陸翠林綜述，張興燊審校（.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院藥學部，廣西南寧5300；.廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧53000）

血管緊張素轉換酶抑制劑臨床應用研究進展

陸翠林1綜述，張興燊2審校
（1.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院藥學部，廣西南寧530011；2.廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧530001）

血管緊張素轉換酶抑制藥；高血壓；心力衰竭；心肌梗死

自從1981年第一個口服有效的血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）——卡托普利（開搏通）被批準上市以來，該類藥物的發(fā)展速度非?？?。到目前為止，大約有17種藥物被批準上市。不同ACEI藥物有著相同的藥理學作用，現(xiàn)已被廣泛用于臨床，主要用于治療高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。?、慢性心功能不全等心血管疾病，是治療這些疾病的重要藥物。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)該類藥物對其他疾病也具有一定的治療作用?，F(xiàn)將近期ACEI臨床應用研究進展綜述如下。

1 概述

ACEI來源于蛇毒，1971年從巴西蝮蛇的蛇毒中分離出來。替普羅肽是首個發(fā)現(xiàn)的ACEI，其可以降低高血壓患者的血壓。但由于替普羅肽價格昂貴，并且是注射劑型，使用不方便。因此，對其結構進行了修飾改造，于1981年合成了第一個具有較好生物利用度的ACEI化合物——開博通，其對血管緊張素轉化酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）的抑制作用較替普羅肽提高了2 000倍[1]。

ACEI的作用機制主要是通過抑制ACE活性，從而抑制循環(huán)及局部組織血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅰ轉化為AngⅡ，使AngⅡ生成減少，抑制緩激肽降解[2]，從而具有舒張血管、降低血壓的作用。其他的藥理作用還包括抑制血小板聚集、預防和逆轉心肌重構、保護血管內皮細胞、抗心肌缺血再灌注損傷和增加胰島素受體的敏感性等[3-4]。

目前，已合成了3代ACEI類藥物：第1代以卡托普利為代表，但其結構中含巰基，故有咳嗽等不良反應，耐受性差，使其應用受限；此外，食物能影響其吸收，且半衰期較短，體內消除快，每天多次給藥不方便。第2代是以依那普利、貝那普利、雷米普利和福辛普利為代表的前體藥物，這些藥物本身無活性，需經過肝臟的肝藥酶代謝為二酸時才具有抑制ACE活性的作用；這些藥物半衰期較長，結構中無巰基，不良反應??；其中貝那普利和福辛普利可經肝、腎雙通道排泄，適用于高血壓伴肝、腎功能不全者。第3代以賴諾普利為代表，與ACE結合牢固，作用持久，不經肝臟代謝，以原形藥物經腎臟排出，更適用于高血壓伴肝功能不全者。

2 ACEI的臨床應用

ACEI主要用于治療高血壓，對高血壓伴以下疾病者也具有很好的療效，如充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）、心肌梗死、糖尿病、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）、左心室舒張功能不全、動脈粥樣硬化等。雷米普利是第一個，也是唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準用于治療55歲以上有冠心病、腦卒中、外周血管性疾病或糖尿病病史，伴一個或一個以上心血管危險因素（高血壓、高脂血癥、吸煙等）患者的ACEI類藥物[5]。

2.1 高血壓ACEI主要通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）發(fā)揮抗高血壓作用。ACEI抑制血管緊張素轉化酶，阻止AngⅡ的形成，擴張血管；減少醛固酮分泌，降低血容量從而降低血壓。ACEI在治療高血壓時一般不引起反射性心率加快，不出現(xiàn)水、鈉潴留，也不易產生耐受性，不影響血脂和血糖代謝，并可改善胰島素抵抗，對多器官具有保護作用[6]。臨床研究顯示，ACEI聯(lián)合利尿劑治療高血壓能顯著舒張高血壓患者血管，并且對高血壓患者的心率、血液生化檢測指標無明顯影響[7]。ACEI聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensionⅡreceptor antagonist，ARB）治療腎性高血壓療效顯著，安全性高[8]。目前，ACEI已廣泛應用于臨床各型高血壓的治療，而且新用途也在不斷地被發(fā)現(xiàn)和認識中。

2.2 CHFCHF是一種復雜的臨床癥候群，是各種心臟疾病的終末階段。CHF往往伴RAAS的激活和AngⅡ水平升高[9-10]。因此，降低交感神經系統(tǒng)和RAAS活性，從而抑制心肌重構是心力衰竭治療的關鍵。ACEI是目前用于治療心功能不全的重要藥物之一，該類藥物能預防和逆轉心室重構，提高心臟及血管順應性，改善左心室功能，從而緩解心力衰竭患者的臨床癥狀和提高患者生活質量，并且能顯著降低心力衰竭患者病死率。臨床研究顯示，ACEI對輕、中、重度心力衰竭均有效[11]。其機制主要與抑制RAAS、減少緩激肽的降解、抑制醛固酮的分泌，從而降低全身血管阻力、降低心室壁張力有關。ACEI還可直接或間接降低血中兒茶酚胺和精氨酸加壓素水平，提高副交感神經張力，使心肌耗氧量降低和排出量增加，因此，ACEI是治療CHF的重要藥物[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療CHF的基礎上加用螺內酯和培哚普利，6個月后患者心慌、氣短、呼吸困難等癥狀明顯減輕，部分患者可平臥及下床活動；另外，左心室收縮末內徑、舒張末內徑均明顯降低，左心室射血分數(shù)及6 min步行距離明顯增加[13]；另有研究發(fā)現(xiàn)，在CHF常規(guī)治療基礎上加用賴諾普利和比索洛爾6個月后療效明顯高于CHF常規(guī)治療組。二者聯(lián)用可有效預防和逆轉患者心室重構，降低CHF患者病死率和再住院率，且無明顯不良反應[14]。一項針對年齡大于或等于70歲老年心力衰竭患者的臨床研究顯示，對于耐受性較差、身體免疫功能較弱的老年患者，ACEI能顯著改善其心功能[15]。

2.3 心肌梗死ACEI具有明顯的心肌保護作用，能減輕心肌缺血再灌注損傷，其機制與抑制氧自由基的產生、增加心肌血流量、減少梗死面積有關[16]。此外，ACEI還能降低缺血再灌注所致心律失常的發(fā)生，預防和逆轉心肌重構，降低心力衰竭事件發(fā)生率[5，17]。國外有研究證實，ACEI用于心肌梗死患者的治療，可明顯減少梗死面積、顯著降低病死率和心力衰竭發(fā)生率[2-4]。國內也有研究表明，普伐他汀聯(lián)合卡托普利可以使心肌梗死患者心血管事件發(fā)生率明顯下降[18]。

2.4 糖尿病流行病學研究顯示，糖尿病和高血壓有一定的關聯(lián)性，在高血壓患者中糖尿病患病率約為10%～20%，而糖尿病患者中約50%伴高血壓。胰島素缺乏或胰島素抵抗可導致血糖和血脂代謝紊亂，從而導致心血管產生病變。ACEI類藥物可增加糖尿病和高血壓患者對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[19-20]。據文獻報道，糖尿病患者如出現(xiàn)微量清蛋白尿，無論有無高血壓均應給予ACEI或AngⅡ拮抗劑治療[21]。Mavrakanas等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ACEI能明顯延緩DN進程，在腎小球病變伴蛋白尿時作用最為顯著。

2.5 DN和其他腎病蛋白尿和高血壓是慢性腎臟疾病常見臨床表現(xiàn)，DN是糖尿病最嚴重和常見并發(fā)癥之一。臨床研究證實，應用ACEI阻斷血管緊張素系統(tǒng)，有助于減少腎病患者的蛋白尿，降低其發(fā)展為終末期腎病的危險性[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI主要通過擴張腎小球出球小動脈、降低腎小球囊內壓，從而改善由此發(fā)生的腎小球與腎功能損傷，同時，也通過減少腎臟細胞外基質蓄積而延緩腎小球硬化和腎間質纖維化的發(fā)生[24-25]。國外有研究表明，無論對Ⅰ型或Ⅱ型DN還是非糖尿病腎病，應用ACEI治療3～5周均可顯著降低蛋白尿、延緩腎小球濾過率的降低和血肌酐的升高、降低終末期腎病發(fā)生率，且ACEI應用越早、時間越長，療效越好。陳燕等[26]研究表明，ACEI對腎小管功能具有保護作用，能明顯減少DN患者尿清蛋白的排泄。有研究證實，ACEI的腎臟保護作用與降壓作用無關。但在腎動脈阻塞、腎動脈硬化或腎功能不全伴妊娠者應禁用ACEI，因為在這些狀況下，ACEI能增加腎功能損傷，升高血肌酐，甚至產生氮質血癥。

2.6 左心室舒張功能不全有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI還可以抑制神經內分泌系統(tǒng)的激活。腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一種心臟神經激素，在血容量增加和壓力超負荷時反應性地由心室肌細胞分泌。在收縮性或舒張性心力衰竭患者中均有所升高，而左心室收縮功能正常者BNP水平升高則有助于左室舒張功能障礙的診斷。黃桂芝等[27]研究了10例舒張功能不全患者，結果表明，ACEI和β-受體阻滯劑合用可增加冠狀動脈灌注，改善心肌順應性，是治療舒張功能不全性心力衰竭的有效藥物。楊青茹[28]研究了貝那普利對左心室收縮功能正常的原發(fā)性高血壓患者左心室舒張功能和血清BNP水平的影響，結果表明，貝那普利能明顯改善高血壓患者左心室舒張功能障礙和降低血清BNP水平，且左心室舒張功能障礙越嚴重者血清BNP水平降低越明顯。

2.7 其他近年來，也有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可用于抗腫瘤、心肌纖維化、擴張型心肌病和阿爾茨海默病等。但這些研究均還處于臨床前研究階段，希望不久的將來能在臨床上得到證實并廣泛應用。

3 不良反應

ACEI不良反應輕微，患者一般耐受良好。除偶有惡心、腹瀉等消化道反應或頭暈、頭痛、疲倦等中樞神經系統(tǒng)反應外，還包括以下幾個方面：（1）首劑低血壓，主要由口服吸收快、生物利用度高的藥物所致。（2）干咳，是ACEI較常見的不良反應，發(fā)生率約為10%～20%，也是被迫停藥的主要原因，停藥后可消失。干咳以依那普利發(fā)生率較高，福辛普利較低。（3）高血鉀，不同ACEI類藥物對血鉀的影響大同小異。（4）低血糖，主要原因為增加了胰島素敏感性。（5）腎功能損傷，主要發(fā)生在腎動脈阻塞或腎動脈硬化的患者。（6）胎兒畸形，可引起胎兒發(fā)育不良，甚至死胎。有些藥物可通過乳汁分泌，如福辛普利，故哺乳期婦女禁用。（7）血管神經性水腫，多發(fā)生在口腔或臉部，多于用藥后第1個月左右發(fā)生，一旦發(fā)生應立即停藥。（8）含巰基的藥物可產生味覺障礙、皮疹和白細胞缺乏等。以上幾點不良反應中以干咳和血管神經性水腫發(fā)生率較高，在使用中應予以特別注意。

4 展望

目前，ACEI在臨床上得到廣泛應用，與其他降壓藥物比較，ACEI具有減少尿蛋白和改善腎功能的作用。大量研究表明，以ACEI為基礎聯(lián)合其他降壓藥具有提高療效、減少藥物用量、降低治療費用、減少不良反應和提高患者依從性等優(yōu)點。在慢性充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及DN等方面ACEI也得到廣泛應用。期望在不久的將來，除心血管疾病外，ACEI也能應用于其他疾病的治療，如腫瘤和阿爾茨海默病等。

[1]張麗，劉國樹.血管緊張素轉化酶抑制劑的發(fā)展之路[J].中國處方藥，2010（103）：36-38.

[2]吳志濤.血管緊張素轉換酶抑制劑在心血管病中的應用[J].心血管病防治知識：學術版，2013（9）：95-96.

[3]Du Q，Wu J，Wang H，et al.Perindopril treatment promote left ventricle remodeling in patients with heart failure screened positive for autoantibodies against angiotensinⅡtype 1 receptor[J].BMC Cardiovasc Disord，2013，13：94.

[4]Marampon F，Gravina GL，Scarsella L，et al.Angiotensin-converting-enzyme inhibition counteracts angiotensinⅡ-mediated endothelial cell dysfunction by modulating the p38/SirT1 axis[J].J Hypertens，2013，31（10）：1972-1983.

[5]趙敏軍，韋永強.抗高血壓藥的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2010，16（24）：3790-3792.

[6]吳曉慧.血管緊張素轉化酶抑制劑主要的臨床應用[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2009，6（13）：1119-1120.

[7]劉洪，謝麗，王秋林.卡托普利聯(lián)合氫氯噻嗪在2級原發(fā)性高血壓降壓治療中的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10（3）：86-87.

[8]徐薇，侯明英，謝懷益，等.依那普利聯(lián)合氯沙坦治療老年腎性高血壓的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2012，12（27）：5344-5346.

[9]朱平，馮青俐，孫新帥.充血性心力衰竭患者血鈉水平與神經內分泌激素及腦鈉肽水平關系的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2012，22（26）：90-92.

[10]楊建峰，石亮，魏經漢.慢性心力衰竭患者AngⅡ、Ald水平與左室平均室壁應力的關系[J].中華全科醫(yī)學，2011，9（9）：1360.

[11]郭靜萱，李海燕.慢性心力衰竭的診治進展[J].中國實用內科雜志，2007，27（1）：11-13.

[12]李保維.卡托普利的臨床應用與不良反應[J].山西職工醫(yī)學院學報，2010，20（1）：94-95.

[13]鄒蓉.培哚普利聯(lián)合螺內酯治療慢性心力衰竭49例療效觀察[J].中國老年學雜志，2012，32（2）：372-373.

[14]于文武.賴諾普利聯(lián)合比索洛爾治療慢性充血性心力衰竭的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（13）：165-166.

[15]戴閨柱.2015年美國慢性收縮性心力衰竭治療指南淺析[J].中華心血管病雜志，2005，33（12）：1065-1066.

[16]Mohanty IR，Arya DS，Dinda A，et al.Comparative cardioprotective effects and mechanisms of vitamin E and lisinopril against ischemic reperfusioninduced cardiac toxicity[J].Environ Toxicol Pharmacol，2013，35（2）：207-217.

[17]常海英，江永紅，楊剛，等.不同劑量培哚普利對充血性心力衰竭患者心臟功能的影響[J].中國藥房，2014，25（20）：1850-1852.

[18]劉澤榮.卡托普利聯(lián)合普伐他汀在急性心肌梗死治療中的臨床診治體會[J].當代醫(yī)學，2010，16（30）：87-88.

[19]Bitkin EC，Boyraz M，Taskin N，et al.Effects of ACE inhibitors on insulin resistance and lipid profile in children with metabolic syndrome[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2013，5（3）：164-169.

[20]彭宙，黃玉華，符少楊.依那普利與纈沙坦聯(lián)合應用對慢性心力衰竭（CCHF）患者胰島素抵抗的影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2013，9（1）：149-150.

[21]于慶民.貝尼地平與卡托普利聯(lián)用治療30例高血壓合并糖尿病臨床療效觀察[J].工企醫(yī)刊，2010，23（2）：30-31.

[22]Mavrakanas TA，Gariani K，Martin PY.Mineralocorticoid receptor blockade in addition to angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensinⅡreceptor blocker treatment：an emerging paradigm in diabetic nephropathy：a systematic review[J].Eur J Intern Med，2014，25（2）：173-176.

[23]陳曉旺.纈沙坦與卡托普利單獨及聯(lián)合用藥治療糖尿病腎病的療效比較[J].南昌大學學報：醫(yī)學版，2014，54（1）：40-42.

[24]Touyz RM.Molecular and cellular mechanisms in vacular injury in hypertension：role of angiotensinⅡ[J].Curt Opin Nephrol Hypertens，2005，14（2）：125-131

[25]李生俊，張士軍.馬來酸依那普利逆轉早期糖尿病腎病的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（22）：577-578.

[26]陳燕，申志祥，陳秀益，等.血管緊張素轉化酶抑制劑對糖尿病腎病早期腎小管功能的保護作用研究[J].實用老年醫(yī)學，2008，22（4）：260-262.

[27]黃桂芝，藍寶瓊.舒張功能不全心衰10例臨床分析[J].海南醫(yī)學，2008，19（1）：58.

[28]楊青茹.鹽酸貝那普利對原發(fā)性高血壓左室舒張功能及血清腦鈉肽濃度的影響[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2007，26（1）：52-54.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.019

：A

：1009-5519（2015）04-0535-04

2014-08-24）

陸翠林（1971-），女，廣西南寧人，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學和臨床藥學研究工作；E-mail：cuilin.3058@163.com。