陳 攀，李晶潔，陳 杰

（1．中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，廣東廣州 510080；2．中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院，廣東廣州 510655）

以核受體為靶標(biāo)的膽汁淤積治療藥物研究進(jìn)展

陳 攀1，李晶潔2，陳 杰1

（1．中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，廣東廣州 510080；2．中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院，廣東廣州 510655）

中國圖書分類號(hào)：R-05；R392．11；R575.05

摘要：膽汁淤積的治療藥物匱乏，熊去氧膽酸是目前唯一被FDA通過的治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物，但其藥效卻限于疾病早期，因此迫切需要開發(fā)新的膽汁淤積治療藥物。核受體能調(diào)控膽汁酸穩(wěn)態(tài)，它作為膽汁淤積治療的靶標(biāo)是目前研究的熱點(diǎn)。該綜述對(duì)目前報(bào)道最多的核受體進(jìn)行總結(jié)，分析其作為膽汁淤積藥物治療靶標(biāo)的利弊及應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：膽汁淤積；法尼酯X受體；孕烷X受體；組成性雄烷受體；1，25-二羥基維生素D3受體；糖皮激素受體；肝臟X受體；過氧化物酶體增殖物活化受體；轉(zhuǎn)錄因子-E2-相關(guān)因子2

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－8－10 14：37 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150810．1437．003．html

膽汁淤積以膽汁分泌和流動(dòng)障礙為特征，能導(dǎo)致腸道中膽汁的缺乏以及過多潛在毒性膽汁成分在肝臟和體循環(huán)中的蓄積。臨床上長期膽汁淤積得不到改善，可出現(xiàn)黃疸、瘙癢和疲勞等癥狀，并發(fā)展為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary scleros-ing cholangitis，PSC）、甚至是肝衰竭等疾病。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前FDA唯一批準(zhǔn)的PBC治療藥物，但是它的效能僅僅局限于PBC的治療早期［1］。開發(fā)新的膽汁淤積治療藥物迫在眉睫，而核受體便是一類關(guān)鍵的藥物靶標(biāo)，它能調(diào)控膽汁酸的攝入、合成、外排、代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)。本綜述就現(xiàn)有報(bào)道最多的幾種核受體進(jìn)行總結(jié)與評(píng)價(jià)。

1　法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）

FXR是第一個(gè)被鑒定的能感應(yīng)膽汁酸的核受體，并以它的弱激動(dòng)劑法尼醇來命名［2］。目前FXR被認(rèn)為是膽汁淤積治療的最有前景的靶標(biāo)。如Tab 1所示，F(xiàn)XR被激活后，能減少膽汁成分的攝入、減少肝臟中膽汁酸的合成，增加其親水性代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)外排。具體機(jī)制體現(xiàn)在FXR能下調(diào)肝細(xì)胞基底側(cè)的鈉離子／?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)體（Na＋／taurocholate co-transporter，NTCP）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporter，OATP）1B1表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4、磺酸基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase，SULT）2A1和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyl transferases，UGT）2B4的表達(dá)，能上調(diào)膽小管側(cè)膽鹽外排泵（bile salt export pump，BSEP）以及基底側(cè)有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic solute transport-er，OST）α／β和多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-asso-ciated protein，MRP）2，此外，還能上調(diào)多藥耐藥性蛋白（mul-tidrug resistance protein，MDR）3的表達(dá)來增加膽小管側(cè)的磷脂外排［3］。Fiorucci等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR激動(dòng)劑6-ECDCA能對(duì)抗雌激素誘導(dǎo)的大鼠肝內(nèi)膽汁淤積，使膽汁流速恢復(fù)至正常水平，并明顯降低堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性；此外，研究還發(fā)現(xiàn)6-ECDCA能減輕大鼠膽總管結(jié)扎導(dǎo)致的肝纖維化病理改變，并減少人及大鼠肝星狀細(xì)胞的過度分化［5］。

FXR的基礎(chǔ)研究推進(jìn)了FXR激動(dòng)劑應(yīng)用于臨床的進(jìn)程，目前6-ECDCA作為PBC治療藥物，在歐洲、加拿大和美國正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中（http：／／clinicaltrials．gov，identifi-er：NCT01473524）。Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已證明，6-ECDCA與UDCA聯(lián)合應(yīng)用能治療UDCA單用效果不佳的PBC病人。與單用UDCA相比，6-ECDCA與UDCA聯(lián)合用藥能使PBC患者血中ALP降低20%以上；6-ECDCA單用也能使PBC患者血中ALP降低40%。但是Ⅱ期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)6-ECDCA在中、高劑量（25mg與50mg）下出現(xiàn)明顯的瘙癢加重癥狀，這說明FXR可能參與了膽汁淤積誘發(fā)的瘙癢病癥。另外值得注意的是，F(xiàn)XR的激活能使經(jīng)由膽管的膽汁流速增加，一方面膽汁流速的增加對(duì)于那些有轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的膽汁淤積性疾病是有益的，例如遺傳性轉(zhuǎn)運(yùn)體基因突變、敗血癥誘導(dǎo)型膽汁淤積導(dǎo)致的轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)下調(diào)，以及性激素或者藥物導(dǎo)致的功能性轉(zhuǎn)運(yùn)體活性障礙等。但是在另一方面，F(xiàn)XR的激活不利于有膽管阻塞患者的治療，例如腫瘤或者結(jié)石導(dǎo)致的機(jī)械性膽管阻塞、膽管變窄的PSC以及PBC晚期，因?yàn)槟懼魉僭黾訁f(xié)同流動(dòng)障礙會(huì)導(dǎo)致膽管破裂或者膽梗死的發(fā)生［6］，所以在開發(fā)FXR激動(dòng)劑的同時(shí)，需要進(jìn)一步的注意并闡明其對(duì)膽管阻塞病人的危害。

2　孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）和組成性雄烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）

PXR和CAR作為藥物代謝的感受器，也能夠介導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。如Tab 1所示，當(dāng)PXR和CAR被激活后，能夠誘導(dǎo)包括CYP3A4、CYP2B6、SULT2A1、UGT1A1、MRP2、MRP3和MRP4的表達(dá)，而這些酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)水平升高均能減少膽汁酸導(dǎo)致的肝損傷，以及增加膽汁酸經(jīng)由尿液的外排［7］。

Tab 1 Nuclear receptors as drug targets in cholestasis

PXR和CAR的配體在其作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)之前就已經(jīng)被應(yīng)用于臨床了，其中包括PXR的配體利福平以及CAR的配體苯巴比妥和中藥湯劑成分之一的茵陳。利福平和苯巴比妥不但能夠用于減輕膽汁淤積引起的瘙癢癥狀，還能降低一些肝功指標(biāo)的過度升高以及血清中膽汁酸水平［8－9］。包含茵陳的很多湯劑在亞洲已經(jīng)被用于預(yù)防和治療新生兒黃疸［10］。但是這些配體也帶來了相應(yīng)的副作用，例如利福平和苯巴比妥能夠引起疲勞、嗜睡以及肝毒性，其中利福平還能導(dǎo)致肝衰竭［11］；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)CAR激動(dòng)劑能夠促進(jìn)肝腫瘤的發(fā)生［12］。此外，PXR和CAR激動(dòng)劑在與其它藥物合用的同時(shí)還應(yīng)該注意藥物相互作用的發(fā)生。

3　1，25-二羥基維生素D3受體（1，25-dihydroxyvitamin D3 receptor，VDR）

VDR能夠調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞增殖與分化、抗微生物和免疫功能［13］。骨化三醇是目前發(fā)現(xiàn)的天然VDR配體，它能激活VDR而介導(dǎo)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)效應(yīng)。如Tab 1所示，VDR也能調(diào)控膽汁酸的合成、代謝以及外排，使它成為膽汁淤積治療的另外一個(gè)潛在藥物靶標(biāo)。有報(bào)道內(nèi)源性膽汁酸成分之一的石膽酸能激活腸道中的VDR，從而誘導(dǎo)CYP3A4的表達(dá)來增加自身的代謝［14］。VDR在膽汁淤積治療中發(fā)揮作用的觀點(diǎn)不一，首先VDR在肝臟中的基準(zhǔn)表達(dá)很低并只局限于非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中［15］，因此它對(duì)肝細(xì)胞特異性基因的調(diào)控作用受到質(zhì)疑，雖然已有研究發(fā)現(xiàn)VDR能激活HepG2細(xì)胞以及小鼠中的Cyp3a11、Mrp2、SULT2A1／Sult2a1表達(dá)，同時(shí)，VDR還能抑制CYP7A1、Bsep和Ostα／β的表達(dá)，其它還被報(bào)道的VDR靶基因還包括Mrp3和頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（ap-ical sodium dependent bile acid transporter，ASBT），但是VDR的一些調(diào)控中作用在人體中并未觀察到，這說明存在VDR調(diào)控的種屬差異性。在膽管阻塞小鼠中，VDR被激活后還能抑制促炎癥因子的表達(dá)以及調(diào)控肝纖維化的進(jìn)程［16］。

總體來講，VDR不失為一個(gè)有應(yīng)用前景的膽汁淤積治療藥物靶標(biāo)，但我們應(yīng)該警惕因VDR激活而帶來的一系列副作用的發(fā)生，如高劑量的VDR配體會(huì)影響鈣穩(wěn)態(tài)。

4　糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）

糖皮質(zhì)激素在通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞后能與胞質(zhì)中的GR結(jié)合而發(fā)揮作用。如Tab 1所示，糖皮質(zhì)激素能夠調(diào)控人膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，如NTCP、ASBT和OSTα／β的表達(dá)［17］。此外糖皮質(zhì)激素在調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)體中的一個(gè)重要效應(yīng)是激活陰離子交換蛋白（anion exchanger，AE）2的表達(dá)，從而增加膽管上皮細(xì)胞碳酸氫鹽的分泌，而這對(duì)于AE2表達(dá)本已就減少的PBC患者顯得尤為重要［18］。GR被激活后，還能調(diào)控其它核受體的功能，例如GR能上調(diào)PXR和類視黃醇X受體（retin-oid X receptor，RXR）α的mRNA以及蛋白的表達(dá)［19］。

糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床上用于治療包括PBC在內(nèi)的各種膽汁淤積性疾病，其中布地奈德等糖皮質(zhì)激素類藥物通常與UDCA聯(lián)合應(yīng)用，降低膽汁淤積患者的血清生化指標(biāo)以及減輕肝臟組織化學(xué)病理變化［20］，而UDCA也被發(fā)現(xiàn)能夠激活GR［21］，這也在機(jī)制水平上支持了UDCA與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥治療PBC等膽汁淤積的作用。但是，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療PBC患者，能引起骨質(zhì)疏松，此外，布地奈德用于晚期PBC患者治療時(shí)，可導(dǎo)致潛在的致命性門靜脈血栓發(fā)生，這些也限制了糖皮質(zhì)激素類藥物在這些患者中的應(yīng)用［22］。

5　肝臟X受體（liver X receptor，LXR）α和LXRβ

LXRα和LXRβ是氧化固醇類的感受器，對(duì)于整個(gè)機(jī)體膽固醇的穩(wěn)態(tài)起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。LXRα對(duì)于膽汁淤積所致肝損傷具有保護(hù)作用，在石膽酸以及膽管結(jié)扎的小鼠膽汁淤積模型中，LXR配體處理或者LXRα轉(zhuǎn)基因的小鼠出現(xiàn)的肝損傷明顯減少，同時(shí)LXRα／β敲除小鼠則出現(xiàn)更加嚴(yán)重的肝損傷現(xiàn)象，機(jī)制涉及LXR的激活能誘導(dǎo)Sult2a9、UGT1A3、Mrp4的表達(dá)［23］（Tab 1）。應(yīng)注意的是，該種對(duì)抗膽汁淤積性肝損傷的作用僅僅存在于♀小鼠中［23］。LXR激活后還能上調(diào)MRP2的表達(dá)而發(fā)揮對(duì)抗膽汁淤積的作用［24］。

因此，LXR配體有潛力被用于治療膽汁淤積，機(jī)制包括減少膽汁酸的合成、增加膽汁酸的葡萄糖醛酸化、硫酸化以及膽汁酸的外排。對(duì)于LXR的治療膽汁淤積的效應(yīng)需要進(jìn)一步的確認(rèn)，同時(shí)LXR作用的性別差異性也亟待闡明，此外

還應(yīng)注意的是，LXR激活后存在的致血管粥樣硬化和高甘油三酯血癥，這些副作用會(huì)在很大程度上限制LXR配體在治療膽汁淤積方面的臨床應(yīng)用。

6　過氧化物酶體增殖物活化受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）α和PPARγ

PPARα激動(dòng)劑治療膽汁淤積的機(jī)制涉及誘導(dǎo)代謝酶以及抑制膽汁酸的合成（Tab 1）。貝特類藥物作為PPARα的激動(dòng)劑，能誘導(dǎo)膽管上皮細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中Ⅱ相代謝酶如SULT2A1、UGT2B4和UGT1A3以及ASBT／Asbt的表達(dá)，并抑制CYP7A1的活性［25］。貝特類藥物以及其它的PPARα激動(dòng)劑還能直接的誘導(dǎo)膽管側(cè)Mdr2的表達(dá)以此來增加膽汁中磷脂的外排［26］。目前一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究非諾貝特治療對(duì)UDCA效果不佳的PBC患者（http：／／www．clinicaltrials．gov，identifier：NCT00575042），臨床數(shù)據(jù)顯示非諾貝特能明顯降低膽汁淤積患者的血清生化指標(biāo)。最近一項(xiàng)在有血脂異常的PBC患者中的前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長期聯(lián)合應(yīng)用苯扎貝特和UDCA能改善ALP水平，但是對(duì)生存率無影響，還能升高血清肌酐水平，提示需監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生［27］。

目前還沒有直接的PPARγ對(duì)膽汁酸代謝的調(diào)控作用研究，PPARγ發(fā)揮的作用主要與有膽汁淤積引發(fā)的炎癥水平有關(guān)，例如在LPS小鼠模型中，羅格列酮預(yù)防給藥能通過減少LPS介導(dǎo)的RXRα外排出胞核從而減少炎癥對(duì)Ntcp、Bsep和Cyp3a11的抑制作用［28］。PPARγ激動(dòng)劑能抑制HSC的激活從而減輕膽汁淤積導(dǎo)致的肝纖維化［29］。鑒于格列酮類的肝毒性副作用極大的限制它們的應(yīng)用，同時(shí)存在格列酮類藥物能劑量依賴性的抑制鈉離子和ATP依賴性的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)［30］的報(bào)道，格列酮類藥物用于治療膽汁淤積時(shí)應(yīng)該格外的謹(jǐn)慎。

7　轉(zhuǎn)錄因子-E2-相關(guān)因子2（nuclear factor-E2-related fac-tor 2，Nrf2）

嚴(yán)格上來講，Nrf2并非傳統(tǒng)意義上的核受體，但近年來開始被發(fā)現(xiàn)在膽汁淤積治療方面發(fā)揮了調(diào)控作用，其中主要涉及膽汁酸代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體、抗氧化系統(tǒng)的調(diào)控（Tab 1）。Nrf2能啟動(dòng)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，包括NAD（P）H醌氧化還原酶-1（NAD（P）H quinone oxidoreductase 1，NQO-1）、血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和UGT1A6等［31］，這對(duì)于膽汁淤積帶來的肝損傷具有保護(hù)作用。還有研究發(fā)現(xiàn)UDCA治療膽汁淤積的機(jī)制就包括上調(diào)Nrf2介導(dǎo)的Mrp2、Mrp3、Mrp4表達(dá)［32］。本課題組也發(fā)現(xiàn)齊墩果酸作為Nrf2的激動(dòng)劑，能激活Nrf2-Mrps通路，從而對(duì)抗石膽酸誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷［33］。

因此，上述研究提示在膽汁淤積患者中，Nrf2的激活不僅能起到抗氧化應(yīng)激保護(hù)肝細(xì)胞的作用，還能增加膽汁酸的外排，這使得Nrf2也成為一個(gè)膽汁淤積藥物治療的潛在靶標(biāo)。此外，Nrf2對(duì)基底側(cè)Mrp3和Mrp4的上調(diào)程度較膽管側(cè)Mrp2更為明顯，這提示Nrf2激動(dòng)劑可能更適用于膽管阻塞性膽汁淤積的治療。

8　結(jié)論

核受體對(duì)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的調(diào)控研究不僅闡明了越來越多的膽汁酸合成、代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)方面的分子調(diào)控機(jī)制，同時(shí)也使得一些核受體成為有應(yīng)用前景的膽汁淤積治療藥物靶標(biāo)。其中的代表性核受體就是FXR，它作為膽汁酸的一個(gè)主要感應(yīng)受體，已經(jīng)成為很多實(shí)驗(yàn)性藥物研究的重點(diǎn)，并且有些藥物如6-ECDCA已經(jīng)處于膽汁淤積治療的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)階段。其它的核受體如PXR、CAR、VDR、LXRα、PPARα等也成為了膽汁淤積治療的潛在靶標(biāo)。此外，還值得注意的是，因?yàn)槟懼嵴{(diào)控的核受體網(wǎng)絡(luò)較為復(fù)雜，因此容易出現(xiàn)相應(yīng)的副作用，在開發(fā)藥物的時(shí)候需要給予足夠關(guān)注。綜上所述，核受體作為膽汁淤積藥物治療靶標(biāo)的研究已經(jīng)取得了肯定的效果，此后的研究重點(diǎn)除了更多更深的闡明核受體調(diào)控膽汁酸穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制之外，還應(yīng)開發(fā)更多具有組織特異性以及較少副作用的核受體配體。

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Nuclear receptors as drug targets in cholestasis

CHEN Pan1，LI Jing-jie2，CHEN Jie1
（1．Dept of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China；2．The Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510655，China）

Abstract：Drug for cholestasis therapy is extremely limited．Ur-sodeoxycholic acid is currently the only FDA approved drug to treat primary biliary cirrhosis，whereas its efficacy is limited to early stage of the disease．Therefore，developing novel drugs re-presents a major goal for both pharmaceutical industry and aca-demic researchers．Targeting nuclear receptors in cholestasis is an intriguing approach since these receptors are critically in-volved in the regulation of bile acid homeostasis．This review summarizes the roles of individual nuclear receptors in cholestasis and evaluates their potential clinical application．

Key words：cholestasis；FXR；PXR；CAR；VDR；GR；LXR；PPAR

作者簡介：陳 攀（1985－），男，博士，主管藥師，研究方向：臨床藥理學(xué)，E-mail：cepa1＠163．com；李晶潔（1985－），女，博士，醫(yī)師，研究方向：生殖醫(yī)學(xué)，并列第一作者，E-mail：comic12＠163．com；陳 杰（1973－），男，博士，副主任藥師，研究方向：臨床藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：chenjiezs＠163．com

基金項(xiàng)目：廣東省自然科學(xué)基金博士啟動(dòng)項(xiàng)目（No 2014A030310096）

收稿日期：2015－05－13，修回日期：2015－06－21

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）09－1195－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．09．003