張文卉(綜述)，孟照輝(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 分子心血管病研究室，昆明 650032)

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冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象的病理生理及診治研究進(jìn)展

張文卉△(綜述)，孟照輝※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 分子心血管病研究室，昆明 650032)

摘要：急性ST段抬高型心肌梗死患者接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后，盡管40%～50%的患者梗死相關(guān)血管開通，但心肌組織仍然灌注不足，即無復(fù)流現(xiàn)象。無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遠(yuǎn)端血栓栓塞、缺血性損傷、再灌注性損傷和微循環(huán)個(gè)體易損性等。無復(fù)流可加重左心室重構(gòu)、降低左心室功能及短期或長期生存率，早期診斷和治療可明顯改善臨床療效及預(yù)后。冠狀動脈血管造影、心肌呈色分級、心電圖、心肌聲學(xué)造影、心臟磁共振成像技術(shù)等均可檢測無復(fù)流的發(fā)生。此外，在冠狀動脈梗死初期或再灌注早期給予患者相應(yīng)治療，如遠(yuǎn)端保護(hù)裝置、舒血管、抗血小板和溶栓藥物等均可減少或改善無復(fù)流的發(fā)生。該文的目的是全面總結(jié)無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制、評估方法、預(yù)防和治療策略。

關(guān)鍵詞：心肌梗死；再灌注損傷；冠狀血管造影術(shù)

急性ST段抬高型心肌梗死是發(fā)達(dá)國家住院患者高發(fā)病率和病死率的首要原因，為了盡快開通梗死動脈，實(shí)現(xiàn)微血管再灌注，減少梗死面積，經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)已經(jīng)成為首選治療方案[1]。但40%~50%的接受PCI治療的心肌梗死患者盡管開通了相關(guān)梗死血管，心肌組織仍無法獲得完全再灌注，心肌血流量減少，這一現(xiàn)象被稱為“無復(fù)流現(xiàn)象”[2-4]?！盁o復(fù)流”最早由Schwartz和Kloner[5]于1974年首先提出，后來又根據(jù)冠狀動脈無復(fù)流發(fā)生的具體特征和發(fā)病機(jī)制的不同，將無復(fù)流劃分為實(shí)驗(yàn)性無復(fù)流(解剖無復(fù)流)、心肌梗死再灌注無復(fù)流和血管造影無復(fù)流3種[6]。無復(fù)流現(xiàn)象是PCI后的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，可增加心肌梗死患者發(fā)生惡性心律失常、心包積液、心包壓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者短期和長期的預(yù)后[3,7]，因此，無復(fù)流現(xiàn)象在臨床上越來越受到重視。無復(fù)流的發(fā)生是一個(gè)動態(tài)過程，有多種發(fā)病機(jī)制，給予患者個(gè)體化治療對減少無復(fù)流的發(fā)生及危害具有重要作用?，F(xiàn)主要闡述無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的最新發(fā)病機(jī)制、診斷方法及預(yù)防和治療策略。

1發(fā)病機(jī)制

無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生是多種因素相互作用的結(jié)果，包括微血管遠(yuǎn)端血栓栓塞、缺血性損傷、再灌注性損傷和微血管個(gè)體易損性[8]等，其中，缺血-再灌注損傷是無復(fù)流病理生理機(jī)制的核心(表1)。

表1　無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制及治療策略

1.1遠(yuǎn)端血栓栓塞破碎的冠狀動脈粥樣斑塊和微血栓是PCI中堵塞微血管，形成遠(yuǎn)端栓塞的主要物質(zhì)。Okamura等[9]采用冠狀動脈多普勒導(dǎo)絲檢測高強(qiáng)度瞬態(tài)信號來記錄栓子微粒的數(shù)量，結(jié)果顯示，整個(gè)PCI過程中，栓子的平均數(shù)量是25個(gè)。雖然這樣數(shù)量的栓子對冠狀動脈血流不會造成重大影響，但當(dāng)栓子>200 μm時(shí)，就會阻塞小動脈。Bahrmann等[10]研究報(bào)道，微血栓的數(shù)量與圍手術(shù)期肌鈣蛋白I的升高相關(guān)(r=0.565，P<0.001)。微血栓除了阻塞微血管系統(tǒng)外，還能通過促使單核/巨噬細(xì)胞浸潤和腫瘤壞死因子α的分泌誘導(dǎo)炎性反應(yīng)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，栓塞的血管中，5-羥色胺、血栓素A2和腫瘤壞死因子α均明顯升高，后兩者可以協(xié)同5-羥色胺加強(qiáng)血管收縮[12]。以上這些機(jī)制均促使心肌梗死患者PCI中無復(fù)流的發(fā)生。

1.2缺血性損傷心肌缺血時(shí)間和面積是無復(fù)流發(fā)生的重要預(yù)測因子[2]。缺血性損傷主要損害血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞，內(nèi)皮損傷促使紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板等聚集形成的栓子，覆蓋在粥樣斑塊表面并向血管管腔內(nèi)突出，使微動脈管腔面積減小、血流速度減慢，同時(shí)心肌梗死區(qū)域間質(zhì)高度水腫，使微血管受壓，以上這些因素均可造成微血管缺血性損傷。動物實(shí)驗(yàn)表明，冠狀動脈梗死時(shí)間與心肌壞死顯著相關(guān)[13]。因此，減少缺血-再灌注時(shí)間可以顯著減少無復(fù)流的發(fā)生。此外，較大面積的心肌缺血區(qū)域與無復(fù)流的發(fā)生也密切相關(guān)。

1.3再灌注損傷再灌注損傷促使無復(fù)流發(fā)生的過程非常復(fù)雜，其中炎性介質(zhì)中性粒細(xì)胞[14]、血小板[15]和內(nèi)皮細(xì)胞[16]扮演著重要角色。心肌缺血-再灌注時(shí)，大量中性粒細(xì)胞和血小板浸入冠狀動脈微循環(huán)，釋放氧自由基和炎性因子等[12]，引起內(nèi)皮和間質(zhì)損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板釋放大量因子，促進(jìn)微血管持續(xù)強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致無復(fù)流的發(fā)生。內(nèi)皮素1又可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附，誘導(dǎo)促使無復(fù)流發(fā)生的關(guān)鍵因子——彈性蛋白酶的釋放[17]。再灌注還可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞不可逆性損傷，使心肌細(xì)胞鈣負(fù)荷增加，觸發(fā)血管過度收縮和線粒體膜通道孔的開放，線粒體膜通道孔阻滯劑環(huán)孢菌素可減少PCI患者20%的梗死面積[18]。此外，Matsumoto等[19]報(bào)道，抗氧化劑維生素C、維生素E和谷胱甘肽過氧化物酶等也可減少PCI后無復(fù)流的發(fā)生。

綜上所述，中性粒細(xì)胞數(shù)量、血小板反應(yīng)性、血栓素A2、5-羥色胺和線粒體膜通道孔等[20]均是再灌注損傷嚴(yán)重程度的臨床預(yù)測因子，因此加強(qiáng)對它們的干預(yù)可能成為預(yù)防和治療無復(fù)流發(fā)生的潛在靶點(diǎn)。

1.4微血管個(gè)體易損性遺傳性或獲得性微血管個(gè)體易損性可影響無復(fù)流發(fā)生的嚴(yán)重程度。其中，糖尿病和高膽固醇血癥是影響無復(fù)流發(fā)生的兩種主要疾病，糖尿病可引起廣泛的微血管病變，破壞微循環(huán)[21]，而高膽固醇可通過加強(qiáng)內(nèi)皮氧化應(yīng)激反應(yīng)而加重再灌注損傷。研究表明，高水平腺苷A1和緩激肽B2受體基因可導(dǎo)致較嚴(yán)重的再灌注損傷[22-23]，他汀類藥物可明顯減少無復(fù)流的發(fā)生，改善疾病預(yù)后。此外，無復(fù)流患者具有較高水平纖維素網(wǎng)，可能與基因水平的纖維蛋白裂解抵抗有關(guān)。

2診斷

無復(fù)流現(xiàn)象在PCI中可以通過心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級和心肌呈色分級進(jìn)行評價(jià)，PCI后可以通過心電圖ST段回落情況和非侵入性檢查(如心肌聲學(xué)造影和心臟磁共振成像)進(jìn)行檢測(圖1)。

圖1　無復(fù)流現(xiàn)象的診斷方法

2.1冠狀動脈血管造影冠狀動脈血管造影是急性心肌梗死再灌注治療療效評判的金標(biāo)準(zhǔn)，它可以觀察冠狀動脈內(nèi)的血流情況，直接或間接反映心肌組織灌注水平，但TIMI分級僅能評價(jià)心外膜血管的再灌注水平，無法判斷遠(yuǎn)端微血管梗死情況。因此，單純依靠冠狀動脈血管造影診斷無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生是不準(zhǔn)確的。TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)(TIMI frome count，CTFC)是定量評估血管開放程度的方法，與經(jīng)典的TIMI相比，CTFC可從冠狀動脈微循環(huán)水平進(jìn)一步量化評估無復(fù)流程度，低水平CTFCs患者較高水平者的心臟功能恢復(fù)明顯提高，且并發(fā)癥發(fā)生率降低。心肌呈色分級是評價(jià)心肌灌注的一種新方法，無復(fù)流患者注射造影劑后，通過無復(fù)流周圍區(qū)的側(cè)支回流進(jìn)入心臟微循環(huán)，因此可通過造影劑回流的密度和分布判斷心肌再灌注情況，它有助于對TIMI 3級血流患者進(jìn)一步分類。目前廣泛認(rèn)為冠狀動脈梗死去除后，TIMI血流≤2級、校正TIMI血流幀數(shù)<40或TIMI血流 3級，且心肌呈色反應(yīng)<2[2]為心肌無復(fù)流現(xiàn)象。

2.2心電圖心電圖ST段回落可反映患者血管開通情況及心肌再灌注水平，獨(dú)立預(yù)測心肌梗死患者術(shù)后30 d和1年的病死率及再梗死發(fā)生率。通過心電圖ST段回落情況判斷PCI后無復(fù)流發(fā)生的準(zhǔn)確率為38%~57%[24]。臨床和基礎(chǔ)研究通常以PCI后的60~90 min心電圖ST段回落情況判斷有無復(fù)流的發(fā)生[25]。常見的ST段回落評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：①ST段回落<30%為不回落；②ST段回落30%~70%為部分回落；③ST段回落≥70%為完全回落。臨床上大約1/3的患者雖然TIMI血流3級，心肌呈色分級為2~3，但心電圖ST段表現(xiàn)為不回落。冠狀動脈內(nèi)心電圖是應(yīng)用于PCI中敏感而有效的心肌缺血檢測方法。Wong等[26]指出，早期冠狀動脈內(nèi)心電圖ST段回落>1 mm是微血管梗死的獨(dú)立預(yù)測因子。然而，目前預(yù)測心肌損害的ST段回落程度仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此還需要大量臨床試驗(yàn)將其與其他檢測方法比較來進(jìn)一步確定。

2.3心肌超聲造影心肌聲學(xué)造影是指含有微氣泡的聲學(xué)造影劑隨血液循環(huán)到達(dá)心肌組織，造影劑背向散射能力增強(qiáng)，產(chǎn)生心肌超聲造影效應(yīng)。心肌顯影范圍和造影劑在心肌內(nèi)排空的速率可評價(jià)危險(xiǎn)心肌、梗死心肌、側(cè)支循環(huán)和冠狀動脈的儲備能力。梗死動脈再通前超聲所示造影劑缺損區(qū)為危險(xiǎn)心肌，成功再通后的缺損區(qū)為無復(fù)流區(qū)域。心肌聲學(xué)造影可以檢測出PCI后26%~67%的患者發(fā)生的無復(fù)流現(xiàn)象。然而，其檢測的空間分辨率差，不能完全檢測整個(gè)左心室(如外側(cè)壁)，以及其對微血管梗死只能進(jìn)行半定量[8]等都限制了其在無復(fù)流診斷中的應(yīng)用。

2.4心臟磁共振成像無創(chuàng)性心臟磁共振成像是評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。它通過心肌首次通過和延遲對比增強(qiáng)技術(shù)檢測微血管梗死判斷“無復(fù)流現(xiàn)象”的發(fā)生。造影劑釓可自由通過血管壁，滲入組織間隙，但其不能通過完整的細(xì)胞膜。正常心肌組織可以在1~2 min內(nèi)迅速清除造影劑，而梗死心肌對釓的清除則相對緩慢，通常需要30 min[8]。無復(fù)流發(fā)生時(shí)，心肌首次通過檢測中，梗死區(qū)域出現(xiàn)持續(xù)2 min以上的低信號區(qū)，稱為“早期微血管梗死”；因微血管嚴(yán)重受損阻礙造影劑進(jìn)入梗死區(qū)域，延遲增強(qiáng)顯影中，高密度影中會出現(xiàn)低密度影，即“晚期微血管梗死”。Nijveldt等[27]報(bào)道，造影劑釓延遲增強(qiáng)可能低估微血管梗死的程度，其靈敏度低于首次通過技術(shù)。心臟磁共振成像技術(shù)在診斷無復(fù)流現(xiàn)象的準(zhǔn)確率上明顯高于其他檢測方法，且能夠反映梗死早期左心室功能和心肌存活情況，為臨床治療方案的選擇提供重要信息。

3治療

3.1無復(fù)流現(xiàn)象的早期預(yù)防

3.1.1機(jī)械方法遠(yuǎn)端血栓形成是PCI中無復(fù)流發(fā)生的主要原因，有效預(yù)防遠(yuǎn)端血栓形成是減少無復(fù)流發(fā)生的重要策略。機(jī)械保護(hù)裝置和血栓抽吸導(dǎo)管是預(yù)防PCI中斑塊和血栓碎屑到達(dá)遠(yuǎn)端，形成遠(yuǎn)端梗死的重要方法。前者包括堵塞球和過濾傘，后者包括X-seizer和Andiojet導(dǎo)管。目前關(guān)于保護(hù)裝置的療效報(bào)道不一。有研究報(bào)道，急性心肌梗死患者的急診PCI采用抽吸導(dǎo)管能改善梗死相關(guān)血管的前向血流，改善心肌再灌注，降低無復(fù)流的發(fā)生率[28]。Deluca等[29]和Costopoulos等[30]報(bào)道，PCI聯(lián)合應(yīng)用手動血栓吸除裝置，可明顯降低患者死亡、卒中和再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，然而自動血栓清除裝置則無明顯作用。

3.1.2MGuard栓塞保護(hù)支架MGuard栓塞保護(hù)支架由一個(gè)裸金屬支架和聚乙烯微網(wǎng)組成，支撐阻塞動脈的斑塊和血栓，防止碎片脫落造成微血管遠(yuǎn)端堵塞。人體試驗(yàn)表明其應(yīng)用是安全的，且不增加患者血管再生率[31]。歐洲治療指南根據(jù)臨床結(jié)果指出，對于伴有高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和靜脈損傷的患者推薦使用MGuard栓塞保護(hù)支架[32-33]。Stone等[34]對433例ST段抬高的心肌梗死患者應(yīng)用MGuard血栓保護(hù)支架，結(jié)果顯示與裸支架或藥物洗脫支架相比，MGuard栓塞保護(hù)支架可明顯增加ST段的完全回落及TIMI 3級血流患者的比例。但進(jìn)一步證實(shí)MGuard栓塞保護(hù)支架在ST段抬高的心肌梗死患者中的有效性，使其成為臨床治療方案之一，還需要大量臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

3.2藥物治療

3.2.1血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑血小板活化后釋放血小板活化因子，促進(jìn)血小板、中性粒細(xì)胞和纖維蛋白原聚集，參與血栓形成和血管收縮，是無復(fù)流發(fā)生的重要原因。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑通過阻斷纖維蛋白-膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體復(fù)合物的形成而減少血栓的形成，增加PCI后微血管再灌注。研究發(fā)現(xiàn)，在PCI前給予血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑如阿昔單抗，并連續(xù)給予12 h，PCI后60 min超聲心電圖ST段回落>50%，表現(xiàn)為較好的心肌再灌注。De Luca等[35]報(bào)道，冠狀動脈內(nèi)給予阿昔單抗效果明顯優(yōu)于靜脈，它不但能降低病死率，還可以提高心肌灌注心肌呈色分級，減少梗死面積。

3.2.2血管擴(kuò)張劑

3.2.2.1腺苷腺苷是細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸降解產(chǎn)生的內(nèi)源性核苷，可拮抗血小板和中性粒細(xì)胞聚集，減少鈣負(fù)荷及氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)血管舒張。ST段抬高的心肌梗死患者，溶栓藥物(鏈激酶或阿替普酶)聯(lián)合靜脈注射腺苷可以顯著減少梗死面積[36]。Desmet等[37]報(bào)道，冠狀動脈內(nèi)給予高劑量腺苷可明顯減少微血管梗死，提高TIMI血流分級。但有研究報(bào)道，急性冠狀動脈綜合征患者聯(lián)合腺苷和PCI或溶栓藥物治療后，患者的生存率并沒有提高，心肌再梗死率沒有降低，心力衰竭癥狀也并沒有減輕。此外，冠狀動脈血流的改善與臨床療效并沒有顯著相關(guān)性[38]。因此，對腺苷作用的研究還需要更多有意義的臨床試驗(yàn)。

3.2.2.2硝普鈉硝普鈉可促使一氧化碳產(chǎn)生并迅速形成緩激肽，產(chǎn)生擴(kuò)張血管和拮抗血小板的作用。冠狀動脈內(nèi)注入硝普鈉可提高無復(fù)流患者的冠狀動脈血流量[39]和CTFC，但是硝普鈉可加重細(xì)胞缺血，且臨床作用是劑量依賴型，因此應(yīng)用時(shí)必須權(quán)衡其擴(kuò)血管作用和機(jī)體低血壓效應(yīng)。

3.2.2.3尼可地爾尼可地爾是腺苷三磷酸敏感的鉀通道開放劑，可通過減少自由基的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞的激活而減少心肌梗死再灌注患者的梗死面積和心律失常的發(fā)生。大量研究表明，急性心肌梗死患者給予尼可地爾治療后，心肌血流量增高、功能改善、再灌注損傷減少[40-41]。但是，高膽固醇血和糖尿病可降低鉀通道的保護(hù)作用，因此如何提高這類藥物的療效有待進(jìn)一步研究。

3.2.3鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑能擴(kuò)張冠狀動脈和小動脈，改善冠狀動脈前向血流量，同時(shí)它可抑制鈣離子內(nèi)流，減少再灌注損傷。冠狀動脈內(nèi)注入維拉帕米可提高67%~89%患者的TIMI血流[42]，且其只緩解冠狀動脈的微循環(huán)痙攣，而不影響房室傳導(dǎo)。

3.2.4其他治療溶栓藥物(如鏈霉素)可以提高冠狀動脈血流，微循環(huán)功能和平均冠狀動脈楔壓。免疫抑制藥物(如環(huán)孢菌素)可抑制線粒體的通透性，PCI前給予環(huán)孢菌素可減少梗死面積。此外，他汀類藥物、內(nèi)皮素1和血栓素A2受體阻滯劑等也是較好的治療藥物。

4展望

無復(fù)流的發(fā)生嚴(yán)重影響ST段抬高型心肌梗死患者PCI后的療效。目前，藥物以及器械的治療均在預(yù)防和治療無復(fù)流的發(fā)生中取得了一定療效，但仍沒有證據(jù)證明哪種治療方法可以最有效地預(yù)防和改善無復(fù)流的發(fā)生。隨著對無復(fù)流發(fā)生機(jī)制認(rèn)識的深入，血管生成素4和核因子κB可能是未來預(yù)防無復(fù)流發(fā)生的突破點(diǎn)，因?yàn)閮烧哒{(diào)控了無復(fù)流發(fā)生的關(guān)鍵因素，前者可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮，減少梗死面積；而核因子κB可減少粒細(xì)胞在無復(fù)流區(qū)域的浸潤[43-44]。然而，還需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步闡明其作用，從而實(shí)現(xiàn)臨床獲益最大化。

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Coronary No-Reflow Phenomenon:Pathophysiology,Diagnosis and TreatmentZHANGWen-hui,MENGZhao-hui. (LaboratoryofMolecularCardiology，DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China)

Abstract:For acute ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing percutaneous coronary intervention,up to 40%-50% of patients do not have complete myocardial reperfusion despite successful patency of the infarct-related artery,which is called no-reflow phenomenon. The main pathophysiological mechanisms of no-reflow is complex,including distal atherothrombotic embolization,ischemic injury,reperfusion injury and susceptibility of coronary microcirculation to injury. No-reflow is a poor prediction for left ventricular remodeling and function,and short-term and long-term survival. Therefore,early diagnosis and therapy may obviously improve the clinical efficacy and prognosis. Angiography,myocardial blush grade,electrocardiography,myocardial contrast echocardiography,cardiac magnetic resonance imaging can assess the occurrence of no-reflow. In addition,the early therapies of no-reflow include distal protection device,vasodilator drugs,anti-platelet agents,and thrombolytic agents. Here is to make a review of the mechanisms of no-reflow phenomenon,assessment methods,prevention and treatment strategies.

Key words:Myocardial infarction; Reperfusion injury; Coronary angiography

收稿日期:2013-12-19修回日期:2014-6-25編輯:孫洪芳

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(30860278，81160025)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(2012FB005)；云南省中青年學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人才項(xiàng)目(2011CI057)；云南省衛(wèi)生領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計(jì)劃(L-201203)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.002

中圖分類號：R34

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0195-04