張學(xué)會，梅 丹，高 杰

（1.江蘇盛澤醫(yī)院藥劑科，江蘇蘇州215228；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇蘇州215006；3.南通市腫瘤醫(yī)院藥劑科，江蘇南通226361）

頭孢呋辛是以7-氨基頭孢烷酸為母核，經(jīng)過7 位?；?位水解后氨甲?；傻亩牒铣深^孢菌素，具有抗菌譜廣、對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，可用于呼吸道和泌尿道、皮膚軟組織等細(xì)菌感染及圍術(shù)期的預(yù)防用藥，國外還推薦用于白內(nèi)障手術(shù)前房內(nèi)注射預(yù)防眼內(nèi)炎的發(fā)生［1］。作者收集4例圍術(shù)期內(nèi)頭孢呋辛致過敏性休克的不良反應(yīng)，結(jié)合以往文獻(xiàn)報道，進(jìn)行歸納和分析，以期尋找頭孢呋辛致過敏性休克的一般規(guī)律、特點(diǎn)，探討其與圍術(shù)期患者麻醉狀態(tài)、麻醉藥物之間是否存在相關(guān)性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫2000～2013年收錄的頭孢呋辛致過敏性休克的文獻(xiàn)，中文以“頭孢呋辛”和“過敏性休克”為關(guān)鍵詞，匹配度為模 糊；英 文 以“cefuroxime”和“allergic shock／anaphylactic shock／shock anaphylacticus”為檢索詞。最終入選文獻(xiàn)29篇，包括中文25篇（26例），英文4篇（4例），結(jié)合作者在臨床收集的4例，共34例。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；原始文獻(xiàn)內(nèi)容為頭孢呋辛致過敏性休克的個案報道；患者性別、年齡、原發(fā)疾病、藥物過敏史、頭孢呋辛用法用量、過敏性休克發(fā)生時間、搶救措施及轉(zhuǎn)歸等資料完整。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：資料完整性及詳實(shí)性較差；二次文獻(xiàn)或綜述；同一病例重復(fù)報道；不符合過敏性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］的病例報道。關(guān)聯(lián)性再評價結(jié)果否定頭孢呋辛導(dǎo)致過敏性休克。由兩位研究者交叉進(jìn)行資料提取與錄入，并交叉校對。

2 結(jié) 果

2.1 性別與年齡年齡界限參照WHO 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分。34例頭孢呋辛致過敏性休克患者中，男17例，女17例；平均年齡為（43.19＋22.10）歲，年齡最小者為14個月，最大者為75歲。青壯年人群所占比較大，但經(jīng)χ2檢驗(yàn)，與其他年齡段比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體藥物不良反應(yīng)發(fā)生的性別與年齡分布見表1。

表1 頭孢呋辛致過敏性休克的性別與年齡分布

2.2 過敏史及皮試情況 34例頭孢呋辛致過敏性休克患者中，有12例患者使用頭孢呋辛原液50mg／0.1mL 進(jìn)行皮試，其中10例患者結(jié)果為陰性；其余22例患者未做皮試。7例患者既往有藥物過敏史，其中青霉素過敏4例，氨芐青霉素過敏1例，普魯卡因過敏1例，鏈霉素1例。

2.3 給藥途徑 頭孢呋辛致過敏性休克以靜脈滴注發(fā)生例數(shù)最多，占總數(shù)的73.5%；其他給藥途徑發(fā)生例數(shù)為口服5 例（14.7%），前房內(nèi)注射2例（5.9%）；另有2例（5.9%）患者在皮試時即發(fā)生了過敏性休克。

2.4 用藥時間及發(fā)生時間 頭孢呋辛致過敏性休克大多發(fā)生在用藥30min以 內(nèi)，有23 例（67.7%）；30 min 至2h（4 例，11.8%）及用藥大于7d（4例，11.8%）次之。最快的為靜脈滴注藥液輸入1min及皮試后立即發(fā)生，最慢的連續(xù)用藥10d才發(fā)生，詳細(xì)情況見表2。

表2 頭孢呋辛致過敏性休克的發(fā)生時間及構(gòu)成比

2.5 用藥目的及合并用藥 34例使用頭孢呋辛的患者，22例是用于治療感染，分別為扁桃體炎14例，呼吸道感染5例，泌尿道感染3例；12例為圍術(shù)期預(yù)防用藥，其中文獻(xiàn)報道8例，本院4例，具體手術(shù)名稱、給藥時間及過敏性休克發(fā)生時間等情況見表3。

10例過敏性休克發(fā)生于麻醉狀態(tài)下，6例為麻醉后立即給予頭孢呋辛，在靜脈滴注后的不同時間發(fā)生；這些患者均排除了麻醉藥物所致。6例患者中，1例白內(nèi)障患者未交待麻醉藥物；其余5例合并用藥情況為：利多卡因4例、七氟烷3例、阿曲庫銨4例、依托咪酯3例、氯化琥珀膽堿3例、丙泊酚4例、芬太尼4例、布比卡因1例、右美托咪定1例。

表3 圍術(shù)期預(yù)防使用頭孢呋辛致過敏性休克情況

2.6 轉(zhuǎn)歸 34例患者過敏性休克后均采取了停藥，給予腎上腺素、地塞米松或甲基潑尼松及多巴胺等抗過敏、升壓等處理，經(jīng)搶救后32例患者好轉(zhuǎn)，2例死亡。死亡的2例患者用藥前均進(jìn)行了皮試，結(jié)果為陰性。

3 討 論

3.1 頭孢呋辛化學(xué)結(jié)構(gòu)與過敏性休克 β內(nèi)酰胺環(huán)是頭孢菌素與青霉素類共有的抗原決定簇，是二者發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。但青霉素類導(dǎo)致過敏性休克的主要抗原決定簇為青霉噻唑基的多聚物，單純的β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)只能與其特異性抗體形成單價結(jié)合，由于分子量低并不引起變態(tài)反應(yīng)；而頭孢菌素導(dǎo)致過敏的主要抗原決定簇是R2 側(cè)鏈結(jié)構(gòu)。因此頭孢呋辛與青霉素類雖有一定的交叉過敏發(fā)生，但發(fā)生率較低，也說明β內(nèi)酰胺環(huán)僅是頭孢呋辛過敏性休克結(jié)構(gòu)識別的次要位點(diǎn)，而非主要位點(diǎn)［11］。

Desanpendro等［12］對1例頭孢呋辛致過敏性休克男性患者進(jìn)行了一系列的皮試，皮試的藥物有頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢尼西，放射變應(yīng)原吸附劑試驗(yàn)（RAST），并連續(xù)檢測患者體內(nèi)特異性IgE 水平。結(jié)果顯示，頭孢呋辛與頭孢噻肟在皮試結(jié)束后IgE 水平即明顯升高，51d達(dá)到最高水平，115d仍處于較高水平（RAST＞3）；其他頭孢菌素的IgE值則一直處于較低水平（RAST＜1）。這些頭孢菌素均具有相同的母核，僅R1、R2側(cè)鏈不同。究其原因，主要是由于頭孢呋辛與頭孢噻肟側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相似，因此二者交叉過敏率較高，證實(shí)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)是頭孢呋辛致過敏性休克的主要識別位點(diǎn)。Hasdenteufel等［13］也對頭孢呋辛過敏性休克患者進(jìn)行了不同β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)及皮內(nèi)試驗(yàn)，并對不同分子結(jié)構(gòu)的藥物進(jìn)行安全分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮試陽性的藥物（頭孢呋辛、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢曲松、苯唑西林）均含有甲氧基團(tuán)，皮試陰性的藥物（青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉、頭孢克洛）均不含甲氧基；頭孢他啶雖含有甲氧基團(tuán)，但由于存在空間位阻，因而為陰性。

3.2 圍術(shù)期狀態(tài)與頭孢呋辛過敏性休克

3.2.1 機(jī)體麻醉狀態(tài) 麻醉期間嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生率較低［14-15］，卻是嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的重要因素之一，且由于各種因素致使其發(fā)生率往往被低估［16］?；颊咴诮邮苈樽砗褪中g(shù)操作時，生命體征變化的復(fù)雜性給過敏性休克的診斷和治療帶來了一定困難。過敏性休克主要表現(xiàn)為低血壓、心動過速、呼吸困難及支氣管痙攣所致的低氧血癥，查體發(fā)現(xiàn)有皮膚潮紅或者皮疹，聽診發(fā)現(xiàn)雙肺有干濕性啰音；患者胸腹部出現(xiàn)皮疹及測量麻醉平面后，即可判斷麻醉意外或過敏性休克；應(yīng)用激素后，病人恢復(fù)迅速，肯定過敏性休克的診斷［17］。本研究頭孢呋辛在圍術(shù)期導(dǎo)致過敏休克的患者共11例，其中8例發(fā)生于麻醉狀態(tài)下。吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能抑制是機(jī)體全身麻醉狀態(tài)下免疫功能變化的主要表現(xiàn)，此時T 細(xì)胞的抗原反應(yīng)減弱、B細(xì)胞產(chǎn)生抗體能力下降［18］。從免疫方面講，麻醉狀態(tài)可能不是增加頭孢呋辛致過敏性休克發(fā)生率的因素。但麻醉狀態(tài)下機(jī)體的應(yīng)激能力下降、代謝改變，使發(fā)生過敏性休克后的死亡風(fēng)險增高。頭孢呋辛在麻醉前給藥導(dǎo)致過敏性休克的報道僅有1例，因此應(yīng)注意抗菌藥物的給藥順序，在麻醉前或誘導(dǎo)麻醉時給藥可能會降低其發(fā)生過敏性休克的風(fēng)險。

3.2.2 麻醉用藥 麻醉藥物本身可引起過敏性休克，其中神經(jīng)肌肉阻斷劑（NMBAS）是最常見的引發(fā)圍術(shù)期過敏的藥物，包括琥珀膽堿、羅庫溴銨及順式阿曲庫銨等［19］。丙泊酚、芬太尼及利多卡因等也屢見報道［20-21］。頭孢呋辛導(dǎo)致圍術(shù)期過敏性休克的患者中，合并應(yīng)用最多的藥物為芬太尼、丙泊酚、阿曲庫銨及利多卡因等。雖然上述圍術(shù)期過敏性休克的病例報道均已排除麻醉藥物所致，但這些麻醉藥均可刺激肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等釋放組胺、前列腺素D2、白三烯、5-羥色胺等眾多炎性介質(zhì)［22］，因此可能是增加過敏性休克發(fā)生風(fēng)險的一個重要因素。

3.3 年齡因素與性別因素 過敏性休克屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，主要由血清IgE抗體介導(dǎo)，效應(yīng)細(xì)胞是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞［23］。當(dāng)變應(yīng)原初次進(jìn)入人體后，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)致敏Th2細(xì)胞，進(jìn)一步激活B 細(xì)胞產(chǎn)生IgE 抗體，IgE 與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜表面FcεR 受體結(jié)合，機(jī)體處于致敏狀態(tài)；當(dāng)相同的變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體，很快與致敏的嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，釋放大量炎癥介質(zhì)，如組胺、前列腺素D2、LTs等，從而產(chǎn)生平滑肌收縮、腺體分泌增加、毛細(xì)血管擴(kuò)張等效應(yīng)而導(dǎo)致休克［24］。本研究結(jié)果顯示，頭孢呋辛導(dǎo)致過敏性休克與患者的性別、年齡均無明顯相關(guān)性，與其發(fā)生機(jī)制相吻合。

3.4 患者體質(zhì) 30例頭孢呋辛致過敏性休克的患者中，7例患者具有過敏史，說明頭孢呋辛所致過敏性休克與患者的過敏體質(zhì)明顯相關(guān)。有過敏史的患者中，1例進(jìn)行了皮試，結(jié)果為陰性。10例患者頭孢呋辛原液皮試均為陰性，其中1例有青霉素過敏史，提示其不良反應(yīng)較難預(yù)測，即使皮試陰性者也應(yīng)做好藥品、器械的搶救準(zhǔn)備；67.7%的過敏性休克發(fā)生于給藥30min內(nèi)，而6例為遲發(fā)型，表明頭孢呋辛抗原是多樣的，也可能同時存在多種類型的變態(tài)反應(yīng)。

頭孢呋辛因其抗菌譜廣、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、藥動學(xué)特征良好及誘導(dǎo)耐藥相對較低等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期預(yù)防用藥。頭孢呋辛致圍術(shù)期過敏性休克，麻醉后給藥較麻醉前給藥發(fā)生率高。究其原因，可能是由于外科麻醉后，患者的機(jī)體應(yīng)激能力下降、代謝改變，導(dǎo)致發(fā)生過敏性休克的風(fēng)險增加。因此應(yīng)注意給藥順序，麻醉前或誘導(dǎo)麻醉時給藥可能會降低過敏性休克的發(fā)生風(fēng)險?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》規(guī)定于術(shù)前0.5～2h內(nèi)，或麻醉開始時首次給藥。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟知過敏性休克的特點(diǎn)及搶救技術(shù)，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者藥物過敏史，用藥過程中要嚴(yán)密觀察患者，做到盡早發(fā)現(xiàn)并及時處理。另外，頭孢呋辛致過敏性休克一部分還具有一定的潛伏期，因此要警惕遲發(fā)型過敏性休克，對于已連續(xù)多次使用該藥后的用藥過程也應(yīng)密切注意。

［1］ Barry P.Adoption of intracameral antibiotic prophylaxis of endophthalmitis following cataract surgery：update on the ESCRS Endophthalmitis Study［J］.J Cataract Refract Surg，2014，40（1）：138-142.

［2］ Abi KM，Damak H，Déc OD.Anaphylaxis and anaphylactic shock［J］.Rev Med Suisse，2014，10（438）：1511-1515.

［3］ Moisseiev E，Levinger E.Anaphylactic reaction following intracameral cefuroxime injection during cataract surgery［J］.J Cataract Refract Surg，2013，39（9）：1432-1434.

［4］ Prosser DP，Gompels M.Anaphylactic shock due to cefuroxime in a patient taking penicillin prophylaxis［J］.Paediatr Anaesth，2002，12（1）：73-75.

［5］ Villada JR，Vicente U，Javaloy J，et al.Severe anaphylactic reaction after intracameral antibiotic administration during cataract surgery［J］.J Cataract Refract Surg，2005，31（3）：620-621.

［6］ 王連英，陳洪蘭，周傳影.1例頭孢呋辛鈉靜脈滴注致過敏性休克的搶救與護(hù)理［J］.當(dāng)代護(hù)士：學(xué)術(shù)版，2011，19（7）：143-144.

［7］ 郭耀軍，劉才堂，畢林.剖宮產(chǎn)術(shù)中產(chǎn)婦過敏性休克成功搶救1例分析［J］.中國誤診學(xué)雜志，2009，9（10）：2491-2492.

［8］ 周燕飛，辛學(xué)俊.頭孢呋辛鈉致遲發(fā)性過敏性休克的救護(hù)［J］.西北藥學(xué)雜志，2007，22（5）：275.

［9］ 李凱燕，董麗，王栩軼，等.頭孢呋辛鈉致過敏性休克的原因分析［J］.藥物與臨床，2003，18（2）：51-52.

［10］ 劉暢，賈志凌.注射用頭孢呋辛鈉引起過敏反應(yīng)1例分析［J］.中國誤診學(xué)雜志，2008，8（20）：5036-5036.

［11］ Campagna JD，Bond MC，Schabelman E，et al.The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients：a literature review［J］.J Emerg Med，2012，42（5）：612-620.

［12］ Desanpendro BS，Mayorga C，Torres MJ，et al.Boosted IgE response after anaphylaxis reaction to cefuroxime with cross-reactivity withcefotaxime［J］.Ann Allergy Asthma Immunol，2002，89（1）：101-103.

［13］ Hasdenteufel F，Luyasu S，Renaudin JM，et al.Anaphylactic shock associated with cefuroxime axetil：structureactivity relationships［J］.Ann Pharmacother，2007，41（6）：1069-1072.

［14］ Mertes PM，Laxenaire MC.Allergic reactions occurring during anaesthesia［J］.Eur J Anaesthesiol，2002，19（4）：240-262.

［15］ Nabatame M，Mori M，Ikeda Y，et al.Incidence and clinical features of anaphylaxis during general anesthesia［J］.Masui，2010，59（2）：252-256.

［16］ Malinovsky JM，Decagny S，Wessel F，et al.Systematic follow-up increases incidence of anaphylaxis during adverse reactions in anesthetized patients［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2008，52（2）：175-181.

［17］ Freeman SG，Love NJ，Misbah SA，et al.Impact of national guidelines on reporting anaphylaxis during anaes-thesia--an outcome audit［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2013，57（10）：1287-1292.

［18］ 于金貴.麻醉對免疫功能的影響［C］／／山東省第十六次麻醉學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編，2013：138-142.

［19］ Dewachter P，Mouton-Faivre C，Castells MC，et al.Anesthesia in the patient with multiple drug allergies：are all allergies the same？［J］.Curr Opin Anaesthesiol，2011，24（3）：320-325.

［20］ Belso N，Kui R，Szegesdi I，et al.Propofol and fentanyl induced perioperative anaphylaxis［J］.Br J Anaesth，2011，106（2）：283-284.

［21］ Al-Dosary K，Al-Qahtani A，Alangari A.Anaphylaxis to lidocaine with tolerance to articaine in a 12year old girl［J］.Saudi Pharm J，2014，22（3）：280-282.

［22］ Magnan A，Pipet A，Bérard F，et al.Mechanisms of allergic reactions occurring during anaesthesia［J］.Ann Fr Anesth Reanim，2011，30（3）：240-245.

［23］ Simons FE.Anaphylaxis pathogenesis and treatment［J］.Allergy，2011，66（Suppl 95）：31-34.

［24］ Galli SJ，Tsai M.IgE and mast cells in allergic disease［J］.Nat Med，2012，18（5）：693-704.