吳光平，蒲元芳，田 闐，龐 勇，曹 軻，楊 詠，徐 波，李 媛，謝 艷，何 敏

（1.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院婦科海扶治療中心，重慶南川408400；2.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，重慶400016）

目前中國肝癌患者70%以上已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，且約30%行手術(shù)切除術(shù)的患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)率超過了60%，其中多數(shù)患者已不愿再行手術(shù)且已不能手術(shù)切除，因此，絕大多數(shù)患者最終選擇非手術(shù)治療方式。無水乙醇注射術(shù)（percutaneous ethanol injection，PEI），肝動(dòng)脈插管化療栓塞（TACE），射頻消融（RF）是臨床上常用的非手術(shù)治療方式［1］；近年來，高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融治療是20世紀(jì)80年代后發(fā)展的一種非侵入性治療實(shí)體腫瘤的新技術(shù)［2］，并已成功用于臨床治療肝癌，取得了較好的療效［3-5］。但對(duì)血供豐富的原發(fā)性肝癌（primary earelnoma of the liver，PCL）行單純HIFU 治療，加之肋骨對(duì)聲波的反射，造成了治療靶區(qū)的能量沉積相對(duì)降低，治療時(shí)間長，治療效率低，并發(fā)癥增多，來自患者及醫(yī)生的依從性限制其在臨床的應(yīng)用。因此，如何安全、有效、簡(jiǎn)便、價(jià)廉地提高HIFU 治療靶區(qū)的能量沉積，提高治療效率一直是HIFU 治療研究的重要課題，本研究旨在探討PEI聯(lián)合HIFU 治療不能手術(shù)切除的PCL對(duì)其劑量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年10月至2014年7月在重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院要求PEI聯(lián)合HIFU 消融治療不能手術(shù)切除的中晚期PCL患者36例，其中男29例，女7例；年齡38～72歲，平均（54.21±16.35）歲。其中PEI聯(lián)合HIFU 治療23 例為聯(lián)合組，單純HIFU 治療13例為HIFU 組。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有肝癌患者均依據(jù)可靠的肝癌腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)資料或肝穿刺病理檢查確診，且不能行手術(shù)切除；（2）有PCL 的相關(guān)癥狀或心理影響渴望得到治療；（3）HIFU 治療系統(tǒng)機(jī)載超聲可以顯示的病灶；（4）能準(zhǔn)確地交流治療過程中的感受；（5）同意接受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛后實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下HIFU 消融治療；（6）肝區(qū)無放療病史，或有放療病史，且劑量小于40Gy；（7）能配合執(zhí)行醫(yī)囑者及能定期隨訪者；（8）肝功能Child-Pugh分級(jí)為A、A-B或B級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）HIFU 治療系統(tǒng)機(jī)載超聲不能顯示病灶的患者；（2）不能準(zhǔn)確地交流治療過程中的感受；（3）結(jié)締組織病或接受過肝區(qū)大劑量放療者；（4）未控制的糖尿病及肝腎功能異常者；（5）嚴(yán)重心、腦血管疾患。包括不穩(wěn)定性心絞痛、半年內(nèi)有心肌梗死、心律失常需用藥物控制者，嚴(yán)重高血壓及心力衰竭者；（6）半年內(nèi)有腦梗死、腦出血者；（7）有核磁共振、釓劑、芬太尼、咪唑安定及六氟化硫微泡過敏的患者；（8）有精神病及心理疾病的患者。本研究獲得重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得患者及其家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 儀器設(shè)備及藥品 （1）儀器設(shè)備：JC-200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)由重慶海扶醫(yī)療科技有限公司研制，治療超聲換能器中心組合有超聲顯像探頭。治療超聲換能器頻率為0.80 MHz，功率0～400 W 可調(diào)，物理學(xué)焦域?yàn)?.50 mm×1.50 mm×10.00mm，循環(huán)脫氣水耦合。機(jī)載顯像超聲參數(shù)：頻率3.5 MHz。（2）藥品：對(duì)比造影劑釓雙胺注射液（歐乃影gadodiamid，0.50 mmol／mL），劑量為15～20 mL；鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，枸櫞酸芬太尼注射液（每支0.10mg）劑量為0.2～0.4mg，咪達(dá)唑侖注射液（每支2mg）劑量為4～6mg；超聲造影劑，六氟化硫微泡（Sono Vue）59 mg；超聲引導(dǎo)下高強(qiáng)度聚焦超聲（USgHIFU）消融中用藥品，格拉斯瓊注射液（每支3mg）劑量為3～6mg，硫酸阿托品注射液（每支0.50 mg）劑量為0.50 mg，99.70% 無水乙醇（CH3CH2OH）每瓶500mL，碘化油每支10mL。

1.2.2 治療前準(zhǔn)備 兩組患者均術(shù)前3d開始行流質(zhì)飲食，術(shù)前1d晚上清潔灌腸，36例患者術(shù)前均行詳細(xì)HIFU 治療及PEI知情告知，并簽署知情同意書。（1）常規(guī)檢查：血常規(guī)、凝血分析、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、尿-HCG，大便常規(guī)、血糖、AFP、胸片、心電圖，以及肝、膽、胰、脾、腎、輸尿管膀胱檢查；（2）腸道準(zhǔn)備：治療前1d導(dǎo)瀉，治療當(dāng)天早晨清潔灌腸；（3）皮膚準(zhǔn)備：下腹部備皮，脫脂、脫氣；（4）膀胱準(zhǔn)備：治療前留置導(dǎo)尿管；（5）鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的實(shí)施：枸櫞酸芬太尼注射液和咪達(dá)唑侖注射液聯(lián)合應(yīng)用，控制鎮(zhèn)靜深度達(dá)到（采用國際通用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛Ramsey評(píng)分）Ramsey 3～4級(jí)，鎮(zhèn)痛效果要求患者疼痛評(píng)分小于4分為佳。

1.2.3 治療方法 （1）PCL 瘤體內(nèi)穿刺注射：患者取平臥位，實(shí)施心電監(jiān)護(hù)及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，常規(guī)消毒鋪巾右上腹，聯(lián)合組在彩超引導(dǎo)下行PEI術(shù)，于消融前30 min向瘤體內(nèi)注入（99.70%無水乙醇加碘化油，9∶1）混合液10mL，HIFU 組以0.90%生理鹽水10mL替代。采用國際放射介入治療協(xié)會(huì)制定的SIR分類系統(tǒng)評(píng)價(jià)穿刺部位的安全性。（2）HIFU 治療：患者取右側(cè)臥位臥于治療床上，右上腹部置于脫氣水中的聚焦超聲換能器上方，治療前機(jī)載超聲顯像定位以確保有安全的聲通道，避免損傷腸道等非靶區(qū)組織；根據(jù)患者對(duì)聲照射引起的感覺反應(yīng)和超聲顯像的實(shí)時(shí)灰度變化調(diào)整治療劑量，據(jù)監(jiān)測(cè)腫瘤大小和形狀通過點(diǎn)到線到面到體的掃描方法完成治療，36例患者均行了1次HIFU 治療，治療后患者在病房休息2h，可由家屬陪同下床活動(dòng)。

1.2.4 計(jì)算能效因子（energy-efficiency factor，EEF） EEF為單位體積所需的輻照能量。參照文獻(xiàn)［6］計(jì)算瘤體體積，計(jì)算公式為：

其中D1為長徑，D2為前后徑，D3為橫徑，P為輸出功率，t為輻照時(shí)間，V 為瘤體體積［7-8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者HIFU 消融參數(shù)比較 相同功率下，聯(lián)合組達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)平均輻照時(shí)間及EEF 均明顯低于HIFU 組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者HIFU 消融參數(shù)對(duì)比（±s）

表1 兩組患者HIFU 消融參數(shù)對(duì)比（±s）

組別 n 輻照時(shí)間（s）總輻照能量（J）EEF（J／mm3）±6.31聯(lián)合組 13 1 468.28±253.21 485 103.45±39 153.90 13.82±4.26 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 HFIU組 13 2 352.56±463.34 756 836.21±59 763.73 25.63

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 36例患者在彩超引導(dǎo)下瘤體內(nèi)穿刺，注射均一次成功，穿刺過程中聯(lián)合組有19 例、HIFU組有3例出現(xiàn)了右上腹脹痛，均能耐受，屬于SIR A 級(jí)并發(fā)癥，無SIR B-F級(jí)并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

3.1 HIFU 治療特點(diǎn) HIFU 治療是保留器官、非侵入性、恢復(fù)較快的治療方式，是在實(shí)時(shí)影像監(jiān)控下，將體外低能量超聲波聚焦在病灶處，通過控制焦點(diǎn)運(yùn)動(dòng)，以點(diǎn)-線-面-體組合的方式實(shí)行適形性消融，通過焦點(diǎn)區(qū)超聲波產(chǎn)生的熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)致使靶區(qū)內(nèi)組織發(fā)生凝固性壞死，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)能夠有效消融靶組織并不顯著損傷焦點(diǎn)外正常組織［9-14］，從而阻止瘤體的生長使其縮小或消失，減輕或緩解瘤體引起的癥狀或體征。據(jù)影像引導(dǎo)技術(shù)不同，分為磁共振引導(dǎo)下高強(qiáng)度聚焦超聲（MRIgHIFU）消融治療和USgHIFU 治療［15-19］。故本組研究采用USgHIFU 消融不能手術(shù)切除中晚期PCL 技術(shù)上是可行的。而單純HIFU 治療的不足之處在于：肋骨反射使超聲波達(dá)到靶區(qū)的能量減少，HIFU 治療的時(shí)間過長導(dǎo)致鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、皮膚損傷、治療風(fēng)險(xiǎn)增加，且不能手術(shù)切除中晚期PCL患者圍術(shù)期的基本狀況均不理想，均需在較短的時(shí)間內(nèi)完成消融。這就需要在臨床工作中提高HIFU 的治療效率及治療靶區(qū)的能量沉積。提高HIFU 治療的效率主要途徑有兩方面：（1）增大HIFU 換能器（治療頭）的輸出功率P以增強(qiáng)靶區(qū)的聲強(qiáng)；（2）通過改變靶區(qū)組織的聲學(xué)性質(zhì)或聲學(xué)環(huán)境以增強(qiáng)能量沉積。在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛條件下增強(qiáng)HIFU 聲輸出功率（P），一方面會(huì)增加患者疼痛感，使治療難以進(jìn)行；另一方面可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥產(chǎn)生。有研究表明，通過改變靶區(qū)組織局部的聲學(xué)環(huán)境（acoustic environment in tissue，AET）就可以在HIFU 輻照其他參數(shù)不變的情況下，增加靶區(qū)能量沉積的效果，從而提高HIFU 治療效率及能量沉積，并避免了嚴(yán)重并發(fā)癥。EEF是HIFU 損傷單位體積組織所需的超聲能量，EEF越小表明超聲的能量沉積越高，在HIFU 輻照參數(shù)和靶區(qū)組織不變的情況下，EEF 與時(shí)間呈正相關(guān)。因此，輻照時(shí)間越短，EEF越小，通過一些方法使EEF 減少，從而也提高了HIFU 治療的效率。

3.2 PEI特點(diǎn) PEI是在超聲引導(dǎo)下直接向瘤體內(nèi)注入（99.70%無水乙醇加碘化油，9∶1）混合液10mL，使腫瘤細(xì)胞及其血管的內(nèi)皮細(xì)胞迅速脫水、蛋白凝固、癌細(xì)胞變性壞死，癌周圍血管完成閉塞，繼而引起癌組織缺血壞死，由于超聲引導(dǎo)及腫瘤包膜的限制，故對(duì)正常肝組織損傷較小。本組研究中聯(lián)合組所需輻照時(shí)間及EEF均小于HIFU 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這可能是PEI術(shù)中無水乙醇與碘油混合液在腫瘤組織中的彌散改變了治療靶區(qū)組織局部AET，從而降低了HIFU 損傷組織所需的EEF，增加能量沉積，縮短輻照時(shí)間，提高治療效率。究其原因?yàn)榭赡芘cPEI術(shù)中無水乙醇與碘油混合液的高聲阻抗有關(guān)，聲阻抗差異增加了超聲波在兩種不同聲阻抗界面間的反射，從而增加了能量沉積。

綜上所述，PEI聯(lián)合HIFU 治療不能手術(shù)切除中晚期PCL，這兩種方法相互聯(lián)合，互補(bǔ)性強(qiáng)，可提高HIFU 治療不能手術(shù)切除PCL的治療效率及能量沉積。

［1］ 毛羽，李浩，張立軍，等.無法切除肝癌的微創(chuàng)治療現(xiàn)況及展望［J］.中華肝膽外科雜志，2005，11（11）：276-278.

［2］ The Haar GR.High intensity focused ultrasound for the treatment of tumors［J］.Echocardiography，2001，18（4）：317-325.

［3］ Kennedy JE.High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours［J］.Nat Rev Cancer，2005，5（4）：321-327.

［4］ Wu F，Wang ZB，Chen WZ，et al.Extracorporeal high intensity focused ultrasound ablation in the treatment of 1038patients with solid carcinomas in china：an overview［J］.Ultrason Sonochem，2004，11（3／4）：149-154.

［5］ Zhang L，Zhu H，Jin C，et al.High-intensity focused ultrasound（HIFU）：effective and safe therapy for hepatocellular carcinoma adjacent to major hepaticveins［J］.Eur Radiol，2009，19（2）：437-445

［6］ Haar G，Rivens I，Chen L，et al.High intensity focused ultrasound for the treatment of rat tumors［J］.Phys Med Biol，1991，36（11）：1405-1501.

［7］ 李發(fā)琪，王智彪，杜永洪，等.高強(qiáng)度聚焦超聲“切除”組織的劑量學(xué)研究［J］.生物醫(yī)學(xué)雜志，2006，23（4）：839-843

［8］ 劉寶琴，熊樹華，王智彪，等.體外不同頻率高強(qiáng)度聚焦超聲的生物學(xué)焦域［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2002，18（6）：417-420.

［9］ Wulf J，Guckenberger M，Haedinger U，et al.Stereotactic radiotherapy of primary liver caner and hepatic metastases［J］.Acta Oncol，2006，45（7）：838-847.

［10］ Wu F，Wang ZB，Chen WZ，et al.Advanced hepatocellular carcinoma：treatment with high intensity focused ultrasound ablation combined with trascatheter arterial embolization［J］.Radiology，2005，235（2）：659-667.

［11］ 伍烽，王智彪，陳文直，等.高強(qiáng)度聚焦超聲體外破壞原發(fā)性肝癌的病理學(xué)觀察［J］.中華腫瘤雜志，2011，23（3）：237-239.

［12］ 王月香，梁萍.肝癌熱凝固治療療效的影像學(xué)判斷［J］.中華超聲醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2004，13（8）：623-624

［13］ Chan AC，Cheung TT，F(xiàn)an ST，et al.Survival analysis of high-intensity focused ultrasound therapy versus radiofrequency ablation in the treatment of recurrent hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg，2013，257（4）：686-692.

［14］ Leslie T，Ritchie R，Illing R，et al.High-intensity focused ultrasound treatment of liver tumours：post-treatment MRI correlates well with intra-operative estimates of treatment volume［J］.Br J Radiol，2012，85（1018）：1363-1370.

［15］ Salomir R，Petrusca L，Auboiroux V，et al.Magnetic resonance-guided shielding of prefocal acoustic obstacles in focused ultrasound therapy：application to intercostal ablation in liver［J］.Invest Radiol，2013，48（6）：366-380.

［16］ Ansari D，Andersson R.Radiofrequency ablation or percutaneous ethanol injection for the treatment of liver tumors［J］.World J Gastroenterol，2012，18（10）：1003-1008.

［17］ Ng KK，Poon RT，Chan SC，et al.High-intensity focused ultrasound for hepatocellular carcinoma：a single-center experience［J］.Ann Surg，2011，253（5）：981-987.

［18］ Zhang Y，Zhao J，Guo D，et al.Evaluation of short-term response of high intensity focused ultrasound ablation for primary hepatic carcinoma：utility of contrast-enhanced MRI and diffusion-weighted imaging［J］.Eur J Radiol，2011，79（3）：347-352.

［19］ 黎建軍，徐國良，羅廣裕，等.原發(fā)性肝癌經(jīng)高強(qiáng)度聚焦超聲治療后并發(fā)癥分析［J］.中華超聲醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2006，15（9）：668-670.