)去勢水平后，再判斷是否為CRPC。

3 去勢抵抗性前列腺癌病因

與絕大多數(shù)惡性腫瘤一樣，前列腺癌的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果。這些因素包括：年齡、種族、家族史、吸煙史等。其中年齡是首要的因素，在所有惡性腫瘤中，前列腺癌具有最高的年齡-風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，歐洲人群中發(fā)生于65歲以下的前列腺癌僅占25%[15]。種族是另一重要因素，研究顯示，與歐洲白人相比，非裔美國黑人前列腺癌發(fā)病率及死亡率較高，而西班牙人則較低[16]。家族史與前列腺癌的相關(guān)性也已被證實(shí)，當(dāng)一等親屬患有前列腺癌時(shí)，個(gè)體發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其當(dāng)患病親屬發(fā)病年齡＜65歲時(shí)這種相關(guān)性更加顯著，這一風(fēng)險(xiǎn)隨確診親屬的人數(shù)以及親緣關(guān)系的接近程度而升高[17]。雖然家族史與PC的發(fā)生關(guān)系密切，但目前為止能夠以已知的基因突變進(jìn)行解釋的家族病史不足35%，這些基因包括BRCA2、BRCA1、HOXB13、NBS1、CHEK2等[18]。外界因素中，吸煙與PC風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較為明確，尤其嚴(yán)重嗜煙者和致死PC相關(guān)，高吸煙指數(shù)人群患PC風(fēng)險(xiǎn)可增加2倍。確診PC后繼續(xù)吸煙的患者，死亡及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均增加，提示吸煙可能與腫瘤的擴(kuò)散相關(guān)[19]。其他已經(jīng)有研究提示，與PC可能存在相關(guān)性的因素包括泌尿系統(tǒng)感染史、電離輻射、紫外線暴露、BMI值、久坐、體力狀況等。

由去勢敏感性前列腺癌向CRPC轉(zhuǎn)化的確切機(jī)制尚不完全明了。已有的研究提示，在雄激素剝奪的水平下，雄激素受體（AR）的敏感性增強(qiáng)，促使了前列腺癌的進(jìn)展[20]?？赡芘c復(fù)發(fā)前列腺癌中仍保持著活躍的AR信號(hào)相關(guān)的分子機(jī)制，包括AR擴(kuò)增/超表達(dá)、AR基因突變、AR剪切變體、AR-Vs和AR輔調(diào)節(jié)因子等[21-23]。

4 去勢抵抗性前列腺癌的分類

為幫助醫(yī)師為患者制定合適的治療方案，美國泌尿?qū)W會(huì)（American Urological Association，AUA）建議基于對患者一般狀況、既往使用治療方案、轉(zhuǎn)移病灶的評(píng)估將CRPC患者分為6類（見表1），使用ECOG量表進(jìn)行體力狀況評(píng)估。

表1 CRPC患者分類

5 CRPC治療

總體治療原則：①對于所有CRPC，雄激素受體仍具有活性，因此必須繼續(xù)雄激素抑制治療；②根據(jù)患者所屬分類（或疾病及體力狀況）選擇治療措施；③目前所有的指南均認(rèn)為晚期前列腺癌患者在臨床試驗(yàn)中可以得到最佳治療，因此對于不同類型的CRPC患者，均強(qiáng)烈建議鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)；④所有情況下，應(yīng)將患者一般狀況、個(gè)人治療目的納入方案制定依據(jù)中。

5.1 非轉(zhuǎn)移性CRPC的治療

5.1.1 治療方案 這一階段的患者往往較為常見，也是CRPC的最早表現(xiàn)。推薦的治療方案依次為：①持續(xù)雄激素剝奪的基礎(chǔ)上密切觀察或參加臨床試驗(yàn)；②作二線內(nèi)分泌治療。二線內(nèi)分泌治療方案包括加用抗雄激素藥物、抗雄激素藥物的替換、停用抗雄激素藥物、加用腎上腺雄激素抑制劑、雌激素化合物以及新的治療方法。由于目前已有的治療方法未顯示明顯的生存獲益，且存在潛在的毒副作用，因此應(yīng)首先考慮避免治療產(chǎn)生的進(jìn)一步損傷，故對多數(shù)患者建議除ADT外不采取其他任何治療。對于不接受監(jiān)測的、經(jīng)評(píng)估能夠耐受進(jìn)一步治療的CRPC患者，可考慮應(yīng)用第一代抗雄激素治療藥物，如氟他胺、比卡魯胺；或第一代雄激素合成抑制劑，如酮康唑+類固醇類藥物。由于潛在的毒副作用，不推薦全身化學(xué)治療或免疫治療。

5.1.2 治療方案評(píng)估 （1）加用抗雄激素治療比較廣泛，可使20%～40%的患者在中位隨訪時(shí)間時(shí)PSA下降大于50%，平均有效時(shí)間為4～6個(gè)月[24-29]?？剐奂に厮幬镏饕亩靖弊饔脼槲改c反應(yīng)及肝臟毒性。對于初次內(nèi)分泌治療后惡化的前列腺癌患者，交替使用抗雄激素藥物治療，25%～40%患者仍能獲益，平均有效時(shí)間4個(gè)月。對于原采用聯(lián)合雄激素阻斷治療的患者，推薦停用抗雄激素治療，一般停藥4～6周后，約1/3的患者出現(xiàn)“抗雄激素撤除綜合征”，PSA下降＞50%，平均有效4個(gè)月[30]。（2）人體中腎上腺分泌約10%的循環(huán)雄激素，CRPC患者的腫瘤細(xì)胞仍保留對于雄激素的敏感性，酮康唑是CYP11A以及CYP17A的弱激動(dòng)劑，能抑制腎上腺及腫瘤組織的雄激素合成。多項(xiàng)單臂臨床研究顯示，酮康唑治療可以獲得30%～60%的PSA反應(yīng)率（＞50%下降）[31-33]。氨魯米特、酮康唑、皮質(zhì)類固醇激素主要通過這種機(jī)制在約25%的患者中產(chǎn)生一個(gè)持續(xù)約4個(gè)月的PSA反應(yīng)。需要注意的是，酮康唑毒副作用較嚴(yán)重，可引發(fā)惡心及肝損傷，且需要同時(shí)替代補(bǔ)充固醇類激素。（3）低劑量雌激素藥物如雌二醇、甲地孕酮等均能夠?qū)崿F(xiàn)24%～80%的PSA治療反應(yīng)，持續(xù)4～8個(gè)月，但須警惕血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[34]。

集思廣益解決常見問題

案例1

張XX，男，57歲，1年前因局部晚期前列腺癌行前列腺粒子植入術(shù)（劑量145Gy），同時(shí)行雙側(cè)睪丸切除去勢手術(shù)，術(shù)后長期口服比卡魯胺。術(shù)后定期復(fù)查PSA最低降至24.78 ng·mL-1。一周前復(fù)查PSA 31.82 ng·mL-1，血生化及肝腎功能指標(biāo)示：ALT 288 U·L-1，AST 167 U·L-1，ALP 188 U·L-1。

問題1

是否需要調(diào)整治療方案？

分析及建議1

本例患者屬于粒子植入手術(shù)配合最大限度雄激素阻斷治療（ADT）。

①首先，從患者復(fù)查結(jié)果看，PSA升高較與最低值相比，未增加50%，尚未達(dá)到CRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)，即不能確定一線內(nèi)分泌治療失敗。建議患者增加復(fù)查頻率為每月1次，如連續(xù)三次監(jiān)測PSA均上升、且高于36 ng·mL-1時(shí)，則考慮按照CRPC治療。

②其次，患者轉(zhuǎn)氨酶升高＞6ULN提示肝功能損傷，復(fù)查腹部CT，肝臟未見明顯轉(zhuǎn)移性病灶?；颊吣壳皟H長期口服比卡魯胺，該藥屬于非甾體類抗雄激素藥物，廣泛在肝臟代謝，與同類藥物氟他胺相比，引起肝毒性事件較少見，但臨床仍可偶見轉(zhuǎn)氨酶升高。故考慮暫停比卡魯胺，加用保肝藥物。另外，針對患者目前PSA波動(dòng)情況，撤除比卡魯胺本身可以引起約1/3患者的“抗雄激素撤除綜合征”，引起PSA下降，如患者確為CRPC，撤除比卡魯胺也有治療作用。

③患者ALP輕度升高，提示可能存在骨轉(zhuǎn)移病灶，故應(yīng)進(jìn)一步行全身核素骨顯像，明確是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移病灶。

5.2 未經(jīng)化療無癥狀或輕微癥狀但身體狀況良好的mCRPC患者

5.2.1 治療方案 此類患者在臨床上較為常見，推薦的治療方案為：阿比特龍+強(qiáng)的松，或蒽雜魯胺，或多西他賽，或Sipuleucel-T。對于這一級(jí)別的患者且不愿意或不能選擇標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，可選擇二線內(nèi)分泌治療，包括：①抗雄激素合成治療；②抗雄激素類藥物；③如一線方案為最大限度雄激素剝奪治療，則可考慮撤除抗雄激素類藥物。另外，對于不愿意采取任何治療的患者，密切監(jiān)測也是相對合理的選擇。

5.2.2 治療方案評(píng)估 （1）阿比特龍+強(qiáng)的松，蒽雜魯胺，多西他賽，Sipuleucel-T均是此類患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案?？筛鶕?jù)毒性、用藥方便、患者意愿選擇其中的某一種方案。阿比特龍是目前美國FDA唯一批準(zhǔn)用于未經(jīng)DOC治療的mCRPC的藥物。該藥為CYP17A羥化酶及裂解酶活性的不可逆抑制劑，后者催化C21黃體酮前體向C19腎上腺雄激素、脫氫表雄酮、雄（甾）烯二酮的轉(zhuǎn)化。COUAA302研究結(jié)果顯示，先于DOC接受阿比特龍+強(qiáng)的松治療，顯示影像學(xué)無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）獲益[35-36]。阿比特龍可增加鹽皮質(zhì)激素水平，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平相對不足，引起高血壓、低血鉀、水腫、疲勞等不良反應(yīng)，方案中強(qiáng)的松對以上反應(yīng)有預(yù)防和治療作用。另外，阿比特龍可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，建議根據(jù)Child-Pugh肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對中度及以上肝功能損傷患者調(diào)整用藥劑量。

（2）蒽雜魯胺競爭性抑制雄激素與AR的結(jié)合，抑制AR細(xì)胞核移位，DNA的結(jié)合以及共活化劑的召集[37]。該藥與受體的親和力為比卡魯胺的5～8倍，且對受體的激動(dòng)活性更低。無論在未經(jīng)化療或接受過化療的患者，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均顯示出血清學(xué)及影像學(xué)獲益[38]。PRE-VAIL研究結(jié)果顯示[39]，蒽雜魯胺可顯著降低影像學(xué)進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)，并推遲需要化療的時(shí)間。該藥最常見的不良反應(yīng)為疲勞、高血壓、腹瀉、發(fā)熱。

（3）多西他賽為微管蛋白聚合及解聚抑制劑。TAX-327研究[4]結(jié)果顯示，DOC 75 mg·m-2q3w+潑尼松5 mg bid或DOC 30 mg·m-2qw+潑尼松5 mg bid治療，總OS優(yōu)于含米托蒽醌方案，中位生存時(shí)間18.9個(gè)月。值得注意的是，DOC組有26%患者存在一種或以上嚴(yán)重不良反應(yīng)。SWOG 9916研究結(jié)果也顯示[5]，DOC明顯延長患者中位生存時(shí)間（MST）及反病情進(jìn)站時(shí)間（TTP），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，但不良反應(yīng)為導(dǎo)致DOC治療延遲的重要原因。

（4）Sipuleucel-T是第一種有效治療CRPC的腫瘤疫苗，用于癥狀或癥狀輕微的mCRPC。IMPACT研究結(jié)果顯示[7]， Sipuleucel-T使mCRPC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%，MST延長4個(gè)月。需要注意的是，Sipuleucel-T治療組極少表現(xiàn)出臨床、血清學(xué)或影像學(xué)反應(yīng)，故應(yīng)指導(dǎo)患者PSA降低以及影像學(xué)病灶的縮小在治療期間并不常見。（5）其他抗雄激素類藥物如比卡魯胺、氟他胺，僅建議在患者不接受選擇另外一種毒副作用相對較低的藥物時(shí)使用。一些研究建議，撤除抗雄激素治療對mCRPC患者可以獲益，但這些研究多數(shù)為觀察性結(jié)論，證據(jù)級(jí)別較低[40-42]。

5.3 未經(jīng)化療有癥狀但身體狀況良好的mCRPC患者

5.3.1 治療方案 標(biāo)準(zhǔn)方案為阿比特龍+強(qiáng)的松，或蒽雜魯胺，或DOC。不愿或不能接受標(biāo)準(zhǔn)方案者，可選的方案包括酮康唑+類固醇，米托蒽醌，放射性核素治療。其中無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、僅存在有癥狀的骨轉(zhuǎn)移病灶者，考慮使用Ra-223治療。這一類型患者不建議給于雌莫司汀或sip-uleucel-T治療。

5.3.2 治療方案評(píng)估 （1）米托蒽醌是抗生素類抗腫瘤藥，1996年獲批用于mCRPC的治療。最新數(shù)據(jù)提示[43]米托蒽醌與DOC具有相似的生存獲益，3年生存率分別為

18.6%及13.5%。但另有臨床研究提示[4-5，44，45]，米托蒽醌治療僅顯示相對的獲益，對總生存期沒有影響，且骨癥狀的緩解不如DOC。因此一般作為二線治療。

（2）放射性核素治療存在骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，可能影響后續(xù)的化療，故治療開始前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。Sa-153或Si-89對涉及骨的廣泛性轉(zhuǎn)移病灶且有癥狀者，偶可顯示臨床獲益。一般用于初始DOC治療無應(yīng)答、且不適于放射性粒子植入術(shù)者。

（3）Ra-223是一種α-射線放射治療藥物，其在骨骼的攝取與鈣相似。Ra-223半衰期較短，且α-射線作用范圍更較其他放射性核素小，減少了對病灶周圍骨髓組織的損傷，因此對僅存在廣泛性骨轉(zhuǎn)移者是合適的選擇。臨床研究結(jié)果顯示[9]，Ra-223 50 kbq q4w與安慰劑相比，延長中位生存期約3個(gè)月，尤其顯著延長至首次發(fā)生骨相關(guān)事件（skeletal related events，SRE）的時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少及血小板減少發(fā)生率較低，分別為2.2%～6.3%。

（4）不推薦在該類患者中使用雌莫司汀或Siuleucel-T治療，是由于雌莫司汀在臨床試驗(yàn)中[4]未顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的OS優(yōu)勢；而Siuleucel-T在臨床試驗(yàn)中顯示對于腫瘤負(fù)荷大、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移且預(yù)期生存期較短的mCRPC患者獲益有限[7]。

5.4 未經(jīng)化療有癥狀且身體狀況較差的mCRPC患者

5.4.1 治療方案 建議采用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松或蒽雜魯胺治療。不能或不愿意接受者可給予酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素或放射性核素治療。如需使用多西他賽或者米托蒽醌應(yīng)對患者進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估。對于僅存在骨轉(zhuǎn)移的患者，可以考慮使用Ra-223。需注意的是，本級(jí)別患者一般狀況較差，而目前尚缺乏ECOG3-4分患者的臨床研究數(shù)據(jù)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。同樣，這一類型患者不建議給予Sipuleucel-T治療。

5.4.2 治療方案評(píng)估 多西他賽是mCRPC的一線化療方案，但多數(shù)身體狀況較差的患者不能耐受化療，是否采取化療取決臨床癥狀是否直接由腫瘤引起，以及對患者耐受程度、化療可能獲益的評(píng)估。腫瘤相關(guān)癥狀如重度疼痛、虛弱、體重減低等可由骨及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移引起。而一些在診斷前列腺癌前已患有慢性疾病如糖尿病、心血管疾病、哮喘等的患者，其臨床癥狀可能由非腫瘤因素及腫瘤因素共同引起，化療并不能有效改善相關(guān)癥狀。對于確有化療指征的患者，應(yīng)根據(jù)患者耐受性進(jìn)行劑量及方案的調(diào)整。

5.5 既往接受過多西他賽化療但身體狀況良好的mCRPC患者

5.5.1 治療方案 建議采用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松、卡巴他賽、蒽雜魯胺治療。如在DOC前已經(jīng)接受過阿比特龍治療，應(yīng)使用卡巴他賽或蒽雜魯胺。由于以上三種藥物在國內(nèi)尚未上市，可參加臨床試驗(yàn)或試用酮康唑聯(lián)合類固醇治療。既往多西他賽治療有效者，在密切監(jiān)測累積性毒性下，可重試嘗試多西他賽治療。鐳-223可考慮用于本類中僅存在骨轉(zhuǎn)移病灶的患者。

5.5.2 治療方案評(píng)估 （1）卡巴他賽具有明顯的骨髓毒性以及與累計(jì)劑量相關(guān)的神經(jīng)毒性，對于既往有DOC致外周神經(jīng)病變者發(fā)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。阿比特龍+強(qiáng)的松或蒽雜魯胺可達(dá)到與靜脈化療如卡巴他賽相當(dāng)?shù)呐R床獲益，而毒副作用更低，且無累積毒性。COU-AA-301研究[6]結(jié)果顯示，DOC治療失敗的患者接受阿比特龍+強(qiáng)的松治療，中位生存期12.8個(gè)月，OS及PFS優(yōu)于安慰劑。基于臨床研究證實(shí)的確切療效[6，35]，美國FDA已批準(zhǔn)阿比特龍+強(qiáng)的松先于化療用藥。因此，與卡巴他賽相比，阿比特龍+強(qiáng)的松或蒽雜魯胺更適于本類患者。

卡巴他賽是具有抗微管作用的新型紫杉類藥物，臨床前研究提示對其他紫杉類藥物耐藥的腫瘤仍然有效。由于該藥需靜脈用藥，且毒副作用更顯著，卡巴他賽推薦級(jí)別低于在阿比特龍+強(qiáng)的松或蒽雜魯胺。臨床研究結(jié)果顯示與米托蒽醌12 mg·m-2+強(qiáng)的松q3w相比，卡巴他賽25 mg·m-2靜脈給藥+強(qiáng)的松q3w治療既往有DOC用藥史的患者有更高的OS及PFS。臨床試驗(yàn)中卡巴他賽主要毒性是骨髓抑制，82%患者發(fā)生3～4度中性粒細(xì)胞減少，5%患者因粒缺性發(fā)熱死亡[8]。針對其嚴(yán)重骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，美國FDA提示對存在高齡、有放射治療史等中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)預(yù)防性使用粒細(xì)胞生長因子。

（2）酮康唑+強(qiáng)的松方案在針對本類患者進(jìn)行的臨床研究中顯示了療效[46-49]，大于50%的患者PSA降低超過50%。平均疾病進(jìn)展時(shí)間為5～8個(gè)月。一項(xiàng)研究建議，既往對抗雄激素治療、既往治療PSA倍增時(shí)間、病變程度與臨床獲益的可能性相關(guān)[50]。盡管不良反應(yīng)相對較重，但對無法接受阿比特龍治療者是可接受的方案。

5.6 既往接受過多西他賽化療且身體狀況較差的mCRPC患者

5.6.1 治療方案 建議采取姑息性治療。對部分患者可選擇性地給予醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松、蒽雜魯胺、酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素或放射性核素治療。不建議本類患者接受全身化療。

集思廣益解決常見問題

案例2

周XX，男，71歲，8年前因前列腺癌行前列腺癌根治性切除術(shù)，雙側(cè)睪丸切除去勢手術(shù)，約1年半前診斷mCRPC，L4、L5、胸骨多發(fā)骨轉(zhuǎn)移伴腰部疼痛，后行多西他賽方案化療6周期，予鹽酸羥考酮緩釋片處理疼痛?；熐癙SA 402.11 ng·mL-1，化療期間PSA下降不明顯，波動(dòng)在388.20～431.00 ng·mL-1之間。后未行特殊治療，定期復(fù)查PSA最低降至41.28 ng·mL-1。目前復(fù)查PSA升高至171.33 ng·mL-1，患者一般情況尚可，血常規(guī)、生化指標(biāo)未見明顯異常，ECOG評(píng)分2分。

問題2

建議患者接受何種治療？

分析及建議2

患者目前為既往接受過多西他賽治療的有癥狀的mCRPC患者，決定下一步治療的關(guān)鍵是評(píng)價(jià)既往多西他賽化療是否有效。

單從化療期間來看，PSA控制不佳，未顯示明顯療效。但在一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，在多西他賽治療中存在著“Flare效應(yīng)”，即在化療的早期會(huì)出現(xiàn)PSA的上升隨后逐漸降低的現(xiàn)象，多出現(xiàn)在多西他賽治療開始后的2～4個(gè)月。本例患者較為特殊，由于化療6周期后PSA仍未見明顯的下降，時(shí)間段上長于常見的“Flare效應(yīng)”持續(xù)時(shí)間。鑒于當(dāng)時(shí)其他可推薦用于治療的藥物市場上不可獲得，故化療6周期后停止針對mCRPC的治療，僅采取姑息鎮(zhèn)痛及支持治療。

但是，在隨后的接近1年的時(shí)間內(nèi)，患者定期復(fù)查示PSA出現(xiàn)逐漸下降， PSA最低降至41.28 ng·mL-1。因患者并未采取其他抗腫瘤治療措施，考慮PSA由多西他賽化療引起，即既往化療有效。評(píng)估患者體力狀況較好，不存在多西他賽化療禁忌癥，故可再次嘗試多西他賽化療。

5.6.2 治療方案評(píng)估 進(jìn)展期前列腺癌患者一方面可能遭受骨痛、疲勞、體重減少帶來的痛苦，其他常見的癥狀包括尿路梗阻、脊柱壓迫、貧血等。另一方面，自理能力降低以及病情進(jìn)展可引起焦慮和抑郁。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）建議著重提高晚期實(shí)體瘤患者的生活質(zhì)量，ECOG3-4的患者不建議行進(jìn)一步抗腫瘤治療，以免推遲患者生活質(zhì)量得到改善的時(shí)間、增加額外的醫(yī)療費(fèi)用以及治療并發(fā)癥。姑息治療的目的是減輕患者的痛苦，盡可能維持患者及其家人的良好生活質(zhì)量。全面的姑息治療需要不同領(lǐng)域的專家對晚期前列腺癌患者的生理和心理多方面的需求提供綜合治療[51-52]。對于一些需要控制骨轉(zhuǎn)移引起疼痛的患者，姑息性放射治療是可以選擇的方案。

5.7 CRPC骨轉(zhuǎn)移的治療

骨轉(zhuǎn)移在mCRPC中十分常見，約70%晚期前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。與年齡相關(guān)的骨密度降低、前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)的骨鈣流失、腫瘤侵犯造成的骨質(zhì)破壞等多種因素導(dǎo)致mCRPC的骨相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[53-54]。治療的目的是預(yù)防或治療骨相關(guān)事件（SRE）如病理性骨折、脊髓壓迫、惡性高鈣血癥、骨骼放射治療等。針對骨轉(zhuǎn)移的處理方案適用于以上CRPC分類中任何存在骨轉(zhuǎn)移的患者。

5.7.1 治療方案 可以選用地諾單抗或唑來膦酸預(yù)防m(xù)CRPC相關(guān)的骨事件，配合維生素D或補(bǔ)充鈣劑可能對患者有益。

5.7.2 治療方案評(píng)估 （1）維生素D可促進(jìn)鈣的吸收，Meta分析結(jié)果顯示，與單純鈣劑或安慰劑對比，60歲以上人群中補(bǔ)充維生素D可使髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)減低26%，非脊柱部位的轉(zhuǎn)移降低23%，維生素D的劑量需要較高（700～800 q·d-1）[55]。接受ADT治療的前列腺癌患者中，補(bǔ)充200～500 q·d-1的日劑量不足以預(yù)防骨密度的降低[56]。

（2）單純補(bǔ)充鈣劑（500～1000 mg·d-1）并不足以預(yù)防ADT引起的骨鈣減少[57]。且流行病學(xué)研究顯示，鈣劑補(bǔ)充與繼發(fā)的心血管事件相關(guān)[58-59]。但使用抑制骨破壞的藥物如唑來膦酸、地諾單抗時(shí)，可出現(xiàn)低鈣血癥，補(bǔ)充鈣劑可對以上治療提供支持。值得注意的是，有研究提示補(bǔ)充鈣劑還與前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[60-61]，但這一觀點(diǎn)尚存在爭議。建議向選擇鈣劑及補(bǔ)充維生素D的患者交待潛在的風(fēng)險(xiǎn)及獲益。

（3）磷酸鹽類藥物是臨床使用廣泛的骨吸收抑制劑，這類藥物對于降低骨相關(guān)事件的作用已經(jīng)在乳腺癌及多發(fā)性骨髓瘤中得到證實(shí)。其中，唑來膦酸是mCRPC患者中唯一顯示出臨床獲益的品種。Ⅲ期臨床研究顯示[62]，與安慰劑對比，唑來膦酸4 mg q3w靜脈用藥降低36%的SERs。唑來膦酸可引起下頜骨壞死、低鈣血癥、中毒性腎損傷，但發(fā)生率較低；臨床研究中約35%的患者根據(jù)肌酐清除率來調(diào)整劑量。用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測血清鈣水平及腎功能指標(biāo)，及時(shí)進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。

（4）地諾單抗是人源的抗RANKL單克隆抗體，能抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞。對接受ADT治療的非轉(zhuǎn)移性疾病的患者，地諾單抗可增加髖骨、股骨頸、腰椎的骨密度，降低脊柱骨折發(fā)生率[63]。與靜脈唑來膦酸相比，皮下給予地諾單抗治療可延長至首次骨相關(guān)時(shí)間發(fā)生的時(shí)間[64]。研究結(jié)果顯示地諾單抗組低鈣血癥的發(fā)生率略高于唑來膦酸，因此建議同時(shí)補(bǔ)充鈣劑并且監(jiān)測血鈣水平。地諾單抗的另一優(yōu)點(diǎn)是無需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。

（5）Si-89是最早用于癌性骨痛的姑息治療靜脈用放射性核素。研究顯示Si-89在少數(shù)患者中顯示短期的疼痛緩解，但可出現(xiàn)中到重度的骨髓毒性，可能與其長半衰期有關(guān)[65-66]。Sa-153半衰期短，作用持續(xù)時(shí)間較短，骨髓毒性較輕，可多次用藥，其對骨轉(zhuǎn)移病灶引起的疼痛的臨床療效已經(jīng)得到證實(shí)[67]。因此，與Si-89相比使用Sa-153治療可能更具優(yōu)勢。

6 結(jié) 論

CRPC是絕大多數(shù)晚期前列腺癌患者的最終轉(zhuǎn)歸，疾病的進(jìn)展以及長期治療帶來的副反應(yīng)往往給患者帶來嚴(yán)重的痛苦和導(dǎo)致各種功能障礙。疾病本身的復(fù)雜情況還會(huì)增加治療的難度。不過，隨著對新的治療方案及新藥物的出現(xiàn)，在對患者復(fù)雜病情的評(píng)估基礎(chǔ)上，使其能夠獲得較為滿意的生存狀態(tài)及改善生活質(zhì)量。臨床藥師應(yīng)該具備為CRPC患者選擇最佳的個(gè)體化治療方案的能力。

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R737.25；R979.1

A

1673-7806（2015）05-527-08

吳楠，女，主管藥師 E-mail:94058598@qq.com

*通訊作者童本定，男，主任藥師 E-mail:416122540@qq.com

2015-08-10

2015-10-13

繼續(xù)教育編號(hào)：2015-05-10-3-3-J發(fā)布日期：2015-10-25截止日期：2016-02-25學(xué) 分：1分（3學(xué)時(shí)）

資質(zhì)證明：《藥學(xué)與臨床研究》是經(jīng)江蘇省衛(wèi)生廳下屬江蘇省繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育委員會(huì)認(rèn)證通過的繼續(xù)教育服務(wù)提供機(jī)構(gòu)。

活動(dòng)方式：將問題頁剪下后答題，復(fù)印無效（累計(jì)5期答題頁一并寄回編輯部，可授予Ⅱ類學(xué)分證書5分）。

利益關(guān)系聲明依照江蘇省藥學(xué)會(huì)和《藥學(xué)與臨床研究》繼續(xù)教育委員會(huì)的商業(yè)支持標(biāo)準(zhǔn)，任何參與學(xué)術(shù)教育或公益活動(dòng)的內(nèi)容提供者都應(yīng)披露與其相關(guān)商業(yè)支持的財(cái)務(wù)關(guān)系。本活動(dòng)內(nèi)容提供者個(gè)人或其親屬在過去12個(gè)月與商業(yè)支持無任何利益關(guān)系。