孫澤坤 王錦琰 羅 非

(1中國科學(xué)院心理研究所心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100101) (2中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

1 前言

除了極少數(shù)天生痛覺缺失的人,幾乎每個(gè)人都有各式各樣的痛經(jīng)歷。一般經(jīng)驗(yàn)告訴我們,外界的傷害性刺激越強(qiáng)或者自身的組織損傷越嚴(yán)重,我們則感到越痛。歷史上有關(guān)疼痛知覺的理論借由傷害性刺激的強(qiáng)度來解釋痛覺的產(chǎn)生(Dubner,Sessle,& Storey,1978; Nafe,1929; Dallenbach,1939)。然而,在一些有趣的觀察中,刺激強(qiáng)度與疼痛經(jīng)驗(yàn)可能是完全不匹配的。一個(gè)經(jīng)典的例子是在戰(zhàn)場上的士兵可能完全沒有察覺到嚴(yán)重受傷所應(yīng)該帶來的疼痛感,這里,疼痛知覺受到了刺激以外的因素調(diào)控。隨著疼痛研究的推進(jìn),疼痛逐漸被認(rèn)為是一種復(fù)雜的多維度主觀體驗(yàn),它包括感知?運(yùn)動、情緒?動機(jī)、認(rèn)知?評價(jià)三個(gè)主要成分(Price,2000)。在這種視野之下,各種生理、心理的因素共同塑造疼痛體驗(yàn),反之,疼痛經(jīng)歷也可能對個(gè)體身心的各個(gè)方面產(chǎn)生影響。

在與疼痛相互作用的各種認(rèn)知因素中,注意扮演著重要的角色。James將注意活動描述為忽略一些信息,從而更有效地處理另一些信息(James,1890)。廣義上,注意可以描述各種有意識的信息處理過程(Pashler & Sutherland,1998)。狹義上,注意指的是將知覺集中于一個(gè)刺激、思想或行為上,同時(shí)忽略其他不相關(guān)的刺激、思想或行為的能力(Gazzaniga,2004)。Kucyi等人認(rèn)為疼痛有一種獨(dú)特的注意需求屬性,疼痛的整個(gè)過程都是在注意的動態(tài)變化之中進(jìn)行的(Kucyi &Davis,2014)。疼痛作為一種特異信息,它首先干擾個(gè)體的注意,造成認(rèn)知活動的改變,進(jìn)而影響個(gè)體行為。疼痛吸引注意的特性對個(gè)體生存而言至關(guān)重要,它將人們的注意立即轉(zhuǎn)移到可能存在的危害上,并敦促人們趨利避害。但對于長期受慢性痛困擾的人群,疼痛可能過度占據(jù)注意資源,導(dǎo)致日常功能受損,增加傷殘程度(Pincus &Morley,2001)。另一方面,個(gè)體注意活動的調(diào)節(jié)也會引起疼痛知覺的變化。最常見的例子是分散注意可能降低痛感受強(qiáng)度(McCaul & Malott,1984)。行為學(xué)研究已充分證明了疼痛與注意相互影響的關(guān)系(Eccleston & Crombez,1999)。近年來,注意與疼痛相互作用的腦機(jī)制也得到了研究者的關(guān)注。

既往的研究已經(jīng)證實(shí)了大腦中分別存在疼痛和注意網(wǎng)絡(luò),但尚不清楚大腦中是否存在一個(gè)特殊的網(wǎng)絡(luò)以支持注意對疼痛的調(diào)節(jié),以及注意鎮(zhèn)痛是否與其他鎮(zhèn)痛效應(yīng)(如安慰劑、針刺鎮(zhèn)痛等)共享同樣的腦機(jī)制(Tracey & Mantyh,2007)。探索注意與疼痛相互關(guān)系的腦機(jī)制,能夠幫助我們深入了解注意在疼痛體驗(yàn)中的角色,并指導(dǎo)疼痛的臨床治療與護(hù)理。本文在回顧疼痛網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上綜述了注意與疼痛的腦成像研究,以期更加明確疼痛與注意相互作用的腦機(jī)制。

2 疼痛網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展

痛覺是如何產(chǎn)生的？笛卡爾(René Descartes)在其哲學(xué)著作Treatise o f M an中首次描述了疼痛的感覺通路。此后,基于不同的哲學(xué)思想、解剖證據(jù)以及實(shí)驗(yàn)觀察,產(chǎn)生了疼痛的特異性理論(Specific Theory),強(qiáng)度理論(Intensity Theory),模式理論(Pattern Theory)。這些理論的共同點(diǎn)在于它們僅僅關(guān)注疼痛的生理屬性。1965年,Melzack和Wall提出了疼痛的門控理論(Gate Control),人們開始逐步認(rèn)識到大腦皮層高級中樞對疼痛的調(diào)控作用(Melzack & Wall,1965)。今天,疼痛被認(rèn)為是一種高度主觀的多維度體驗(yàn)。認(rèn)知、情緒等各種心理因素都可能強(qiáng)化或減輕傷害性刺激帶來的疼痛,并使疼痛體驗(yàn)具有個(gè)體化的意義。疼痛的復(fù)雜性和主觀性使得疼痛的研究、評估以及治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。近年來,疼痛領(lǐng)域的研究者致力于提供一個(gè)客觀的生物指標(biāo)(Biomarker)來標(biāo)記疼痛。為此,研究者試圖在大腦中找到負(fù)責(zé)處理疼痛信息的網(wǎng)絡(luò),腦成像技術(shù)為其提供了可能性。

疼痛網(wǎng)絡(luò)(Pain Matrix)是指大腦中一些特定區(qū)域所組成的腦網(wǎng)絡(luò),這些區(qū)域的聯(lián)合激活被認(rèn)為是疼痛在大腦中的表征。這一觀點(diǎn)主要依賴于四方面的證據(jù)：其一,疼痛網(wǎng)絡(luò)在個(gè)體察覺到疼痛時(shí)被激活; 其二,疼痛網(wǎng)絡(luò)的激活程度與疼痛強(qiáng)度高度相關(guān)(T?lle et al.,2004); 其三,調(diào)控疼痛的因素能夠改變疼痛網(wǎng)絡(luò)的激活(Hofbauer,Rainville,Duncan,& Bushnell,2001); 其四,通過植入式電極對疼痛網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)(島葉后部)進(jìn)行電刺激,會引起痛覺(Ostrowsky et al.,2002)。疼痛網(wǎng)絡(luò)涉及的腦區(qū)廣泛分布于大腦皮層及皮層下區(qū)域。根據(jù)皮層區(qū)域在丘腦(Thalamus)上的投射位點(diǎn),疼痛網(wǎng)絡(luò)可劃分為外側(cè)通路(Lateral Pathway)和內(nèi)側(cè)通路(Medial Pathway)系統(tǒng)。外側(cè)通路投射至初級軀體感覺皮層(primary somatosensory cortex,S1)和次級感覺皮層(secondary somatosensory cortex,S2),辨別疼痛的位置、強(qiáng)度信息; 內(nèi)側(cè)通路主要投射至皮層邊緣結(jié)構(gòu)。其中,前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)主要編碼疼痛的情緒信息,而腦島(Insula)參與疼痛感覺特性和情緒信息的處理和整合(Brooks & Tracey,2005)。除此之外,還有一些通路也參與疼痛信息的處理,投射到延髓、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、下丘腦和杏仁核,參與覺醒、身體調(diào)節(jié)、恐懼情緒等編碼。疼痛體驗(yàn)產(chǎn)生于不同腦區(qū)之間信息的流通與整合(Price &Bushnel,2004; Tracey,2005)。

近來,Iannetti等人對疼痛網(wǎng)絡(luò)(Pain matrix)提出了質(zhì)疑。他們認(rèn)為以往實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的疼痛網(wǎng)絡(luò)對傷害性刺激的響應(yīng)并不是特異性的負(fù)責(zé)對疼痛信息的加工,而是主要包含了感覺刺激的凸顯性(Salience)所帶來的激活(Legrain,Iannetti,Plaghki,& Mouraux,2011)?！疤弁淳W(wǎng)絡(luò)”包括大量對凸顯信息響應(yīng)的腦區(qū)。這意味著,無論個(gè)體受到的刺激是否是傷害性的、個(gè)體是否知覺到疼痛,具有凸顯性的刺激就會導(dǎo)致疼痛網(wǎng)絡(luò)激活(Iannetti &Mouraux,2010)。Mouraux等人發(fā)現(xiàn),通過功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)得到的絕大部分由傷害性刺激帶來的腦區(qū)激活,實(shí)際上反映的都是非傷害性的認(rèn)知加工過程(Mouraux,Diukova,Lee,Wise,& Iannetti,2011)。疼痛網(wǎng)絡(luò)的特異性和敏感性遭到了挑戰(zhàn)(Iannetti,Salomons,Moayedi,Mouraux,& Davis,2013)。

針對疼痛在人類大腦上表征的特異性(pain-specific)問題,研究者開始在fMRI研究中采用多體素模式(Multi-voxel pattern analysis,MVPA)的分析方法(雷威,楊志,詹旻野,李紅,翁旭初,2006)。MVPA是一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)分析方法,它能夠在體素水平上探測到 BOLD信號在特定腦區(qū)的空間分布,并且檢測到這種分布模式針對某一認(rèn)知過程(如痛覺、觸覺、聽覺等)是否具有足夠的特異性和敏感性。Wager等人應(yīng)用這種技術(shù)確認(rèn)了大腦中的疼痛標(biāo)志(Signature of Pain)。在不同腦區(qū)(包括前扣帶背側(cè),楔前葉,中腦島等腦區(qū))中,能夠?qū)ν从X進(jìn)行積極或消極預(yù)測的體素構(gòu)成了一個(gè)腦區(qū)激活的空間模式,即疼痛在腦中的“標(biāo)志”,這一空間上存在特異性的模式在區(qū)分熱痛與溫?zé)帷⑼搭A(yù)期、痛回憶、社會性受傷時(shí)都表現(xiàn)出良好的敏感性與特異性(Wager et al.,2013)。Liang等人利用MVPA發(fā)現(xiàn)，在初級感覺皮層(初級軀體感覺區(qū) S1,初級視覺區(qū) V1,初級聽覺區(qū) A1)上,體素構(gòu)成的空間激活模式可以將觸覺、痛覺、聽覺、視覺兩兩區(qū)分開來(Liang,Mouraux,Hu,& Iannetti,2013)。這證明了疼痛在初級感覺皮層上也具有特異性的空間分布。

除了對疼痛在大腦中特異性表征的研究之外,有研究者提出了“疼痛連接組” (Pain Connectome)的概念(Kucyi & Davis,2014)。他們將大腦視為一個(gè)自發(fā)波動的動態(tài)系統(tǒng)(dynamic system),疼痛經(jīng)驗(yàn)并不是由個(gè)別腦區(qū)或特定網(wǎng)絡(luò)表征的,而是一個(gè)不同腦網(wǎng)絡(luò)之間交互作用的動態(tài)過程。由于疼痛信息本質(zhì)上需要注意的參與(attention-demanding),因此疼痛過程始終伴隨著注意的動態(tài)變化。Kucyi和Davis 2014年在疼痛與注意相互影響的前提下,通過fMRI研究提出了3個(gè)構(gòu)成“疼痛連接組”的關(guān)鍵系統(tǒng)：凸顯網(wǎng)絡(luò)(Salience Network)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network)和疼痛的下行調(diào)節(jié)通路(Descending Pathway),三者間的動態(tài)交互反映了疼痛在不同注意狀態(tài)下的特征。當(dāng)個(gè)體注意集中于疼痛的時(shí)候,凸顯網(wǎng)絡(luò)激活,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)去激活(deactivation); 當(dāng)注意轉(zhuǎn)移出疼痛時(shí),默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和下行調(diào)節(jié)通路激活。伴隨著注意的變化,表征疼痛的網(wǎng)絡(luò)也會產(chǎn)生變化。在這一視角下,注意成為了探索疼痛腦機(jī)制時(shí)的一個(gè)至關(guān)重要的因素,下文將詳細(xì)回顧對于注意與疼痛相互作用的研究。

3 疼痛在注意活動中的角色

注意可以分為自下而上和自上而下兩個(gè)方面。自下而上的注意(Bottom-up),也被稱為刺激驅(qū)動的注意或外源性注意,這是一種由刺激本身的感知覺特征驅(qū)動的注意過程; 自上而下的注意(Top-down)也被稱為目標(biāo)驅(qū)動注意或內(nèi)源性注意,是在個(gè)體控制下進(jìn)行的注意活動(Corbetta &Shulman,2002; Theeuwes,1991)。Posner等人將注意分為警覺(alerting)、定向(orienting)、執(zhí)行控制(executive control)三個(gè)子功能網(wǎng)絡(luò)(Petersen &Posner,2012)。其中,注意的警覺和定向功能與主要自下而上的過程有關(guān)。疼痛本身帶有威脅性和警示功能,作為一種凸顯信息自下而上的捕獲注意。注意定向于疼痛刺激,從而引起與定向相關(guān)的腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)激活,包括額頂網(wǎng)絡(luò)、顳頂聯(lián)合區(qū)。然而,對于慢性痛患者,長期過度關(guān)注疼痛不僅使得個(gè)體自下而上的注意受損,表現(xiàn)為注意難以對疼痛以外的信息重新定向(reorienting); 同時(shí)也會損傷個(gè)體注意自上而下(Top-down)的執(zhí)行控制功能,使其無法將注意轉(zhuǎn)向疼痛外的目標(biāo)。負(fù)責(zé)執(zhí)行控制功能的背側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)包括眶額皮層、頂內(nèi)溝/頂上小葉,以及內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回等。

疼痛捕獲注意效應(yīng)的腦機(jī)制研究主要分為兩類,一類是在健康人進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)中施加疼痛刺激,以觀察疼痛對注意資源的捕獲在神經(jīng)、生理信號上的反應(yīng); 另一類研究關(guān)注疼痛病癥造成的注意損傷及相應(yīng)的腦功能損傷。下文將回顧這兩個(gè)方面的研究以梳理疼痛干擾注意活動的腦機(jī)制。

3.1 疼痛干擾注意

疼痛本身帶有威脅性和警示功能,是一種凸顯性信息。疼痛產(chǎn)生后會立即吸引并占據(jù)個(gè)體注意,干擾其正在進(jìn)行的活動。在行為層面上,研究者使用首要任務(wù)范式(Primary task paradigm)驗(yàn)證了疼痛對注意的干擾(Eccleston & Crombez,1999)。在這個(gè)范式中,被試在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)的過程中接受任務(wù)無關(guān)的疼痛刺激,疼痛對注意的干擾會導(dǎo)致被試的任務(wù)成績變差。

疼痛作為一種凸顯信息吸引并占據(jù)注意,神經(jīng)影像學(xué)研究表明,接受疼痛刺激與注意需求型任務(wù)(attention-demanding task)所引起的神經(jīng)活動定位于相似的區(qū)域(如前扣帶回,前額葉,輔助運(yùn)動區(qū),后頂葉) (Seminowicz & Davis,2007a; Torta &Cauda,2011),研究者認(rèn)為這些區(qū)域負(fù)責(zé)探測凸顯性信息(Downar,Mikulis,& Davis,2003)。Seminowicz等人的研究將注意特異(attention-specific)網(wǎng)絡(luò)分為任務(wù)積極網(wǎng)絡(luò)(task-positive,與認(rèn)知任務(wù)正向共變)和任務(wù)消極網(wǎng)絡(luò)(task-negative,與認(rèn)知任務(wù)負(fù)向共變),在注意活動中,這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)分別激活和去激活。認(rèn)知任務(wù)難度越高(即占用的注意資源越多)其網(wǎng)絡(luò)功能連接越強(qiáng)。而疼痛與認(rèn)知任務(wù)相似,隨著疼痛強(qiáng)度增加,網(wǎng)絡(luò)的功能連接增強(qiáng)(激活方向不變) (Seminowicz & Davis,2007a)。當(dāng)疼痛刺激與認(rèn)知任務(wù)共同作用時(shí),注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接相比單一條件下更強(qiáng),這表明疼痛與認(rèn)知任務(wù)占用注意的方式相似。

在網(wǎng)絡(luò)層面上,疼痛與其他引起注意活動的任務(wù)相似,能夠改變注意網(wǎng)絡(luò)的激活。然而,疼痛具有警示危險(xiǎn)、威脅健康的特殊意義,因此它也會通過優(yōu)勢占據(jù)注意來干擾其他認(rèn)知功能。Bingel等人在n-back高低認(rèn)知負(fù)荷的任務(wù)中使用了兩種不同清晰度的圖片,對被試施加激光痛刺激以干擾其視覺注意(Bingel,Rose,Gl?scher,& Büchel,2007)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),清晰圖片引起的側(cè)枕葉(lateral occipital complex,LOC)激活被疼痛抑制了。運(yùn)用心理生理交互作用分析法(psychophysiological interaction analysis,PPI)發(fā)現(xiàn),疼痛對側(cè)枕葉的抑制作用受前扣帶回喙部(rostral ACC)活動的調(diào)節(jié)。這意味著疼痛抑制視覺注意的功能可能定位于rACC。進(jìn)一步,針對疼痛對視覺注意的調(diào)節(jié)是否具有特異性的問題,Forkmann等人在分辨模糊圖片的認(rèn)知任務(wù)中對被試施加疼痛及噪音刺激(不愉悅程度匹配) (Forkmann et al.,2013)。結(jié)果顯示,相比噪音刺激,疼痛刺激特異性的降低了視覺注意過程中內(nèi)側(cè)顳葉,特別是右側(cè)海馬前部的激活。隨后的 PPI分析表明,在疼痛過程中海馬與LOC區(qū)域的功能連接減弱,這意味著疼痛可能干擾了視覺編碼中記憶形成的早期階段。

3.2 慢性痛對注意功能的損傷

慢性痛指持續(xù)時(shí)間超過3到6個(gè)月的長期疼痛,是一種最普遍也最缺乏治療手段的疾病。行為研究發(fā)現(xiàn),相比正常人,慢性痛病人表現(xiàn)出對疼痛信息的注意偏向(Schoth,Godwin,Liversedge,& Liossi,2015; Yang,Jackson,& Chen,2013),這意味著疼痛可能長期、過度占用慢性痛病人的注意資源,進(jìn)而干擾日常功能。這可能是慢性痛病人認(rèn)知損傷的重要原因之一。

腦成像研究已證實(shí),長期疼痛會造成大腦結(jié)構(gòu)、功能的改變(Apkarian et al.,2004; Baliki,Baria,& Apkarian,2011; Napadow et al.,2010)。既往研究報(bào)告了注意缺陷(attention deficit)存在于多種慢性痛病癥中,包括腰痛、纖維肌痛、偏頭痛、風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛和骨骼肌痛。在注意需求型任務(wù)中,慢性痛病人的表現(xiàn)也會因持續(xù)忍受疼痛而變差(Eccleston,1994)。在針對慢性痛注意功能損傷的腦成像研究中,研究者試圖確認(rèn)慢性痛病人注意相關(guān)的神經(jīng)活動存在何種異常。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Default mode network)是指在個(gè)體在無特殊任務(wù)、刺激的休息狀態(tài)下,一些激活程度高于其他位置的腦區(qū)所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。正常狀態(tài)下,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在凸顯刺激或認(rèn)知任務(wù)引起的注意活動中會產(chǎn)生去激活。Baliki等人發(fā)現(xiàn)慢性痛會使得這種去激活的程度顯著降低,這意味著慢性痛病人的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能可能受到了損傷(Baliki,Geha,Apkarian,& Chialvo,2008)。除此之外,大量研究表明,疼痛病人的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與腦島之間的功能連接相較健康人更強(qiáng)(Baliki et al.,2008; Baliki,Mansour,Baria,& Apkarian,2014; Napadow et al.,2010; Tagliazucchi,Balenzuela,Fraiman,& Chialvo,2010)。腦島是疼痛上行傳導(dǎo)通路的重要腦區(qū),它在編碼疼痛情緒中具有重要作用。腦島與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間功能連接的增強(qiáng)可能使得疼痛信息對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的影響增加,進(jìn)而擾亂默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的正常功能。慢性痛除了會改變默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的功能連接,還會對其他注意相關(guān)的腦區(qū)產(chǎn)生影響。Weissman-Fogel等人對17位顳下頜關(guān)節(jié)紊亂的病人進(jìn)行了腦功能成像研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些病人在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)中,前額與扣帶皮層,以及杏仁核與扣帶皮層之間的相關(guān)性活動上出現(xiàn)了去耦聯(lián)(decoupling)的現(xiàn)象(Weissman-Fogel et al.,2011)。Mao等人對慢性腰痛病人的認(rèn)知/注意網(wǎng)絡(luò)(扣帶?額?頂網(wǎng)絡(luò),cingulo-frontal-parietal,CFP)進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)在注意需求型任務(wù)中腰痛病人CFP網(wǎng)絡(luò)的激活顯著低于健康對照(Mao et al.,2014)。這些區(qū)域均與注意認(rèn)知加工相關(guān),而疼痛長期占據(jù)注意則導(dǎo)致了這些腦區(qū)的功能異常。

3.3 小結(jié)

引起疼痛的刺激,一方面通過特異(痛覺)通路,抵達(dá)痛覺中樞,引起痛覺,另一方面,通過非特異通路,彌散性投射大腦皮層,提高大腦的警覺水平,即強(qiáng)化注意。疼痛對注意資源的捕獲和占據(jù)在健康人中表現(xiàn)出適應(yīng)性的方面,而在慢性痛病人中則體現(xiàn)出非適應(yīng)性。健康人研究中,疼痛作為注意活動的干擾信息出現(xiàn)。作為凸顯性信息的疼痛,與認(rèn)知任務(wù)具有相似的注意需求特征。因此,一些研究發(fā)現(xiàn)疼痛的出現(xiàn)會使得注意相關(guān)神經(jīng)活動增加。在原本注意激活的腦區(qū),疼痛的出現(xiàn)使得激活程度增高; 而那些在注意活動中去激活的腦區(qū),其去激活的程度也更高。然而,另一些研究也發(fā)現(xiàn)疼痛爭奪注意資源,以致任務(wù)相關(guān)的皮層活動強(qiáng)度下降。這兩類研究結(jié)果看似有一些矛盾之處,原因可能是疼痛導(dǎo)致注意相關(guān)的腦區(qū)活動的增強(qiáng)或減弱與具體的皮層區(qū)域的空間分布有關(guān),也可能與具體的認(rèn)知任務(wù)有關(guān)。針對正常人中疼痛捕獲注意的機(jī)制研究不多,還需要進(jìn)一步的研究解釋目前存在的問題。慢性痛對個(gè)體認(rèn)知功能的損傷主要與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異常相關(guān)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與注意功能密切相關(guān),而慢性痛病人的注意長期被疼痛占據(jù)可能是導(dǎo)致默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常的重要原因之一。反之,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異?；矔觿÷酝床∪说恼J(rèn)知損傷。

4 注意調(diào)節(jié)疼痛

注意的執(zhí)行控制功能是指個(gè)體在多目標(biāo)的復(fù)雜環(huán)境中有意識的使注意集中在某類刺激或某個(gè)任務(wù)上,抑制對無關(guān)刺激的加工,以更快地捕捉關(guān)鍵信息、直達(dá)目標(biāo)。注意對疼痛的下行調(diào)節(jié)與注意的執(zhí)行控制功能密切相關(guān),個(gè)體可以自上而下(Top-down)的抑制或維持對疼痛信息的注意。一方面,個(gè)體可能過度的將注意資源維持在疼痛信息上,而加劇了疼痛對日常功能的干擾; 另一方面,通過關(guān)注與疼痛無關(guān)的信息、設(shè)立有意義目標(biāo)的方式減少注意對疼痛的參與,能夠調(diào)節(jié)疼痛在感覺和情緒方面的加工。背外側(cè)前額葉在注意對目標(biāo)相關(guān)信息的優(yōu)先處理以及注意對目標(biāo)無關(guān)信息干擾的控制中起到重要作用(Legrain et al.,2009)。

注意調(diào)節(jié)疼痛的方式主要是分心鎮(zhèn)痛(distraction),即注意被疼痛之外的因素吸引,以至個(gè)體對傷害性刺激的感受性下降。注意分散是一種生活中常見的鎮(zhèn)痛方式,得到了廣泛的研究。雖然分心鎮(zhèn)痛的有效性尚存爭議,但是已有不少證據(jù)上表明分散注意確實(shí)能夠有減輕疼痛,并能調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)的皮層活動(Dowman,2004;Lautenbacher,Pauli,Zaudig,& Birbaumer,1998;Petrovic,Petersson,Ghatan,Stone-Elander,& Ingvar,2000; Vancleef & Peters,2006)。以下將討論兩類主要的注意分散方式及其腦機(jī)制：第一類是通過執(zhí)行其他任務(wù)以分散個(gè)體對于傷害性刺激的注意;第二類是走神(又稱心智游移),這是一種通過個(gè)體自發(fā)的注意活動來調(diào)節(jié)疼痛的方式。

4.1 認(rèn)知負(fù)荷(Cognitive Load)

在認(rèn)知資源有限理論的框架下,當(dāng)疼痛與其他刺激或任務(wù)同時(shí)出現(xiàn)時(shí),它們彼此競爭注意資源,因而原本疼痛所占據(jù)的注意資源就會降低,從而痛感受強(qiáng)度減弱(Cioffi,1991)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)也表明注意分散能夠降低疼痛強(qiáng)度(Eccleston &Crombez,1999),并且抑制傷害性刺激引起的神經(jīng)活動(Iwata et al.,2005)。實(shí)驗(yàn)研究中,視覺認(rèn)知任務(wù)最常用于分散被試對傷害性刺激的注意。Bantick等人發(fā)現(xiàn),在疼痛過程中進(jìn)行Stroop數(shù)字任務(wù),會降低前扣帶、腦島、丘腦、前額葉的激活(Bantick et al.,2002)。Seminowicz等人2007年的研究中使用了多源干擾任務(wù)(multisource interference task)作為被試在疼痛體驗(yàn)中的分心任務(wù),發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)度較高的疼痛刺激中,難度較低和較高的分心任務(wù)會導(dǎo)致相關(guān)皮層活動的減弱,包括初級、次級軀體感覺皮層、前/后腦島、旁小葉、前扣帶回尾部、小腦、輔助運(yùn)動區(qū)(Seminowicz,&Davis,2007c)。Coen等人和Wiech等人分別采用字母和彩色圖形的n-back認(rèn)知作為疼痛刺激的分心任務(wù),前者針對男性大腦做了研究,發(fā)現(xiàn)右側(cè)的額回、腹背側(cè)前額葉及前扣帶回在分心條件下激活水平相較單純的疼痛條件顯著降低(Coen et al.,2008); 后者發(fā)現(xiàn)隨著任務(wù)難度的增加,被試內(nèi)側(cè)前額葉和小腦的激活抑制程度相應(yīng)的提升(Wiech et al.,2005)。雖然采取不同任務(wù)分散疼痛相關(guān)注意所引起的腦區(qū)活動有些許不同,但腦成像研究所提供的大量證據(jù)表明,分心任務(wù)確實(shí)降低了疼痛上行通路(包括初級/次級感覺運(yùn)動皮層、中部扣帶回、腦島、前額葉等在內(nèi)的疼痛網(wǎng)絡(luò))的激活(Bushnell,?eko,& Low,2013; Seminowicz &Davis,2007b)。

分心除了抑制上行疼痛通路的激活,同時(shí)會調(diào)控疼痛下行調(diào)節(jié)通路的激活。Tracey等人發(fā)現(xiàn)了皮層下區(qū)域——中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal grey,PAG)在分心鎮(zhèn)痛中的重要作用。實(shí)驗(yàn)者要求被試盡量關(guān)注或忽視疼痛刺激,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在忽視疼痛的情況下,被試的疼痛評級顯著下降,其PAG的激活水平對比關(guān)注疼痛時(shí)顯著升高(Tracey,2002)。Valet等人也發(fā)現(xiàn)了分心引起的PAG活動,以及前額?扣帶皮層與 PAG間功能連接的增強(qiáng)(Valet et al.,2004)。PAG是下行疼痛調(diào)節(jié)通路的重要腦區(qū),在生理性鎮(zhèn)痛中扮演著重要角色。因此,分心鎮(zhèn)痛的神經(jīng)基礎(chǔ)可能在于對疼痛下行調(diào)節(jié)通路的激活。

4.2 走神(Mind wondering)

從注意的角度來講,走神(或稱心智游移)是一種自發(fā)的注意狀態(tài)。處于這種狀態(tài)中的個(gè)體,通常將注意放在那些與當(dāng)下知覺環(huán)境無關(guān)的思維上(Killingsworth & Gilbert,2010)。走神過程中,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的激活高于執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(Christoff,Gordon,Smallwood,Smith,& Schooler,2009),這與個(gè)體將注意集中于外界刺激或特殊任務(wù)上時(shí)正好相反。在無認(rèn)知調(diào)控的條件下,疼痛刺激的強(qiáng)度越高,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的去激活的程度越大,疼痛相關(guān)的皮層活動越強(qiáng)(Atlas,Lindquist,Bolger,&Wager,2014)。因而,如果通過走神對疼痛過程進(jìn)行注意調(diào)控,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)則會產(chǎn)生激活,而疼痛相關(guān)的皮層活動會被抑制。近期,研究者開始關(guān)注走神與疼痛之間的關(guān)系。Kucyi等人在多個(gè)20秒實(shí)驗(yàn)痛過程中記錄被試每次的走神程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比被試關(guān)注疼痛時(shí),走神情況下疼痛引起的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)去激活程度減小(即產(chǎn)生了一定程度的激活),并且默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)的功能連接增強(qiáng)(Kucyi,Salomons,& Davis,2013)。PAG是疼痛下行調(diào)節(jié)通路的重要腦區(qū),默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與 PAG的聯(lián)合活動可能是走神調(diào)節(jié)疼痛的主要機(jī)制。目前,走神在疼痛領(lǐng)域中的研究剛開始起步,其結(jié)果還需要進(jìn)一步的重復(fù)和證實(shí)。

4.3 小結(jié)

無論通過何種方式,我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)個(gè)體使部分注意從疼痛信息中轉(zhuǎn)移出來時(shí),其疼痛感受會得到調(diào)節(jié),并且這種對疼痛的抑制效應(yīng)與疼痛的下行調(diào)節(jié)通路密切相關(guān)(Petrovic et al.,2000; Tracey et al.,2002)。值得注意的是,下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)以PAG和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(rostral ventromedial medulla,RVM)為核心,激活 RVM 對痛覺具有雙向調(diào)節(jié)作用：抑制和易化。這兩個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)在痛覺得下行調(diào)制中具有不同甚至截然相反的作用,原因可能在于該區(qū)域具有多種類型的神經(jīng)元。下行易化系統(tǒng)包括 ACC、RVM 和延腦網(wǎng)狀背核團(tuán)(dorsal reticular nucleus,DRt)。激活A(yù)CC、RVM或DRt部分區(qū)域可以降低痛閾(即疼痛敏化) (韓濟(jì)生,2009)。我們推測：在集中注意于疼痛時(shí)可能易化系統(tǒng)的活動增強(qiáng)、而抑制系統(tǒng)的活動減弱; 反之,注意從疼痛中轉(zhuǎn)移出來時(shí),易化系統(tǒng)活動減弱,抑制系統(tǒng)活動增強(qiáng)。目前,一些行為研究發(fā)現(xiàn)集中注意于疼痛可能會影響疼痛評級,但沒有一致的研究結(jié)果表明注意活動能引起疼痛敏化(Keogh,Hatton,& Ellery,2000; Villemure,Slotnick,&Bushnell,2003),也缺乏證據(jù)表明注意行為會引起下行易化系統(tǒng)的改變。這一假設(shè)亟待驗(yàn)證。

目前,注意調(diào)節(jié)疼痛的機(jī)制研究主要集中在分心鎮(zhèn)痛這一領(lǐng)域。分心鎮(zhèn)痛的腦機(jī)制研究有兩方面主要成果：其一,注意分散夠能抑制上行疼痛通路中一些腦區(qū)的激活; 其二,注意分散易化了下疼痛行調(diào)節(jié)通路的激活。研究中所用到的分心任務(wù)各不相同,得到的結(jié)果也有所差異。至今為止,尚未發(fā)現(xiàn)特異性負(fù)責(zé)分心鎮(zhèn)痛的通路或網(wǎng)絡(luò),各種分心任務(wù)對疼痛調(diào)節(jié)作用的差異也需進(jìn)一步的研究。走神是一種最近才開始研究的分心鎮(zhèn)痛方式,其內(nèi)在機(jī)制可能是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與下行疼痛調(diào)節(jié)通路之間的功能同步,但這一結(jié)論還需重復(fù)驗(yàn)證。另外,分心鎮(zhèn)痛作為一種可能具有臨床應(yīng)用潛力的疼痛治療方式,對其機(jī)制的探索應(yīng)當(dāng)更多的擴(kuò)展到慢性痛人群當(dāng)中。

5 疼痛注意：作為一種個(gè)人特質(zhì)

以上提到的研究探討了個(gè)體內(nèi)疼痛與注意雙向作用的腦機(jī)制,然而,疼痛與注意間的互相影響是否在個(gè)體間具有差異呢？換言之,不同的個(gè)體在經(jīng)歷疼痛時(shí)所采用的注意策略或本身的注意習(xí)慣可能不盡相同,相應(yīng)的,注意和疼痛相互調(diào)節(jié)的腦機(jī)制在個(gè)體之間就可能存在差異。

Seminowicz等人首次在腦成像研究中將被試劃分為兩種類型：注意主導(dǎo)型(A-type,A代表“attention dominates”)和疼痛主導(dǎo)型(P-type,P 代表“pain dominates”)。兩類人群的區(qū)別在于：如在認(rèn)知任務(wù)中對被試施加疼痛刺激,注意主導(dǎo)型被試的注意更加集中于任務(wù)而反應(yīng)時(shí)變快,而疼痛主導(dǎo)型被試因其注意被疼痛所占據(jù)而反應(yīng)時(shí)變慢。研究發(fā)現(xiàn),注意主導(dǎo)型的被試在進(jìn)行高認(rèn)知沖突的任務(wù)時(shí),疼痛刺激所引起的腦活動在初級軀體感覺皮層、次級軀體感覺皮層以及前腦島三個(gè)區(qū)域受到了抑制。這種抑制作用并沒有在疼痛主導(dǎo)型被試中發(fā)現(xiàn)(Seminowicz,Mikulis,& Davis,2004)。Erpelding等人進(jìn)一步對這兩類人群做了研究,發(fā)現(xiàn)二者在腦功能和腦結(jié)構(gòu)上都存在著差異。疼痛主導(dǎo)型被試,其疼痛網(wǎng)絡(luò)和凸顯網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的腦區(qū)灰質(zhì)密度更高,并且靜息態(tài)下的凸顯網(wǎng)絡(luò)與感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)間功能連接強(qiáng)度更高(Erpelding & Davis,2013)。以上研究表明：注意主導(dǎo)型人群更傾向于專注于目標(biāo)任務(wù)而忽略疼痛,因此認(rèn)知任務(wù)更容易起到分心鎮(zhèn)痛的效應(yīng),疼痛相應(yīng)的皮層活動也會得到抑制; 疼痛主導(dǎo)型人群的行為更易受到疼痛的影響,其神經(jīng)基礎(chǔ)可能是疼痛激活的凸顯網(wǎng)絡(luò)與感覺運(yùn)動功能之間的協(xié)同性較強(qiáng)。這導(dǎo)致個(gè)體在認(rèn)知活動中,仍舊更關(guān)注疼痛刺激并被其影響,分心鎮(zhèn)痛的效應(yīng)不明顯。

Kucyi等人(2013)提出了另一種疼痛注意相關(guān)的特質(zhì)“內(nèi)在疼痛注意” (Intrinsic attention to pain,IAP)。IAP描述的是：在沒有任何外部操控或主觀努力以試圖改變疼痛體驗(yàn)的狀況下,個(gè)體一般傾向于多大程度上注意疼痛。實(shí)驗(yàn)中,被試在多次疼痛體驗(yàn)后對自身注意程度的進(jìn)行評價(jià)。經(jīng)過簡單計(jì)算,得到其 IAP分?jǐn)?shù)。IAP分?jǐn)?shù)高表明個(gè)體傾向于注意疼痛,低則代表個(gè)體傾向于在疼痛過程中走神。腦成像結(jié)果發(fā)現(xiàn),IAP得分越高的個(gè)體,內(nèi)側(cè)前額葉和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)之間的白質(zhì)連接越密度越低。內(nèi)側(cè)前額葉是大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要區(qū)域,它在走神過程中會產(chǎn)生去激活,而 PAG在分心鎮(zhèn)痛過程中產(chǎn)生激活,這兩個(gè)區(qū)域的結(jié)構(gòu)連接弱意味著二者協(xié)同活動的能力較差。也就是說,內(nèi)在傾向于關(guān)注疼痛的個(gè)體較少走神,其潛在的腦機(jī)制可能是下行疼痛調(diào)節(jié)通路的結(jié)構(gòu)及功能連接較差; 相反,那些在疼痛體驗(yàn)中習(xí)慣于走神的個(gè)體,其疼痛的下行調(diào)控功能則更強(qiáng)。

以上的研究關(guān)注了疼痛相關(guān)注意在個(gè)體間的差異,它們的結(jié)果表明不同個(gè)體在經(jīng)歷疼痛時(shí)具有不同的注意特征,相應(yīng)的腦功能及結(jié)構(gòu)也存在不同。A/P、IAP作為一種具有個(gè)體差異的特質(zhì),我們認(rèn)為它更接近于一種處理疼痛的認(rèn)知習(xí)慣(如疼痛發(fā)生時(shí),傾向于關(guān)注或者忽略),而這種認(rèn)知習(xí)慣與腦結(jié)構(gòu)、功能相關(guān)。雖然目前還沒有研究者對這兩種特質(zhì)進(jìn)行訓(xùn)練使其改變,但研究發(fā)現(xiàn)另一種與疼痛相關(guān)的注意特質(zhì),即疼痛注意偏向(當(dāng)疼痛信息與其他信息同時(shí)出現(xiàn),注意對疼痛信息在空間上的優(yōu)勢分配與解脫困難)是能夠通過訓(xùn)練得到改變的,并且疼痛注意偏向的改善會減少疼痛帶來的情緒障礙和功能喪失(Schoth,Georgallis,& Liossi,2013; Sharpe et al.,2012)。因此,我們認(rèn)為,與疼痛相關(guān)的注意特質(zhì)很有可能通過訓(xùn)練得到改變。

疼痛注意特質(zhì)的腦機(jī)制研究數(shù)量有限,還處于初步階段,得到的結(jié)果需要重復(fù)驗(yàn)證。由于注意在慢性痛形成過程中的重要角色,因此,對個(gè)體間疼痛注意差異性的研究有助于明確個(gè)體因素在慢性痛形成中的作用,在一定程度上起到對慢性痛的預(yù)測和預(yù)防的作用,并針對不同的慢性痛病人采取相應(yīng)的認(rèn)知行為療法療法。

6 總結(jié)與展望

疼痛對注意的捕獲是一種對人類生存至關(guān)重要的機(jī)制,它警示人們可能存在的威脅并使人們立即采取行動應(yīng)對。然而,當(dāng)急性痛發(fā)展為慢性痛,疼痛則過度的占據(jù)注意,損壞人們的日常功能。注意和疼痛密不可分,注意能夠重塑個(gè)體的疼痛體驗(yàn),減輕疼痛信息帶來的負(fù)面效果。疼痛和注意之間的相互作用在行為上已得到充分研究,然而神經(jīng)機(jī)制的研究仍然不足。目前,雖然已有不少證據(jù)表明注意與疼痛間的相互作用確實(shí)反應(yīng)在行為和神經(jīng)活動上,但是仍然不確定的是：1)疼痛對注意的捕獲及干擾效應(yīng)是否具有特異性,它引起的皮層活動與其他凸顯性刺激有何區(qū)別; 2)大腦中是否存在一個(gè)特殊的通路或網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)注意對疼痛的調(diào)節(jié)作用; 3)疼痛是一種多維度體驗(yàn)(認(rèn)知、情緒等),注意對疼痛調(diào)節(jié)的腦機(jī)制在不同維度上是否具有差異。針對這些問題,我們提出以下未來研究方向。

首先,疼痛在皮層上的表征通常由疼痛網(wǎng)絡(luò)來描述,然而疼痛網(wǎng)絡(luò)并沒有一個(gè)嚴(yán)格的定義。由于疼痛與各種因素交互影響(如認(rèn)知、情緒等),因此不同研究中表征疼痛的網(wǎng)絡(luò)有并不完全一致。Tracey等人提出,與其將復(fù)雜、主觀的疼痛體驗(yàn)納入一個(gè)僵化的神經(jīng)解剖模型來考慮,不如尋找更個(gè)體化的神經(jīng)“疼痛標(biāo)志” (Tracey &Mantyh,2007; Tracey,2005)。目前研究者對急性痛在皮層上的特異性標(biāo)志研究進(jìn)行了初步探索,發(fā)現(xiàn)了熱痛在健康被試皮層上空間表征的特異性。這樣的結(jié)果是否可以延伸到其他的疼痛種類上還需要進(jìn)一步探索。更重要的是,慢性痛在皮層上是否具有特異性標(biāo)志？如果具有,它與慢性痛病癥的關(guān)系如何？它是否和慢性痛病人的身心因素相關(guān)(如功能喪失、認(rèn)知損傷和情緒障礙)？未來,對這些問題的探索可能會進(jìn)一步推動我們對疼痛腦機(jī)制的認(rèn)識,并在此基礎(chǔ)上對臨床慢性痛的診斷和治療做出指導(dǎo)。

其次,與疼痛網(wǎng)絡(luò)存在相似的問題,疼痛與注意相互作用腦機(jī)制的研究也缺乏對疼痛特異性的考量。此領(lǐng)域絕大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中沒有采用與疼痛刺激凸顯度、不愉悅度相匹配的其他刺激作為對照,因此這些研究中發(fā)現(xiàn)的皮層活動可能與一般的凸顯性刺激引起的皮層活動高度相似。Forkmann等人的研究首次在實(shí)驗(yàn)中采用了與疼痛刺激不愉悅感匹配的噪音刺激,確實(shí)發(fā)現(xiàn)二者在認(rèn)知任務(wù)中引起的皮層活動改變有很大的重合,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)疼痛特異性地改變了少數(shù)皮層區(qū)域的活動(Forkmann et al.,2013)。同樣的,用于分散注意的任務(wù)可能也具有特殊性,不同類型的任務(wù)可能對疼痛相關(guān)的皮層活動產(chǎn)生不同的作用。另外,在PAG和RVM作為關(guān)鍵腦區(qū)的疼痛下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)中,抑制系統(tǒng)與易化系統(tǒng)可能會受到方向相反的注意調(diào)節(jié)。在人類研究中,由于技術(shù)限制,將這兩類系統(tǒng)的活動區(qū)分開來是比較困難的,未來可以通過動物模型觀察注意對這兩類系統(tǒng)的不同影響。疼痛與注意之間相互作用在皮層活動上具有何種特殊性？大腦中是否存在特殊的通路負(fù)責(zé)疼痛對注意的捕獲、注意對疼痛的調(diào)控？鑒于疼痛在人類的生存、行為中扮演的重要角色,及疼痛區(qū)別于其他刺激的特殊含義,我們相信,疼痛與注意雙向作用背后的神經(jīng)機(jī)制也具有特異性。未來的研究中,針對這一問題,可在實(shí)驗(yàn)中采取與疼痛性質(zhì)相似的刺激作為對照,或采取多體素模式分析方法(MVPA)進(jìn)行考察。

最后,目前我們還不知道個(gè)體特質(zhì)在疼痛與注意相互作用的關(guān)系上扮演著何種角色。已有研究發(fā)現(xiàn)在不同疼痛特質(zhì)(疼痛災(zāi)難化特質(zhì)、疼痛冗思特質(zhì))的個(gè)體中,疼痛相關(guān)的腦功能活動有所差異(Gracely et al.,2004; Kucyi et al.,2014;Seminowicz & Davis,2006)。而疼痛災(zāi)難化主要指對疼痛的負(fù)面想法以及反復(fù)思量,這一特質(zhì)可能與疼痛相關(guān)的注意有密切關(guān)系。近來,研究者們提出了指向疼痛相關(guān)注意的個(gè)人特質(zhì)(A/P type、IAP),并發(fā)現(xiàn)這些特質(zhì)確實(shí)與疼痛相關(guān)的神經(jīng)活動相關(guān)。未來,疼痛注意在個(gè)體間的差異及相關(guān)的腦機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究,其研究對象也應(yīng)該從健康人擴(kuò)展到慢性痛病人。我們認(rèn)為疼痛相關(guān)注意的個(gè)人特質(zhì)是能夠通過訓(xùn)練改變的,調(diào)節(jié)引發(fā)慢性痛相關(guān)病癥的異常注意行為能夠降低疼痛帶來的負(fù)面影響。這有助于在慢性痛護(hù)理與康復(fù)中,了解不同特質(zhì)的病人可能受到損傷的認(rèn)知功能,有針對性的使用不同的認(rèn)知?行為療法,以改善慢性痛對病人日常功能的破壞。

韓濟(jì)生(編). (2009). 神經(jīng)科學(xué) (第三版,p. 659). 北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.

雷威,楊志,詹旻野,李紅,翁旭初. (2010). 利用腦成像多體素模式分析解碼認(rèn)知的神經(jīng)表征: 原理和應(yīng)用.心理科學(xué)進(jìn)展,18(12),1934–1941.

Apkarian,A. V.,Sosa,Y.,Sonty,S.,Levy,R. M.,Harden,R.N.,Parrish,T. B.,& Gitelman,D. R. (2004). Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density.The Journal of Neuroscience,24(46),10410–10415.

Atlas,L. Y.,Lindquist,M. A.,Bolger,N.,& Wager,T. D.(2014). Brain mediators of the effects of noxious heat on pain.Pain,155(8),1632–1648.

Baliki,M. N.,Baria,A. T.,& Apkarian,A. V. (2011). The cortical rhythms of chronic back pain.The Journal of Neuroscience,31(39),13981–13990.

Baliki,M. N.,Geha,P. Y.,Apkarian,A. V.,& Chialvo,D. R.(2008). Beyond feeling: Chronic pain hurts the brain,disrupting the default–mode network dynamics.The Journal of Neuroscience,28(6),1398–1403.

Baliki,M. N.,Mansour,A. R.,Baria,A. T.,& Apkarian,A. V.(2014). Functional reorganization of the default mode network across chronic pain conditions.Plos On e,9(9),e106133.

Bantick,S. J.,Wise,R. G.,Ploghaus,A.,Clare,S.,Smith,S.M.,Tracey,I. (2002). Imaging how attention modulates pain in humans using functional MRI.Brain,125,310–319.

Bingel,U.,Rose,M.,Gl?scher,J.,& Büchel,C. (2007). FMRI reveals how pain modulates visual object processing in the ventral visual stream.Neuron,55(1),157–167.

Brooks,J.,& Tracey,I. (2005). From nociception to pain perception: Imaging the spinal and supraspinal pathways.Journal of Anatomy,207(1),19–33.

Bushnell,M. C.,?eko,M.,& Low,L. A. (2013). Cognitive and emotional control of pain and its disruption in chronic pain.Nature Reviews Neuroscience,14(7),502–511.

Christoff,K.,Gordon,A. M.,Smallwood,J.,Smith,R.,&Schooler,J. W. (2009). Experience sampling during fMRI reveals default network and executive system contributions to mind wandering.Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited S tates of Am erica,106(21),8719–8724.

Cioffi,D. (1991). Beyond attentional strategies: A cognitiveperceptual model of somatic interpretation.Psychological Bulletin,109(1),25–41.

Coen,S. J.,Aziz,Q.,Yágüez,L.,Brammer,M.,Williams,S.C.,& Gregory,L. J. (2008). Effects of attention on visceral stimulus intensity encoding in the male human brain.Gastroenterology,135(6),2065–2074.e1.

Corbetta,M.,& Shulman,G. L. (2002). Control of goal-directed and stimulus-driven attention in the brain.Nature Reviews Neuroscience,3(3),201–215.

Dallenbach,K. M. (1939). Pain: History and present status.The American Journal of Psychology,52,331–347.

Dowman,R. (2004). Distraction produces an increase in pain–evoked anterior cingulate activity.Psychophysiology,41(4),613–624.

Downar,J.,Mikulis,D. J.,& Davis,K. D. (2003). Neural correlates of the prolonged salience of painful stimulation.Neuroimage,20(3),1540–1551.

Dubner,R.,Sessle,B. J.,& Storey,A. T. (1978).The neural basis of oral and facial function. New York: Plenum.

Eccleston,C. (1994). Chronic pain and attention: A cognitive approach.British Journal of Clinical Psychology,33(Pt 4),535–547.

Eccleston,C.,& Crombez,G. (1999). Pain demands attention:A cognitive–affective model of the interruptive function of pain.Psychological Bulletin,125(3),356–366.

Erpelding,N.,& Davis,K. D. (2013). Neural underpinnings of behavioural strategies that prioritize either cognitive task performance or pain.Pain,154(10),2060–2071.

Forkmann,K.,Wiech,K.,Ritter,C.,Sommer,T.,Rose,M.,& Bingel,U. (2013). Pain–specific modulation of hippocampal activity and functional connectivity during visual encoding.The Journal ofNeuroscience,33(6),2571–2581.

Gazzaniga,M. S. (2004).The cognitive neurosciences(3rd ed.). Cambridge,MA: MIT Press.

Gracely,R. H.,Geisser,M. E.,Giesecke,T.,Grant,M. A. B.,Petzke,F.,Williams,D. A.,& Clauw,D. J. (2004). Pain catastrophizing and neural responses to pain among persons with fibromyalgia.Brain,127,835–843.

Hofbauer,R. K.,Rainville,P.,Duncan,G. H.,& Bushnell,M. C.(2001). Cortical representation of the sensory dimension of pain.Journal of Neurophysiology,86(1),402–411.

Iannetti,G. D.,& Mouraux,A. (2010). From the neuromatrix to the pain matrix (and back).Experimental B rain Research,205(1),1–12.

Iannetti,G. D.,Salomons,T. V.,Moayedi,M.,Mouraux,A.,& Davis,K. D. (2013). Beyond metaphor: Contrasting mechanisms of social and physical pain.Trends in Cognitive Sciences,17(8),371–378.

Iwata,K.,Kamo,H.,Ogawa,A.,Tsuboi,Y.,Noma,N.,Mitsuhashi,Y.,... Kitagawa,J. (2005). Anterior cingulate cortical neuronal activity during perception of noxious thermal stimuli in monkeys.Journal of Neurophysiology,94(3),1980–1991.

James,W. (1890).The principles of psychology. New York:Dover.

Keogh,E.,Hatton,K.,& Ellery,D. (2000). Avoidance versus focused attention and the perception of pain: Ddifferential effects for men and women.Pain,85(1–2),225–230.

Killingsworth,M. A.,& Gilbert,D. T. (2010). A wandering mind is an unhappy mind.Science,330(6006),932.

Kucyi,A.,& Davis,K. D. (2014). The dynamic pain connectome.Trends in Neurosciences,38(2),86–95.

Kucyi,A.,Moayedi,M.,Weissman-Fogel,I.,Goldberg,M.B.,Freeman,B. V.,Tenenbaum,H. C.,& Davis,K. D.(2014). Enhanced medial prefrontal–default mode network functional connectivity in chronic pain and its association with pain rumination.The Journal of Neuroscience,34(11),3969–3975.

Kucyi,A.,Salomons,T. V.,& Davis,K. D. (2013). Mind wandering away from pain dynamically engages antinociceptive and default mode brain networks.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,110(46),18692–18697.

Lautenbacher,S.,Pauli,P.,Zaudig,M.,& Birbaumer,N.(1998). Attentional control of pain perception: The role of hypochondriasis.Journal of P sychosomatic R esearch,44(2),251–259.

Legrain,V.,van Damme,S.,Eccleston,C.,Davis,K. D.,Seminowicz,D. A.,& Crombez,G. (2009). A neurocognitive model of attention to pain: Behavioral and neuroimaging evidence.Pain,144(3),230–232.

Legrain,V.,Iannetti,G. D.,Plaghki,L.,& Mouraux,A.(2011). The pain matrix reloaded: A salience detection system for the body.Progress in Neurobiology,93(1),111–124.

Liang,M.,Mouraux,A.,Hu,L.,& Iannetti,G. D. (2013).Primary sensory cortices contain distinguishable spatial patterns of activity for each sense.Nature Communications,4,1979.

Mao,C. P.,Zhang,Q. L.,Bao,F. X.,Liao,X.,Yang,X. L.,&Zhang,M. (2014). Decreased activation of cingulo–frontal–parietal cognitive/attention network during an attention–demanding task in patients with chronic low back pain.Neuroradiology,56(10),903–912.

McCaul,K. D.,& Malott,J. M. (1984). Distraction and coping with pain.Psychological Bulletin,95(3),516–533.

Melzack,R.,& Wall,P. D. (1965). Pain machenism – a new theory.Science,150(3699),971–979.

Mouraux,A.,Diukova,A.,Lee,M. C.,Wise,R. G.,&Iannetti,G. D. (2011). A multisensory investigation of the functional significance of the "pain matrix".Neuroimage,54(3),2237–2249.

Nafe,J. P. (1929). A quantitative theory of feeling.The Journal of General Psychology,2,199–211.

Napadow,V.,LaCount,L.,Park,K.,As–Sanie,S.,Clauw,D.J.,& Harris,R. E. (2010). Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity.Arthritis & Rheumatism,62(8),2545–2555.

Ostrowsky,K.,Magnin,M.,Ryvlin,P.,Isnard,J.,Guenot,M.,& Mauguière,F. (2002). Representation of pain and somatic sensation in the human insula: A study of responses to direct electrical cortical stimulation.CerebralCortex,12(4),376–385.

Pashler,H. E.,& Sutherland,S. (1998).The psychology of attention(Vol. 15). Cambridge,MA: MIT Press.

Petersen,S. E.,& Posner,M. I. (2012). The attention system of the human brain: 20 years after.Annual R eview o f Neuroscience,35,73–89.

Petrovic,P.,Petersson,K. M.,Ghatan,P.,Stone-Elander,S.,& Ingvar,M. (2000). Pain-related cerebral activation is altered by a distracting cognitive task.Pain,85(1),19–30.

Pincus,T.,& Morley,S. (2001). Cognitive-processing bias in chronic pain: A review and integration.Psychological Bulletin,127(5),599–617.

Price,D. D. (2000). Psychological and Neural Mechanisms of the Affective Dimension of Pain.Science,288,1769-1772.

Price,D. D.,& Bushnel,M. C. (2004).Psychological methods of pain contr ol: Basic scien ce and clini cal pe rspectives(Progress in Pain Research and Management)(Vol. 29).Seattle,WA: IASP Press.

Schoth,D. E.,Georgallis,T.,& Liossi,C. (2013).Attentional bias modification in people with chronic pain:A proof of concept study.Cognitive Behaviour Therapy,42(3),233–243.

Schoth,D. E.,Godwin,H. J.,Liversedge,S. P.,& Liossi,C.(2015). Eye movements during visual search for emotional faces in individuals with chronic headache.European Journal of Pain,19(5),722–732.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2006). Cortical responses to pain in healthy individuals depends on pain catastrophizing.Pain,120(3),297–306.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2007a). Pain enhances functional connectivity of a brain network evoked by performance of a cognitive task.Journal of Neurophysiology,97(5),3651–3659.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2007b). A re–examination of pain–cognition interactions: Implications for neuroimaging.Pain,130(1–2),8–13.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2007c). Interactions of pain intensity and cognitive load: The brain stays on task.Cerebral Cortex,17(6),1412–1422.

Seminowicz,D. A.,Mikulis,D. J.,& Davis,K. D. (2004).Cognitive modulation of pain–related brain responses depends on behavioral strategy.Pain,112(1–2),48–58.

Sharpe,L.,Ianiello,M.,Dear,B. F.,Nicholson Perry,K.,Refshauge,K.,& Nicholas,M. K. (2012). Is there a potential role for attention bias modification in pain patients? Results of 2 randomised,controlled trials.Pain,153(3),722–731.

Tagliazucchi,E.,Balenzuela,P.,Fraiman,D.,& Chialvo,D.R. (2010). Brain resting state is disrupted in chronic back pain patients.Neuroscience Letters,485(1),26–31.

Theeuwes,J. (1991). Exogenous and endogenous control of attention: The effect of visual onsets and offsets.Perception & Psychophysics,49(1),83–90.

T?lle,T. R.,Kaufmann,T.,Siessmeier,T.,Lautenbacher,S.,Berthele,A.,Munz,F.,... Bartenstein,P. (1999). Region–specific encoding of sensory and affective components of pain in the human brain: A positron emission tomography correlation analysis.Annals of Neurology,45(1),40–47.

Torta,D. M.,& Cauda,F. (2011). Different functions in the cingulate cortex,a meta–analytic connectivity modeling study.Neuroimage,56(4),2157–2172.

Tracey,I. (2005). Nociceptive processing in the human brain.Current Opinion in Neurobiology,15(4),478–487.

Tracey,I,& Mantyh,P. W. (2007). The cerebral signature for pain perception and its modulation.Neuron,55(3),377–391.

Tracey,I.,Ploghaus,A.,Gati,J. S.,Clare,S.,Smith,S.,Menon,R. S.,& Matthews,P. M. (2002). Imaging attentional modulation of pain in the periaqueductal gray in humans.The Journal of Neuroscience,22(7),2748–2752.

Valet,M.,Sprenger,T.,Boecker,H.,Willoch,F.,Rummeny,E.,Conrad,B.,... Tolle,T. R. (2004). Distraction modulates connectivity of the cingulo-frontal cortex and the midbrain during pain—an fMRI analysis.Pain,109(3),399–408.

Vancleef,L. M. G.,& Peters,M. L. (2006). Pain catastrophizing,but not injury/illness sensitivity or anxiety sensitivity,enhances attentional interference by pain.The Journal of Pain,7(1),23–30.

Villemure,C.,Slotnick,B. M.,& Bushnell,C. M. (2003).Effects of odors on pain perception: Deciphering the roles of emotion and attention.Pain,106(1),101–108.

Wager,T. D.,Atlas,L. Y.,Lindquist,M. A.,Roy,M.,Woo,C. W.,& Kross,E. (2013). An fMRI–based neurologic signature of physical pain.New England Journal of Medicine,368(15),1388–1397.

Weissman–Fogel,I.,Moayedi,M.,Tenenbaum,H. C.,Goldberg,M. B.,Freeman,B. V.,& Davis,K. D. (2011). Abnormal cortical activity in patients with temporomandibular disorder evoked by cognitive and emotional tasks.Pain,152(2),384–396.

Wiech,K.,Seymour,B.,Kalisch,R.,Stephan,K. E.,Koltzenburg,M.,Driver,J.,& Dolan,R. J. (2005).Modulation of pain processing in hyperalgesia by cognitive demand.Neuroimage,27(1),59–69.

Yang,Z.,Jackson,T.,& Chen,H. (2013). Effects of chronic pain and pain–related fear on orienting and maintenance of attention: an eye movement study.The Journal of Pain,14(10),1148–1157.