郭智 陳惠仁 楊凱 何學(xué)鵬 樓金星 劉曉東

Hyper－CVAD方案序貫治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的臨床研究

郭智 陳惠仁 楊凱 何學(xué)鵬 樓金星 劉曉東

目的探討Hyper－CVAD方案序貫治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的療效和安全性。方法將24例復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者，分為治療組(Hyper－CVAD組)12例，對照組(自體造血干細(xì)胞移植組)12例，治療組采用Hyper－CVAD方案序貫治療3～4個周期以上，比較兩組患者治療效果。結(jié)果治療組取得完全緩解6例，部分緩解4例，無效2例，完全緩解后復(fù)發(fā)2例;對照組取得完全緩解8例，死于并發(fā)癥3例，部分緩解1例，完全緩解后復(fù)發(fā)4例，兩組的無病生存率均為33．3%。結(jié)論Hyper－CVAD方案治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤安全、有效，療效與自體造血干細(xì)胞移植相當(dāng)。

Hyper－CVAD方案;復(fù)發(fā)難治性;淋巴瘤;自體造血干細(xì)胞移植;序貫治療

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1092～1094)

自體/異基因造血干細(xì)胞移植可顯著改善復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的療效［1］，但是大部分患者因為各種原因不能行造血干細(xì)胞移植治療，仍以GCP/ICE等二線挽救性化療治療為主［2－3］，我們采用Hyper－CVAD方案治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 病例資料

北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科于2010年1月至2014年1月收治24例復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者，其中男性14例，女性10例，平均年齡26．6歲(16～46歲)，全部患者均經(jīng)過病理、免疫組化等檢查確診，都符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，根據(jù)患者條件及是否意愿移植，分為治療組(Hyper－CVAD組)12例，對照組(自體造血干細(xì)胞移植組)12例。治療組原發(fā)病為彌漫大B細(xì)胞型4例，結(jié)外T細(xì)胞型3例，T淋巴母細(xì)胞型2例，伯基特淋巴瘤2例，套細(xì)胞型1例;對照組原發(fā)病為彌漫大B細(xì)胞型5例，結(jié)外T細(xì)胞型3例，伯基特淋巴瘤3例，T淋巴母細(xì)胞型2例，2組患者病例數(shù)基本相當(dāng)，具有可比性，均為復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，多個部位淋巴瘤侵犯，均經(jīng)過多個周期化療未緩解或者緩解后復(fù)發(fā)進(jìn)展，最終成為復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，療效評價按照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)及進(jìn)展(PD)。主要療效指標(biāo)為:影像學(xué)指標(biāo)(CT/ECT/PETCT等);次要療效指標(biāo)主要包括:骨髓形態(tài)學(xué)檢查、臨床癥狀改善情況等。

1．2 治療方法

治療組應(yīng)用Hyper－CVAD方案化療，交替序貫應(yīng)用A、B方案，A方案:環(huán)磷酰胺300 mg/m2，1/12 h，d1～3;長春地辛4 mg，d4，11;吡柔比星50 mg/m2，d4;地塞米松40 mg，d1～4，11～14天。B方案:氨甲喋呤1 g/m2，d1，結(jié)束12 h后四氫葉酸鈣解救;阿糖胞苷2 g/m2，d2～3，序貫治療至少3～4個化療周期以上，化療間隔約1個月左右。對照組未緩解直接行自體造血干細(xì)胞移植，預(yù)處理化療采用經(jīng)典的BEAM方案:卡莫司汀300 mg/m2，6 d;依托泊苷300 mg/m2，移植前第5～移植前第2 d;阿糖胞苷200 mg/m2，移植前第5～移植前第2 d;馬法蘭140 mg/m2，1 d。治療組按計劃進(jìn)行足夠周期的化療，對照組在自體造血干細(xì)胞移植前進(jìn)行干細(xì)胞動員、采集并凍存，預(yù)處理化療結(jié)束后24 h分2天進(jìn)行干細(xì)胞回輸，移植后進(jìn)行隨訪。

1．3 支持治療

治療組在普通病房進(jìn)行化療，如出現(xiàn)高熱或者血象明顯下降至粒細(xì)胞缺乏時可轉(zhuǎn)層流床行全環(huán)境保護(hù)，對照組在百級無菌層流室進(jìn)行預(yù)處理化療，化療前應(yīng)用5－HT受體拮抗劑預(yù)防惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，化療期間每天大量補(bǔ)液充分水化、應(yīng)用碳酸氫鈉溶液堿化，當(dāng)白細(xì)胞水平低于2×109/L時口服腸道消毒劑，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療，如果血紅蛋白＜70 g/L、血小板＜20×109/L時輸注成分血，出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時經(jīng)驗性預(yù)防感染，出現(xiàn)發(fā)熱選用廣譜抗生素，積極收集血、痰、局部分泌物等進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗調(diào)整抗生素，密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能。

1．4 隨訪

治療組在至少進(jìn)行2個周期以上化療(每個化療周期包括A、B方案)后進(jìn)行病灶部位的影像學(xué)復(fù)查，評價治療效果，如果經(jīng)過2個周期化療無改善，可判定無效，如果達(dá)到部分緩解水平以上可以繼續(xù)完成1～2個周期以上的原方案鞏固化療。對照組在移植后1個月復(fù)查影像學(xué)檢查來評價療效，兩組患者在治療結(jié)束后定期隨訪監(jiān)測，隨訪至2014年10月，統(tǒng)計兩組組患者的治療相關(guān)死亡率、有效率及無病生存率。

2 結(jié)果

治療組(Hyper－CVAD組)和對照組(自體造血干細(xì)胞移植組)的患者病例資料相對平衡，具有可比性，總例數(shù)均為12例，完成序貫治療或自體造血干細(xì)胞移植后隨訪觀察，療效評價為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)、疾病進(jìn)展(PD)，有效率=CR+ PR。評價兩組療效，治療組CR 6例、PR 4例、NR 2例，治療總有效率83%，完全緩解后復(fù)發(fā)2例，最終4例無病存活，其余8例在不同時間死于原發(fā)病，無病生存率為33%。對照組CR 8例、PR 1例、NR 3例，無效的3例患者因預(yù)處理死于相關(guān)并發(fā)癥，治療總有效率為75%，完全緩解后復(fù)發(fā)4例，只有4例自體造血干細(xì)胞移植后長期存活，最終的無病生存率為33．3%。兩組的無病生存率相當(dāng)，生存曲線無顯著差異(圖1)。

圖1 兩組患者Kaplan Meier生存曲線

3 討論

難治性淋巴瘤一般定義為常用化療方案治療2個周期以上無效或2次以上的復(fù)發(fā)，雖然大部分淋巴瘤已取得較好療效，但仍有部分淋巴瘤經(jīng)過一線/二線化療未能取得緩解，部分患者緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這種復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤是臨床治療的重點和難點［5］，過繼細(xì)胞免疫治療是腫瘤免疫治療的熱點［6］，但對復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的療效較局限［7］。復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤也無統(tǒng)一的治療方案，自體造血干細(xì)胞移植在復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤中顯示了肯定療效［8］，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植已成為標(biāo)準(zhǔn)方案，但有限的適應(yīng)范圍和經(jīng)濟(jì)承受能力限制了其廣泛應(yīng)用，且自體造血干細(xì)胞移植后有較高的復(fù)發(fā)率和移植相關(guān)并發(fā)癥。異基因造血干細(xì)胞移植是目前根治復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的最好方法［9］，但移植相關(guān)死亡率很高，最終長期無病生存率亦很低，幸存者長期面臨著移植物抗宿主病或其他嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，最重要的是異基因造血干細(xì)胞移植受到移植單位技術(shù)水平及患者經(jīng)濟(jì)條件、供者來源等因素的限制［10］，我們應(yīng)用Hyper－CVAD方案序貫治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，顯著提高了化療的療效與安全性，雖然減少了化療相關(guān)死亡率，但與自體造血干細(xì)胞移植相比復(fù)發(fā)率并沒有增加，總體無病生存率相當(dāng)。

Hyper－CVAD方案是國際上治療高度侵襲性非霍

奇金淋巴瘤的新方案，在套細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤的治療中均取得了較好的療效［11－12］，相關(guān)臨床報道均認(rèn)為不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，我們按照標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行治療，全部患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在應(yīng)用Hyper－CVAD方案中，該方案特點采用無交叉耐藥的多種藥物組成聯(lián)合方案［13］，A方案通過連續(xù)三天分割使用環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺為大劑量分次給藥，可以使藥物有效治療濃度持續(xù)72小時［14］，環(huán)磷酰胺是烷化劑類抗腫瘤藥，具有雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，可干擾DNA及RNA功能，它與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，對S期作用最明顯。環(huán)磷酰胺進(jìn)入體內(nèi)后，在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強(qiáng)的氯乙基磷酰胺，對淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，盡可能覆蓋腫瘤細(xì)胞增殖周期，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時可以避免耐藥的發(fā)生［15］。環(huán)磷酰胺結(jié)束后開始使用蒽環(huán)類、植物堿類化療藥為主組成的化療方案，應(yīng)用地塞米松可以更好地殺滅淋巴細(xì)胞并預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或復(fù)發(fā)。B方案通過以阿糖胞苷、甲氨蝶呤為主的強(qiáng)化鞏固化療，起到更強(qiáng)大的控制淋巴瘤的作用，大劑量阿糖胞苷聯(lián)合甲氨蝶呤可以更加有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，還可預(yù)防耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生從而提高有效率，延長了總生存期，但化療的毒副作用并沒有增強(qiáng)。

總之，Hyper－CVAD治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤有較好的療效，具有較高的完全緩解率和較好的無病生存率和總生存率，該方案明顯降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)，化療的毒副反應(yīng)通過對癥治療可以安全渡過，Hyper－CVAD方案方案較為安全，是臨床上值得推崇的治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的化療方案。綜合我院單中心、小樣本的結(jié)果，我們認(rèn)為Hyper－CVAD方案治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤安全、有效，療效與自體造血干細(xì)胞移植相當(dāng)，值得臨床廣泛應(yīng)用。

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Clinical Study of Hyper-CVAD Regimens Sequential Therapy for Relapsed or Refractory Lymphoma

GUO Zhi，CHEN Huiren，YANG Kai，et al．General Hospital of Beijing Military Area，Beijing，100700

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of hyper－CVAD regimens sequential therapy for relapsed or refractory lymphoma．Methods24 patients with relapsed or refractory lymphoma were randomly divided into the treatment group (Hyper－CVAD group)and the control group(autologous hematopoietic stem cell transplantation group)，each with 12 cases，the treatment group received hyper－CVAD regimens sequential therapy for 3～4 cycles，and clinical efficacy between the 2 groups were compared．ResultsDisease－free survival rates of the 2 group were 33．3%．In the treatment group，6 patients achieved complete remission，partial remission 4 patients，2 cases were ineffective，2 cases relapsed after complete remission，The control group has 8 cases of complete remission，partial remission 1 case，4 cases relapsed after complete remission and 3 cases died of complications．ConclusionHyper－CVAD regimen has equivalent efficacy with autologous hematopoietic stem cell transplantation regimen for patients with relapsed or refractory lymphoma．

Hyper－CVAD regimen;Relapsed or refractory;Lymphoma;Autologous hematopoietic stem cell transplantation;Sequential therapy

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．07．046

R733．4

:A

:1001－5930(2015)07－1092－03

2015－01－08

2015－04－08)

(編輯:吳小紅)

100700北京軍區(qū)總醫(yī)院