何改平(綜述)，張　彬(審校)

(天津市第四醫(yī)院腦系科，天津300222)

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新型口服抗凝藥物的研究進(jìn)展

何改平※(綜述)，張彬(審校)

(天津市第四醫(yī)院腦系科，天津300222)

摘要：新型口服抗凝藥物(NOAC)通過(guò)凝血酶(達(dá)比加群酯)或凝血因子X(jué)a(利伐沙班和阿哌沙班)途徑預(yù)防和治療血栓。與維生素K抑制劑(如華法林)比較，NOAC優(yōu)勢(shì)明顯，起效快、代謝迅速、藥物相互作用少、藥動(dòng)學(xué)預(yù)測(cè)性好、不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能。近期臨床試驗(yàn)證實(shí)了NOAC預(yù)防心房顫動(dòng)患者卒中和栓塞、骨科手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的安全性和有效性。

關(guān)鍵詞：新型口服抗凝藥物；華法林；心房顫動(dòng)；血栓栓塞

維生素K拮抗劑——華法林是50年來(lái)唯一的口服抗凝藥物，廣泛應(yīng)用于血栓栓塞事件的預(yù)防。華法林抗栓效果明確、可靠，但也存在一些缺陷,如治療窗口窄，需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，治療反應(yīng)個(gè)體差異大,容易受食物、藥物的影響，起效和失效時(shí)間長(zhǎng)等。近年來(lái)，新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOAC)的出現(xiàn)為抗栓治療提供了新選擇。NOAC主要包括凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和因子X(jué)a抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)。現(xiàn)對(duì)NOAC的研究進(jìn)展綜述如下。

1華法林和NOAC的藥物特性

華法林抗凝劑量在不同的個(gè)體之間差異很大?；?CYP 2C9和VKORC1)多態(tài)性、維生素K的攝入、服用其他藥物、飲酒、年齡、體質(zhì)量和疾病狀態(tài)等均會(huì)影響其藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，必須進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)，保證患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)在目標(biāo)范圍內(nèi)[1-2]。

達(dá)比加群酯是一種前體藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，競(jìng)爭(zhēng)性抑制凝血酶。細(xì)胞色素C P450(CYP)酶或氧化還原酶不能分解達(dá)比加群。達(dá)比加群酯生物利用度較低，需要包裹在酒石酸中以利于吸收。服用時(shí)必須整片吞咽，不能分割、咀嚼等，也不能通過(guò)鼻飼管、胃管等給藥。藥物具有吸濕性，開(kāi)封后，必須在4個(gè)月內(nèi)服用。達(dá)比加群酯藥物相互間作用較少，但P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁增加藥物濃度。利福平等P糖蛋白誘導(dǎo)劑降低藥物濃度，拮抗其抗凝作用。輕度腎功能異?；颊咴趹?yīng)用P糖蛋白抑制劑時(shí)(如酮康唑)，應(yīng)該降低達(dá)比加群酯的劑量[3]。

利伐沙班和阿哌沙班不是前體藥，它們可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合凝血因子X(jué)a位點(diǎn)，生物利用度較高。利伐沙班在胃吸收，而阿哌沙班在胃腸道都可以吸收。利伐沙班可以碾碎后通過(guò)胃管給藥。利伐沙班代謝途徑有兩個(gè)，1/3以原型的形式通過(guò)腎臟代謝，67%在肝臟中經(jīng)CYP 3A4轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。服用P糖蛋白抑制劑(酮康唑、伊曲康唑)和誘導(dǎo)劑(利福平、卡馬西平、苯妥英)、肝功能異常的患者(Child-Pugh B、C)不宜使用利伐沙班。阿哌沙班通過(guò)肝臟代謝(部分為CYP 3A4)，75%通過(guò)糞便排出，25%通過(guò)腎臟排出。CYP 3A4和P糖蛋白抑制劑導(dǎo)致血漿中阿哌沙班濃度升高，此時(shí)應(yīng)該降低阿哌沙班的劑量。肝功能輕度異常時(shí)，無(wú)需調(diào)整阿哌沙班的劑量，中、重度肝功能異常時(shí)，不宜應(yīng)用阿哌沙班(表1、表2)[4]。

表1　華法林與NOAC特性比較

NOAC：新型口服抗凝藥物；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值

表2　NOAC與華法林相比的優(yōu)缺點(diǎn)

NOAC：新型口服抗凝藥物

2NOAC可有效預(yù)防房顫患者卒中和栓塞的發(fā)生

NOAC在房顫中應(yīng)用的關(guān)鍵隨機(jī)臨床試驗(yàn)分別是隨機(jī)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期抗凝治療(RE-LY)[5]、口服Xa因子抑制劑利伐沙班與維生素K拮抗劑比較預(yù)防房顫卒中和栓塞(ROCKET-AF)[6]和阿哌沙班在房顫患者減少卒中和其他血栓栓塞事件(ARISTOTLE)[7]。

RE-LY試驗(yàn)對(duì)比了達(dá)比加群酯和華法林預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中的療效[5]。該研究納入房顫患者18 113例，隨機(jī)分為達(dá)比加群酯110 mg 每日2次、150 mg 每日2次和華法林3組。結(jié)果顯示，達(dá)比加群110 mg的療效不劣于華法林非劣效性(P<0.001)，大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P=0.003)；而150 mg 的療效優(yōu)于華法林(P<0.001)，大出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。與華法林比較，達(dá)比加群酯降低病死率10%/年。但研究也發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群酯增加心肌梗死的發(fā)生率。與華法林相比，達(dá)比加群110 mg組心肌梗死發(fā)生率小幅度增加(0.72%/年比0.53%/年，P=0.07)，150 mg組顯著增加(0.74%/年比0.53%/年，P=0.048)。

ROCKET-AF試驗(yàn)對(duì)比了利伐沙班和華法林預(yù)防房顫患者卒中和栓塞的療效[6]。研究納入14 264例非瓣膜性房顫患者，隨機(jī)分為利伐沙班組(20 mg 每日1次)和華法林組。結(jié)果表明，利伐沙班卒中和全身性栓塞發(fā)生率為1.7%/年，華法林組為2.2%(非劣性，P<0.001)。利伐沙班組大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率與華法林組相當(dāng)(14.9%/年比14.5%/年，P=0.44)。利伐沙班組顱內(nèi)出血的發(fā)生率(0.5%/年)較華法林組(0.7%/年)降低33%(P=0.019)，非顱內(nèi)出血的發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出血相關(guān)病死率降低50%(P=0.003)。利伐沙班組MI發(fā)生率較華法林組有降低趨勢(shì)(1.43%和1.78%，P=0.121)。

ARISTOTLE試驗(yàn)對(duì)比了阿哌沙班和華法林預(yù)防房顫患者卒中和其他血栓栓塞事件的療效[7]。該研究納入18 201例非瓣膜性房顫患者，隨機(jī)分為阿哌沙班組(5 mg 每日2次)和華法林組。結(jié)果顯示，阿哌沙班組卒中和全身性栓塞優(yōu)于華法林組(1.27%/年比1.60%/年，P=0.01)。阿哌沙班組大出血的發(fā)生率較華法林組降低31%(P<0.001)，全因病死率降低11%(P=0.047)，出血性腦卒中和顱內(nèi)出血發(fā)生率分別降低49%和58%(P<0.001)。

達(dá)比加群酯 150 mg 每日2次和利伐沙班出血發(fā)生率與華法林相似。阿哌沙班出血發(fā)生率較華法林低(RR=0.69， 95%CI0.60～0.80,P<0.001)。上述3種藥物腦出血發(fā)生率較華法林減低50%左右，這可能與其抗凝靶點(diǎn)不同有關(guān)。 但達(dá)比加群酯和利伐沙班其他部位的出血率較高，尤其是胃腸道出血。高齡，尤其是85歲以上的患者，達(dá)比加群酯出血率較高[1]。

目前所有NOAC治療房顫的說(shuō)明書(shū)都明確標(biāo)識(shí)：如果患者停止藥物，且不使用替代藥物，有增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。如果不按照處方服藥，NOAC的抗凝作用會(huì)迅速消退，可能導(dǎo)致卒中的發(fā)生。利伐沙班和阿哌沙班的3期臨床試驗(yàn)ROCKET-AF和ARISTOTLE末期發(fā)生了一系列血栓事件，這可能與NOAC患者轉(zhuǎn)換為華法林治療過(guò)程中，沒(méi)有低分子肝素重疊期相關(guān)[8]。NOAC轉(zhuǎn)換服用華法林的患者需要兩藥重疊應(yīng)用一段時(shí)間，使INR達(dá)到目標(biāo)值。

3NOAC用于靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防和治療

3.1骨科手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防利伐沙班用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的臨床試驗(yàn)是RECORD系列研究，它包括4項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，RECORD 1、2、3和4。RECORD 1和2納入的是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，RECORD 3和4納入的是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，隨機(jī)分為利伐沙班組(10 mg 每日1次)和依諾肝素組(40 mg 每日1次，RECORD 1/2/3；30 mg 每日2次，RECORD 4)。研究的主要療效終點(diǎn)是深靜脈栓塞、非致死性肺栓塞和全因病死率，主要安全終點(diǎn)是大出血。4項(xiàng)研究得到一致性結(jié)論：利伐沙班療效優(yōu)于依諾肝素，大出血發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9-12]。

3.2急性深靜脈血栓形成和肺栓塞的治療和預(yù)防口服利伐沙班治療癥狀性血栓栓塞(EINSTEIN)研究[13-14]比較了利伐沙班和依諾肝素聯(lián)合華法林治療深靜脈栓塞和非致死性肺栓塞的療效。利伐沙班15 mg 每日2次，3周，隨后20 mg 每日1次。根據(jù)深靜脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)水平確定治療期限，持續(xù)3、6或12個(gè)月。依諾肝素聯(lián)合華法林至少5 d，之后華法林維持INR在2.0～3.0。結(jié)果顯示，利伐沙班在主要有效性終點(diǎn)不劣于依諾肝素聯(lián)合華法林，安全性終點(diǎn)兩組相似。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，利伐沙班使深靜脈栓塞的復(fù)發(fā)率降低82%，大出血發(fā)生率升高0.7%，臨床相關(guān)其他出血升高5.4%。阿哌沙班治療靜脈血栓栓塞(AMPLIFY)試驗(yàn)評(píng)價(jià)阿哌沙班治療急性深靜脈栓塞或者非致死性肺栓塞患者的療效，阿哌沙班10 mg 每日2次，持續(xù)1周后，改為 5 mg 每日2次。結(jié)果顯示，阿哌沙班應(yīng)用6個(gè)月療效不劣于目前標(biāo)準(zhǔn)治療，且降低出血發(fā)生率[15]。

NOAC使癥狀性靜脈血栓栓塞癥治療簡(jiǎn)單化，不需要肝素和華法林重疊期，減少住院時(shí)間和凝血功能監(jiān)測(cè)，從而減少了靜脈血栓栓塞癥的治療費(fèi)用。

4NOAC解毒劑和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)

達(dá)比加群酯沒(méi)有特效的解毒劑逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。最近一種單克隆抗體正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[16]。嚴(yán)重出血的處理和監(jiān)測(cè)方法建議已經(jīng)發(fā)布[17]。血液透析可去除60%的達(dá)比加群酯，可作為達(dá)比加群酯中毒的解救方法。利伐沙班和阿哌沙班呈蛋白高結(jié)合性，因此血液透析不能去除。目前還沒(méi)有明確有效的因子X(jué)a抑制劑的解毒劑。目前正在研究的重組因子X(jué)a可能有效[18]。

雖然NOAC本身不需要監(jiān)測(cè)凝血功能及其藥物濃度，但是當(dāng)發(fā)生大出血時(shí)，監(jiān)測(cè)藥物濃度有助于判斷是NOAC濃度過(guò)高還是其他原因?qū)е碌某鲅绺尾?dǎo)致的凝血異?；蛘邚浬⑿匝軆?nèi)凝血等。另外，在進(jìn)行某些外科大手術(shù)前(如神經(jīng)外科手術(shù)或者心臟手術(shù))有必要監(jiān)測(cè)藥物的濃度和凝血功能。

蛇毒凝血時(shí)間和稀釋凝血酶時(shí)間可用來(lái)檢測(cè)達(dá)比加群酯的抗凝效果。雖然影響凝血酶時(shí)間的因素有很多，但是用來(lái)監(jiān)測(cè)臨床相關(guān)血漿藥物濃度還是很敏感的。達(dá)比加群酯延長(zhǎng)部分凝血活酶時(shí)間，但延長(zhǎng)的時(shí)間并不是劑量依賴性。部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)提示可能存在達(dá)比加群酯，但是并不能確定其濃度及其抗凝活性。對(duì)于口服因子X(jué)a抑制劑而言，凝血酶原時(shí)間較部分凝血活酶時(shí)間更加敏感。阿哌沙班對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響較利伐沙班小。標(biāo)準(zhǔn)校訂的抗因子X(jué)a發(fā)色法是檢測(cè)口服直接因子X(jué)a抑制劑敏感和特異的方法。結(jié)果的解讀需要結(jié)合藥物服用的時(shí)間和藥物動(dòng)力學(xué)[19]。

在當(dāng)前沒(méi)有特異性NOAC解毒劑的情況下，如果出現(xiàn)了嚴(yán)重出血事件，凝血酶原復(fù)合物、重組Ⅶa等可以試用。但是,對(duì)于這些方法在致命性出血時(shí)的有效性和安全性仍不清楚。如果NOAC能合理使用，即使沒(méi)有特效解毒劑也不會(huì)影響其廣泛使用，因?yàn)樾枰褂媒舛緞┑那闆r很少[20]。

5NOAC在慢性腎功能不全患者中應(yīng)用的注意事項(xiàng)

80%達(dá)比加群酯、33%利伐沙班和25%阿哌沙班通過(guò)腎臟代謝。因此，在應(yīng)用NOAC前必須檢測(cè)腎功能，最好能計(jì)算肌酐清除率。 所有達(dá)比加群酯和利伐沙班的臨床試驗(yàn)都將肌酐清除率<30 mL/min的患者排除，ARISTOTLE試驗(yàn)[7]的排除標(biāo)準(zhǔn)是肌酐清除率<25 mL/min。肌酐清除率在30～49 mL/min 的患者，利伐沙班的劑量減少到15 mg；但RE-LY試驗(yàn)[5]達(dá)比加群酯的劑量沒(méi)有調(diào)整。美國(guó)食品藥品管理局只批準(zhǔn)了150 mg方案的達(dá)比加群酯，而其他國(guó)家則批準(zhǔn)了150 mg和110 mg兩種方案的達(dá)比加群酯，這使醫(yī)師有劑量選擇的余地[21]。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)計(jì)算，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)肌酐清除率15～29 mL/min的房顫患者達(dá)比加群酯可減量至75 mg 每日2次[22]。美國(guó)食品藥品管理局也批準(zhǔn)了肌酐清除率15～29 mL/min的房顫患者利伐沙班的劑量減到15 mg 每日1次。ARISTOTLE試驗(yàn)[7]中，如果患者有高齡、低體質(zhì)量和腎功能不全中的兩項(xiàng)，阿哌沙班的劑量就減低50%。美國(guó)食品藥品管理局也批準(zhǔn)肌酐清除率15～24 mL/min的患者，阿哌沙班的劑量調(diào)整至2.5 mg 每日2次(表3)[1]。但是,許多醫(yī)師擔(dān)心在目前NOAC沒(méi)有解毒劑和其他有效方法解救NOAC抗凝作用的情況下，這樣應(yīng)用會(huì)有較大的風(fēng)險(xiǎn)。

表3　美國(guó)批準(zhǔn)的NOAC的適應(yīng)證　(2013年)

NOAC：新型口服抗凝藥物

6小結(jié)

以達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等為代表的NOAC，通過(guò)抑制凝血酶或凝血因子X(jué)a途徑影響血栓的形成。與華法林比較，其顯示出較大的優(yōu)勢(shì)。NOAC的出現(xiàn)為血栓栓塞病和房顫患者帶來(lái)了新的選擇，其短期療效不劣于甚至優(yōu)于華法林。但長(zhǎng)期療效及其不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究和長(zhǎng)期隨訪證實(shí)。合理規(guī)范使用NOAC，可更好地造福房顫和血栓栓塞癥患者。

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Research Advances in New Oral Anticoagulants

HEGai-ping,ZHANGBin.

(DepartmentofNeurology,TianjinFourthHospital,Tianjin300222,China)

Abstract：The new oral anticoagulants(NOAC) target on either thrombin(dabigatran etexilate) or clotting factor Xa (rivaroxaban and apixaban) for the prevention and treatment of thrombosis.Compared with vitamin K inhibitors(such as warfarin),NOAC have pharmacologic advantages of rapid onset/offset of action,few drug interactions,predictable pharmacokinetics,and no requirement for regular coagulation monitoring.Recent clinical trials have demonstrated the efficacy and safety of NOAC in preventing and treating stroke in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism as well as venous thromboembolism in patients after hip or knee arthroplasty.

Key words:New oral anticoagulants; Warfarin; Atrial fibrillation; Thromboembolism

收稿日期:2014-03-21修回日期:2014-07-21編輯:伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.034

中圖分類號(hào):R972

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)08-1432-04