方超綜述，雷正明審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

血清胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-2在消化道腫瘤中的研究進(jìn)展

方超綜述，雷正明審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白質(zhì)2/血液；載體蛋白質(zhì)類；消化系統(tǒng)腫瘤/血液；研究進(jìn)展

我國(guó)的消化道腫瘤發(fā)病率逐年增高，近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)該類疾病的發(fā)生機(jī)制、發(fā)展過程及生物學(xué)標(biāo)記物的研究已進(jìn)入基因和蛋白組學(xué)水平。有研究發(fā)現(xiàn)，血清胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-2（insulin-like growth factorbinding protein-2，IGFBP-2）在消化道惡性腫瘤，如肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等[1-3]的癌組織和患者體液中均有表達(dá)，表明IGFBP-2可能與消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其預(yù)后有關(guān)?，F(xiàn)將IGFBP-2與消化道腫瘤的關(guān)系闡述如下。

1 IGFBP-2 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

胰島素樣生長(zhǎng)因子家族包括胰島素樣生長(zhǎng)因子配體（insulin like growth factor ligand，IGFs）、細(xì)胞表面受體（cell surface receptor，IGF-R）及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBPs）等，大部分IGFBPs與IGFs結(jié)合，且IGFBPs調(diào)控著IGFs的生物活性，而IGFBP-2是該家族中重要的一員。有研究發(fā)現(xiàn)，成熟的IGFBP-2由289個(gè)氨基酸構(gòu)成，一方面氨基端和羧基端形成特定的結(jié)構(gòu)與IGFs結(jié)合[4]；另一方面IGFBP-2結(jié)構(gòu)中含有二硫鍵，但氨基與羧基端之間無二硫鍵形成，這些結(jié)構(gòu)使得IGFBP-2在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面起著重要作用。在IGFBP-2的羧基末端包含一個(gè)RGD（Gly-Arg-Asp）序列，已經(jīng)證實(shí)這是一個(gè)整聯(lián)蛋白結(jié)合序列，其與整聯(lián)蛋白結(jié)合后，能使IGFBP-2不依賴IGFs的作用而對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[5-6]。Hoeflich等[7]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，RGD序列的突變并不影響IGFBP-2與細(xì)胞膜表面的結(jié)合能力，也未改變其對(duì)生長(zhǎng)的抑制作用。由此可見，IGFBP-2可以通過IGFs依賴性和非依賴性的方式發(fā)揮作用[8-9]。

2 IGFBP-2 與肝癌

最近研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)消化道惡性腫瘤中可有IGFBP-2的過度表達(dá)，并稱其為腫瘤相關(guān)性抗原。有研究表明，在生長(zhǎng)因子作用下，許多類型的腫瘤細(xì)胞中能合成IGFBP-2并且對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有抑制作用[10]。但Foulstone等[11]的一項(xiàng)細(xì)胞及分子實(shí)驗(yàn)表明，IGFBP-2能誘導(dǎo)一些與腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的增殖與轉(zhuǎn)錄，并且促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。由此可見，IGFBP-2在促進(jìn)與抑制腫瘤方面可能均具有重要作用。有研究表明，IGFBP-2在肝癌中扮演著重要角色，楊帆[1]通過分析54例肝癌患者血清IGFBP-2水平發(fā)現(xiàn)，肝癌組患者血清IGFBP-2水平明顯高于肝硬化組和健康對(duì)照組，而肝癌切除術(shù)后4周IGFBP-2水平明顯下降，并且肝癌組患者IGFBP-2水平與甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）呈正相關(guān)。陳宏偉等[12]采用免疫組化法分析了新鮮肝癌組織，并與正常肝細(xì)胞比較發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2在肝癌組織中呈高表達(dá)；IGFBP-2在低分化肝癌組織中的表達(dá)明顯高于中分化及高分化肝癌組織；通過分析不同腫瘤體積的肝癌組織中IGFBP-2的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2與腫瘤體積有關(guān)。提示在血清及肝癌組織中IGFBP-2水平異常增高，可作為肝癌診斷的一個(gè)重要標(biāo)志物，并具有判斷肝癌細(xì)胞分化程度、肝癌手術(shù)治療后療效評(píng)估及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等重要的臨床參考價(jià)值。

3 IGFBP-2 與胃癌

胃癌是最常見的消化道腫瘤，其發(fā)病率和死亡率居各種惡性腫瘤的首位。有研究表明，IGFBP-2基因在胃癌細(xì)胞株均有表達(dá)，而IGFBPs的其他亞型僅在部分胃癌細(xì)胞株中表達(dá)[13]。Zhang等[14]采用特殊的免疫組化法對(duì)手術(shù)切除的胃癌組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2在胃癌組織中的表達(dá)與正常胃黏膜比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中IGFBP-2可能通過促進(jìn)細(xì)胞增殖起到致癌作用，因此，可以推測(cè)IGFBP-2在胃癌的發(fā)生機(jī)制中具有獨(dú)特的生物學(xué)作用，并可能為胃癌的診斷、分型及其預(yù)后判斷提供重要的理論依據(jù)。但目前關(guān)于IGFBP-2與胃癌關(guān)系的研究較少，具體機(jī)制也不明確，尚需進(jìn)一步研究。

4 IGFBP-2 與結(jié)直腸癌

隨著人們生活水平的提高，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐步上升，近年來研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。Renehan等[15]通過研究結(jié)直腸癌患者血清IGFBP-2水平發(fā)現(xiàn)，血清IGFBP-2水平與腫瘤大小呈正相關(guān)，并且隨著結(jié)直腸癌分期增高，血清IGFBP-2水平呈逐步增高趨勢(shì)。有研究發(fā)現(xiàn)，行根治性結(jié)腸癌切除術(shù)后患者血清IGFBP-2水平明顯下降。在另一項(xiàng)研究中，Liou等[16]通過分析結(jié)直腸癌患者IGFBP-2水平發(fā)現(xiàn)，血清IGFBP-2水平增高與結(jié)直腸癌較低的總生存率密切相關(guān)。表明IGFBP-2在結(jié)直腸癌中可能具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，因此，也可推斷IGFBP-2可能是結(jié)直腸癌的重要血清標(biāo)志物，與腫瘤惡性程度、分期及預(yù)后有著密切的聯(lián)系，為結(jié)直腸癌的診斷等提供了重要的理論依據(jù)。

5 IGFBP-2 與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度極高、治療困難、預(yù)后差的消化道腫瘤，早期診斷困難，現(xiàn)有的診斷標(biāo)記物，如糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、癌抗原50（cancerantigen 50，CA50）等普遍存在特異性差、敏感性低、假陽(yáng)性率高等缺陷，因此，為提高檢出率，尋找新的、特異性更高的胰腺癌相關(guān)分子標(biāo)記物顯得尤為重要。Kendrick等[17]通過比較胰腺癌患者、慢性胰腺炎患者及健康者血清IGFBP-2水平發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者血清IGFBP-2水平與健康者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），慢性胰腺炎患者血清IGFBP-2水平也升高，但低于胰腺癌患者。由此可見，IGFBP-2在胰腺癌患者血清中存在差異性表達(dá)。Chen等[18]利用蛋白組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2在胰腺癌患者胰液中持續(xù)性增高；另外，也有報(bào)道，在胰腺癌患者血清中IGFBP-2呈高表達(dá)趨勢(shì)。由此可以推斷，IGFBP-2可能成為新的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)提高胰腺癌的早期診斷具有重要的臨床意義。但目前關(guān)于IGFBP-2與胰腺癌的研究較少，其具體作用機(jī)制尚不明確，需要更進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

6 IGFBP-2 在消化道腫瘤中的診斷意義

雖然，IGFBP-2在多種消化道惡性腫瘤中均存在高表達(dá)，但關(guān)于IGFBP-2在消化道腫瘤中的診斷意義有多大、能否成為新的消化道腫瘤標(biāo)志物及能否提高消化道腫瘤的檢出率目前仍存在爭(zhēng)議。Chi等[19]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，在大量被調(diào)查人群中，血清IGFBP-2水平與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無明確的關(guān)系。在另一項(xiàng)前瞻性研究中檢測(cè)了數(shù)百例腫瘤患者血清IGFBP-2水平，結(jié)果顯示，原發(fā)癌患者血清IGFBP-2水平與轉(zhuǎn)移癌患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[20]。針對(duì)這些研究結(jié)果的差異，原因可能是多方面的：（1）血清IGFBP-2水平可能受不同因素的影響，如消化道腫瘤之間的相互影響及肝功能水平等；（2）高水平IGFBP-2也會(huì)出現(xiàn)在消化道以外的其他腫瘤中，如乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。因此，將IGFBP-2作為診斷消化道腫瘤的一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物仍可能缺乏特異性。但經(jīng)多方面研究表明，IGFBP-2作為一種腫瘤相關(guān)抗原與消化道腫瘤的分期、惡性程度、轉(zhuǎn)移及腫瘤的預(yù)后有密切關(guān)系，另外，有研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2與現(xiàn)有的腫瘤標(biāo)志物，如AFP等聯(lián)合檢測(cè)可以提高消化道腫瘤在不同階段的診斷率，而且能預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展[1，21]。目前，關(guān)于IGFBP-2是否能早期在消化道腫瘤中的血清及組織中表達(dá)還在研究中，但其與消化道腫瘤的密切相關(guān)性已為研究消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了新的方向。

7 IGFBP-2 介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路與腫瘤的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2已成為多條信號(hào)通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，在不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中可能具有重要作用。目前，已發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路：（1）神經(jīng)細(xì)胞黏附受體免疫蛋白樣蛋白（the neural cell adhesion receptor immunoglobulinlikeprotein，L1）/黏附蛋白（adhesionprotein，ezrin）/核因子-кB（nuclear factor kappa B，NF-кB）通路。在此通路中L1與IGFBP-2受體結(jié)合后可形成分子復(fù)合體，可激活L1/ezrin/NF-кB信號(hào)通路并誘導(dǎo)IGFBP-2蛋白表達(dá)，在結(jié)直腸癌的發(fā)展中具有重要作用[22]。（2）磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/ AKT/哺乳動(dòng)物西羅莫司靶向基因（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路[23]。IGFBP-2能誘導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)錄元件，通過PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，調(diào)節(jié)IGFBP-2蛋白水平上調(diào)，可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。（3）內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Png等[24]研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2/IGF1/IGF1R信號(hào)通路可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的聚集，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。（4）有研究證實(shí)，在原發(fā)性肺癌中，IGFBP-2能激活磷酸酶蛋白、整合素相關(guān)蛋白（integrinlinked kinase，ILK）、AKT及整合素B1等，其是IGF1R和整合素介導(dǎo)的信號(hào)通路上的分子[24-25]。通過增加局部IGFBP-2濃度可激活I(lǐng)GF1R通路，進(jìn)而激活整合素介導(dǎo)的ILK/AKT/NF-кB途經(jīng)。該信號(hào)通路中的某些因子可能會(huì)成為肺癌的新的治療靶點(diǎn)。Holmes等[26]研究發(fā)現(xiàn)，阻斷IGFBP-2的激活，可能阻止某些腫瘤的發(fā)生。由此可以推斷，通過干預(yù)IGFBP-2及其相關(guān)的信號(hào)通路，可能為腫瘤的治療提供新的前景。目前，關(guān)于IGFBP-2介導(dǎo)的與消化道腫瘤的發(fā)生、分化程度、轉(zhuǎn)移、預(yù)后、治療等相關(guān)的信號(hào)通路方面的研究仍不多且具體機(jī)制不清，仍需進(jìn)行大量的研究。

8 展望

雖然IGFBP-2在消化道腫瘤的研究中取得了一些成果，但I(xiàn)GFBP-2在不同的消化道腫瘤及其他非消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中均有表達(dá)，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、腎母細(xì)胞瘤等。IGFBP-2在消化道腫瘤及具體某種類型的消化道腫瘤的診斷尤其是早期診斷中的特異性究竟有多大，另外，IGFBP-2與惡性腫瘤的分級(jí)及分化程度的具體關(guān)系及機(jī)制尚不清楚，弄明白這些問題將為消化系統(tǒng)腫瘤的診斷和鑒別診斷提供理論依據(jù)。有關(guān)IGFBP-2的分子調(diào)控機(jī)制及其在消化道腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、癌變及轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制尚不清楚，有待于今后的進(jìn)一步研究。此外，對(duì)IGFBP-2介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路具體機(jī)制的研究可能使IGFBP-2有望成為腫瘤基因治療的新靶點(diǎn)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.020

：A

：1009-5519（2015）04-0538-03

2014-08-07）

方超（1986-），男，四川仁壽人，在讀碩士研究生，主要從事肝膽胰外科方向的研究；E-mail：380467328@qq.com。

雷正明（E-mail：minglei762@sina.com）。